引用本文： 楊瑞杰, 王新帥, 馮瑩瑩, 馮笑山. 絕經后激素受體陽性乳腺癌患者應用雌激素調節劑與第三代芳香化酶抑制劑療效及安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(6): 669-676. doi: 10.7507/1672-2531.201701057 復制
乳腺癌居女性惡性腫瘤發病率的第一位，隨著診療技術不斷進步，內分泌治療成為了乳腺癌治療的重要手段[1]。在乳腺癌的內分泌治療中，雌激素受體調節劑和第三代芳香化酶抑制劑最為常用[2]。他莫昔芬（tamoxifen，TAM）作為經典的激素受體調節劑，其治療作用已得到肯定[3]。第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）包括非甾體類的阿那曲唑（anastrazole，ANA）和來曲唑（letrozole，LET），以及甾體類的依西美坦（exemestane，EXE）。其具有耐受性較好、不良反應較小的特點，在臨床上被用于乳腺癌初始治療、他莫昔芬的序貫或后續強化治療[4]。目前大量臨床研究指出 TAM 與 AIs 序貫治療激素受體陽性的乳腺癌患者取得了較好的療效[5]。對于絕經后激素受體陽性乳腺癌患者，TAM 與 AIs 序貫治療方案是否優于 TAM 或 AIs 單藥治療方案，仍值得探討。本研究通過 Meta 分析比較序貫方案或單藥方案治療絕經后乳腺癌患者的有效性和安全性，為其臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的關于 TAM 與 AIs 序貫方案對比單藥方案治療絕經后激素受體陽性乳腺癌的隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 絕經后乳腺癌激素受體陽性患者包括：① 絕經后女性，包括自然絕經、卵巢去勢、化療所致停經；② 雌激素受體（ER）或孕酮受體（PR）陽性。
1.1.3 干預措施 序貫組患者初始接受 TAM（或 AIs）治療，2～3 年后改為 AIs（或 TAM）繼續治療，單藥組繼續維持 TAM（或 AIs）治療。
1.1.4 結局指標 生存期包括總生存期（overall survival，OS），無病生存期（disease free survival，DFS），無復發生存期（recurrence free survival，RFS）。不良反應及不良事件包括子宮內膜增生、骨折、子宮及陰道出血、心臟病、復發、轉移及死亡等。
1.1.5 排除標準 ① 重復發表的文獻；② 未報道具體臨床結果、數據不完整的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library（2016 年 10 期）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data 數據庫，搜集 TAM 與 AIs 序貫治療方案對比單藥治療方案治療絕經后激素受體陽性乳腺癌的 RCT，檢索時限均為從建庫至 2016 年 10 月。同時，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括：芳香化酶抑制劑、阿那曲唑、來曲唑、他莫西芬、乳腺癌等；英文檢索詞包括：aromatase inhibitors、anastrozole、letrozole、exemestane、tamoxifen、breast cancer、postmenopausal、hormone receptor 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由 2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則通過討論或與第三位評價員協商確定。資料提取內容主要包括：作者、國家、例數、隨訪時間、試驗設計方法、生存期、不良反應等。采用 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評估工具對納入研究進行偏倚風險評價，包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。采用 χ2 檢驗進行異質性分析（檢驗水準設為 α=0.10），并結合 I2 定量判斷異質性大小，若 P>0.10，I2≤50% 表明研究間具有同質性，采用固定效應模型合并效應量；反之采用隨機效應模型合并效應量。本研究主要觀察指標的數據類型為二分類變量，采用風險比（hazard ratio，HR）或比值比（odds ratio，OR）及其 95%CI 為 Meta 分析的效應量，以 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻 1 384 篇，經 EndNote 軟件和手工去重，閱讀摘要和全文排除后，共納入 9 篇文獻[6-14]，共 22 005 例患者。納入文獻中，序貫治療方案對比 TAM 單藥治療方案 6 篇[6-11]，共 7 592 例患者；序貫治療方案對比 AIs 單藥治療方案3篇[12-14]，共 14 413 例患者。3 篇文獻[8, 13, 14]包含兩個及以上研究。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（n=11）、PubMed（n=594）、EMbase（n=465）、CNKI（n=206）、WanFang Data（n=108）
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總生存期（OS） 共納入 5 篇文獻[7-9, 12, 14]，6 個研究，包括 20 819 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：序貫組的 OS 明顯長于 TAM 單藥組[HR=0.71，95%CI（0.52，0.98），P=0.04]，而序貫組與 AIs 單藥組的 OS 差異無統計學意義[HR=1.01，95%CI（0.93，1.11），P=0.79]（圖 2）。
圖2
序貫組與單藥組總生存期（OS）比較的 Meta 分析
2.3.2 無病生存期（DFS） 共納入 4 篇文獻[6, 9, 12, 14]，5 個研究，包括 19 718 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，序貫組與 TAM 單藥組的 DFS 差異無統計學意義[HR=0.91，95%CI（0.79，1.05），P=0.18]；序貫組與 AIs 單藥組的 DFS 差異無統計學意義[HR=1.01，95%CI（0.93，1.09），P=0.89]（圖 3）。
圖3
序貫組與單藥組無病生存期（DFS）比較的 Meta 分析
2.3.3 無復發生存期（RFS） 共納入 4 篇文獻[6-8, 13]，5 個研究，包括 5 116 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，序貫組的 RFS 明顯長于 TAM 單藥組[HR=0.60，95%CI（0.46，0.79），P=0.000 3]，而序貫組與 AIs 單藥組只有 1 個研究提供了數據，結果顯示序貫組的 RFS 明顯短于 AIs 單藥組（圖 4）。
圖4
序貫組與單藥組無復發生存期（RFS）比較的 Meta 分析
2.3.4 不良反應和不良事件
2.3.4.1 子宮內膜增生 共納入 3 個研究[7, 9, 12]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，序貫組的子宮內膜增生發生率明顯低于 TAM 單藥組[OR=0.22，95%CI（0.11，0.45），P<0.000 1]，而序貫組與 AIs 單藥組只有 1 個研究提供了數據，結果顯示序貫組的子宮內膜增生發生率明顯高于 AIs 單藥組（表 3）。
表3
序貫組與單藥組不良反應及不良事件 Meta 分析匯總
2.3.4.2 骨折 共納入 6 個研究[6-9, 11,12]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，序貫組的骨折發生率明顯高于 TAM 單藥組[OR=1.31，95%CI（1.13，1.51），P=0.000 3]，而序貫組與 AIs 單藥組只有 1 個研究提供了數據，結果顯示序貫組的骨折發生率明顯低于 AIs 單藥組（表 3）。
2.3.4.3 子宮及陰道出血 共納入 5 個研究[6, 7, 10-12]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，序貫組的子宮及陰道出血發生率與 TAM 單藥組無明顯差異[OR=0.87，95%CI（0.63，1.20），P=0.40]，而序貫組與 AIs 單藥組只有 1 個研究提供了數據，結果顯示序貫組的子宮及陰道出血發生率明顯高于 AIs 單藥組（表 3）。
2.3.4.4 心臟病 共納入 6 篇文獻[6-8, 10-12]，包括 8 個研究。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，序貫組的心臟病發生率與 TAM 單藥組無明顯差異[OR=1.14，95%CI（0.95，1.37），P=0.15]，而序貫組與 AIs 單藥組只有 1 個研究提供了數據，結果顯示序貫組的心臟病發生率明顯低于 AIs 單藥組（表 3）。
2.3.4.5 死亡、遠處轉移、局部復發 共納入 7 篇文獻[6-9, 11, 12, 14]。Meta 分析結果顯示：序貫組的死亡率[OR=0.74，95%CI（0.66，0.84），P<0.000 01]、遠處轉移率[OR=0.79，95%CI（0.68，0.91），P=0.001]均明顯低于 TAM 單藥組，而局部復發率無明顯差別[OR=0.81，95%CI（0.62，1.05），P=0.11]。序貫組與 AIs 單藥組比較結果顯示，序貫組的遠處轉移率更高[OR=1.13，95%CI（1.01，1.25），P=0.03]（表 3）。
3 討論
已有研究證實，對于絕經后的激素受體陽性的乳腺癌患者，內分泌治療方案可選擇雌激素受體調節劑或者芳香化酶抑制劑。在內分泌治療中，芳香化酶抑制劑治療方案的總生存期和無病生存期均明顯長于激素受體調節劑治療方案。但對于雌激素受體調節劑與芳香化酶抑制劑的序貫治療方案是否優于單藥治療方案，目前尚無定論。本研究通過 Meta 分析發現序貫治療方案對比雌激素受體調節劑單藥方案可明顯延長患者總生存期及無復發生存期，但對比芳香化酶抑制劑單藥方案總生存期、無病生存期差別并不明顯，無復發生存期還更短，這可能與藥物的作用機制有關。
長時間使用他莫昔芬的常見副作用有發熱、惡心嘔吐、深靜脈血栓形成、陰道出血、子宮內膜癌及更年期癥狀；芳香化酶抑制劑可增加缺血性心臟病、骨量減少、骨質疏松癥、骨痛的風險[15-21]。兩類藥物的序貫應用可以減緩耐藥性產生的時間，減輕藥物累積的毒副反應，從而延長患者生存期，減輕患者治療痛苦。本 Meta 分析納入研究對象為絕經后激素受體陽性的乳腺癌患者，群體大部分為老年女性，這部分人群對于藥物的耐受性較差，對毒副作用的反應較大，如能通過相對較低毒性的內分泌治療方案來達到相同的治療目的，可大大減少患者的痛苦且可提高患者治療的依從性。本研究結果顯示序貫治療方案對比他莫昔芬單藥方案不僅延長了患者的生存時間且可顯著降低患者不良事件的發生率。雖然在序貫治療方案中，骨折的發生率明顯升高，但骨折發生可以通過日常生活方式的改善進行預防，以減少骨折發生。本研究結果還表明序貫治療方案對比 AIs 單藥治療方案，在患者的生存獲益上沒有明顯差別。在不良反應及不良事件中，僅 1 篇文獻[12]提供了較詳細的數據，該研究認為序貫方案可降低骨折、心臟病的發生率，但會使子宮內膜增生、子宮及陰道出血、血栓/栓塞、發熱等不良事件的發生率升高，而這些不良事件均可預防或可得到有效緩解[16, 17]。
本研究的局限性：① 雖然有 3 個研究為雙盲研究，但沒有提供清楚的隨機分配和隱藏方法，可能造成選擇性偏倚；② 有 6 個研究為開放性研究，主觀及客觀因素的影響較大，難免存在經濟因素、選擇偏好等其他偏倚；③ 受原始資料的限制，我們無法根據患者內分泌治療前是否行手術治療、化療及不同化療方案、乳腺癌不同病理分型、不同分期等進行亞組分析；④ 納入文獻均為英文文獻，以亞洲人為研究對象的研究較少，本研究結果是否適用于國內，尚需要進一步開展臨床試驗進行驗證。
綜上所述，序貫使用他莫昔芬與第 3 代芳香化酶抑制劑對比他莫西芬單藥治療絕經后激素受體陽性乳腺癌患者具有較好療效和安全性，但序貫方案對比芳香化酶抑制劑單藥方案在生存獲益上并無明顯優勢。因此我們期待開展更多大樣本、多中心的 RCT，以便對絕經后激素受體陽性的乳腺癌患者提供更精確、更有效的激素治療方案。
乳腺癌居女性惡性腫瘤發病率的第一位，隨著診療技術不斷進步，內分泌治療成為了乳腺癌治療的重要手段[1]。在乳腺癌的內分泌治療中，雌激素受體調節劑和第三代芳香化酶抑制劑最為常用[2]。他莫昔芬（tamoxifen，TAM）作為經典的激素受體調節劑，其治療作用已得到肯定[3]。第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）包括非甾體類的阿那曲唑（anastrazole，ANA）和來曲唑（letrozole，LET），以及甾體類的依西美坦（exemestane，EXE）。其具有耐受性較好、不良反應較小的特點，在臨床上被用于乳腺癌初始治療、他莫昔芬的序貫或后續強化治療[4]。目前大量臨床研究指出 TAM 與 AIs 序貫治療激素受體陽性的乳腺癌患者取得了較好的療效[5]。對于絕經后激素受體陽性乳腺癌患者，TAM 與 AIs 序貫治療方案是否優于 TAM 或 AIs 單藥治療方案，仍值得探討。本研究通過 Meta 分析比較序貫方案或單藥方案治療絕經后乳腺癌患者的有效性和安全性，為其臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的關于 TAM 與 AIs 序貫方案對比單藥方案治療絕經后激素受體陽性乳腺癌的隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 絕經后乳腺癌激素受體陽性患者包括：① 絕經后女性，包括自然絕經、卵巢去勢、化療所致停經；② 雌激素受體（ER）或孕酮受體（PR）陽性。
1.1.3 干預措施 序貫組患者初始接受 TAM（或 AIs）治療，2～3 年后改為 AIs（或 TAM）繼續治療，單藥組繼續維持 TAM（或 AIs）治療。
1.1.4 結局指標 生存期包括總生存期（overall survival，OS），無病生存期（disease free survival，DFS），無復發生存期（recurrence free survival，RFS）。不良反應及不良事件包括子宮內膜增生、骨折、子宮及陰道出血、心臟病、復發、轉移及死亡等。
1.1.5 排除標準 ① 重復發表的文獻；② 未報道具體臨床結果、數據不完整的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library（2016 年 10 期）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data 數據庫，搜集 TAM 與 AIs 序貫治療方案對比單藥治療方案治療絕經后激素受體陽性乳腺癌的 RCT，檢索時限均為從建庫至 2016 年 10 月。同時，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括：芳香化酶抑制劑、阿那曲唑、來曲唑、他莫西芬、乳腺癌等；英文檢索詞包括：aromatase inhibitors、anastrozole、letrozole、exemestane、tamoxifen、breast cancer、postmenopausal、hormone receptor 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由 2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則通過討論或與第三位評價員協商確定。資料提取內容主要包括：作者、國家、例數、隨訪時間、試驗設計方法、生存期、不良反應等。采用 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評估工具對納入研究進行偏倚風險評價，包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。采用 χ2 檢驗進行異質性分析（檢驗水準設為 α=0.10），并結合 I2 定量判斷異質性大小，若 P>0.10，I2≤50% 表明研究間具有同質性，采用固定效應模型合并效應量；反之采用隨機效應模型合并效應量。本研究主要觀察指標的數據類型為二分類變量，采用風險比（hazard ratio，HR）或比值比（odds ratio，OR）及其 95%CI 為 Meta 分析的效應量，以 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻 1 384 篇，經 EndNote 軟件和手工去重，閱讀摘要和全文排除后，共納入 9 篇文獻[6-14]，共 22 005 例患者。納入文獻中，序貫治療方案對比 TAM 單藥治療方案 6 篇[6-11]，共 7 592 例患者；序貫治療方案對比 AIs 單藥治療方案3篇[12-14]，共 14 413 例患者。3 篇文獻[8, 13, 14]包含兩個及以上研究。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（n=11）、PubMed（n=594）、EMbase（n=465）、CNKI（n=206）、WanFang Data（n=108）
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總生存期（OS） 共納入 5 篇文獻[7-9, 12, 14]，6 個研究，包括 20 819 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：序貫組的 OS 明顯長于 TAM 單藥組[HR=0.71，95%CI（0.52，0.98），P=0.04]，而序貫組與 AIs 單藥組的 OS 差異無統計學意義[HR=1.01，95%CI（0.93，1.11），P=0.79]（圖 2）。
圖2
序貫組與單藥組總生存期（OS）比較的 Meta 分析
2.3.2 無病生存期（DFS） 共納入 4 篇文獻[6, 9, 12, 14]，5 個研究，包括 19 718 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，序貫組與 TAM 單藥組的 DFS 差異無統計學意義[HR=0.91，95%CI（0.79，1.05），P=0.18]；序貫組與 AIs 單藥組的 DFS 差異無統計學意義[HR=1.01，95%CI（0.93，1.09），P=0.89]（圖 3）。
圖3
序貫組與單藥組無病生存期（DFS）比較的 Meta 分析
2.3.3 無復發生存期（RFS） 共納入 4 篇文獻[6-8, 13]，5 個研究，包括 5 116 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，序貫組的 RFS 明顯長于 TAM 單藥組[HR=0.60，95%CI（0.46，0.79），P=0.000 3]，而序貫組與 AIs 單藥組只有 1 個研究提供了數據，結果顯示序貫組的 RFS 明顯短于 AIs 單藥組（圖 4）。
圖4
序貫組與單藥組無復發生存期（RFS）比較的 Meta 分析
2.3.4 不良反應和不良事件
2.3.4.1 子宮內膜增生 共納入 3 個研究[7, 9, 12]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，序貫組的子宮內膜增生發生率明顯低于 TAM 單藥組[OR=0.22，95%CI（0.11，0.45），P<0.000 1]，而序貫組與 AIs 單藥組只有 1 個研究提供了數據，結果顯示序貫組的子宮內膜增生發生率明顯高于 AIs 單藥組（表 3）。
表3
序貫組與單藥組不良反應及不良事件 Meta 分析匯總
2.3.4.2 骨折 共納入 6 個研究[6-9, 11,12]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，序貫組的骨折發生率明顯高于 TAM 單藥組[OR=1.31，95%CI（1.13，1.51），P=0.000 3]，而序貫組與 AIs 單藥組只有 1 個研究提供了數據，結果顯示序貫組的骨折發生率明顯低于 AIs 單藥組（表 3）。
2.3.4.3 子宮及陰道出血 共納入 5 個研究[6, 7, 10-12]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，序貫組的子宮及陰道出血發生率與 TAM 單藥組無明顯差異[OR=0.87，95%CI（0.63，1.20），P=0.40]，而序貫組與 AIs 單藥組只有 1 個研究提供了數據，結果顯示序貫組的子宮及陰道出血發生率明顯高于 AIs 單藥組（表 3）。
2.3.4.4 心臟病 共納入 6 篇文獻[6-8, 10-12]，包括 8 個研究。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，序貫組的心臟病發生率與 TAM 單藥組無明顯差異[OR=1.14，95%CI（0.95，1.37），P=0.15]，而序貫組與 AIs 單藥組只有 1 個研究提供了數據，結果顯示序貫組的心臟病發生率明顯低于 AIs 單藥組（表 3）。
2.3.4.5 死亡、遠處轉移、局部復發 共納入 7 篇文獻[6-9, 11, 12, 14]。Meta 分析結果顯示：序貫組的死亡率[OR=0.74，95%CI（0.66，0.84），P<0.000 01]、遠處轉移率[OR=0.79，95%CI（0.68，0.91），P=0.001]均明顯低于 TAM 單藥組，而局部復發率無明顯差別[OR=0.81，95%CI（0.62，1.05），P=0.11]。序貫組與 AIs 單藥組比較結果顯示，序貫組的遠處轉移率更高[OR=1.13，95%CI（1.01，1.25），P=0.03]（表 3）。
3 討論
已有研究證實，對于絕經后的激素受體陽性的乳腺癌患者，內分泌治療方案可選擇雌激素受體調節劑或者芳香化酶抑制劑。在內分泌治療中，芳香化酶抑制劑治療方案的總生存期和無病生存期均明顯長于激素受體調節劑治療方案。但對于雌激素受體調節劑與芳香化酶抑制劑的序貫治療方案是否優于單藥治療方案，目前尚無定論。本研究通過 Meta 分析發現序貫治療方案對比雌激素受體調節劑單藥方案可明顯延長患者總生存期及無復發生存期，但對比芳香化酶抑制劑單藥方案總生存期、無病生存期差別并不明顯，無復發生存期還更短，這可能與藥物的作用機制有關。
長時間使用他莫昔芬的常見副作用有發熱、惡心嘔吐、深靜脈血栓形成、陰道出血、子宮內膜癌及更年期癥狀；芳香化酶抑制劑可增加缺血性心臟病、骨量減少、骨質疏松癥、骨痛的風險[15-21]。兩類藥物的序貫應用可以減緩耐藥性產生的時間，減輕藥物累積的毒副反應，從而延長患者生存期，減輕患者治療痛苦。本 Meta 分析納入研究對象為絕經后激素受體陽性的乳腺癌患者，群體大部分為老年女性，這部分人群對于藥物的耐受性較差，對毒副作用的反應較大，如能通過相對較低毒性的內分泌治療方案來達到相同的治療目的，可大大減少患者的痛苦且可提高患者治療的依從性。本研究結果顯示序貫治療方案對比他莫昔芬單藥方案不僅延長了患者的生存時間且可顯著降低患者不良事件的發生率。雖然在序貫治療方案中，骨折的發生率明顯升高，但骨折發生可以通過日常生活方式的改善進行預防，以減少骨折發生。本研究結果還表明序貫治療方案對比 AIs 單藥治療方案，在患者的生存獲益上沒有明顯差別。在不良反應及不良事件中，僅 1 篇文獻[12]提供了較詳細的數據，該研究認為序貫方案可降低骨折、心臟病的發生率，但會使子宮內膜增生、子宮及陰道出血、血栓/栓塞、發熱等不良事件的發生率升高，而這些不良事件均可預防或可得到有效緩解[16, 17]。
本研究的局限性：① 雖然有 3 個研究為雙盲研究，但沒有提供清楚的隨機分配和隱藏方法，可能造成選擇性偏倚；② 有 6 個研究為開放性研究，主觀及客觀因素的影響較大，難免存在經濟因素、選擇偏好等其他偏倚；③ 受原始資料的限制，我們無法根據患者內分泌治療前是否行手術治療、化療及不同化療方案、乳腺癌不同病理分型、不同分期等進行亞組分析；④ 納入文獻均為英文文獻，以亞洲人為研究對象的研究較少，本研究結果是否適用于國內，尚需要進一步開展臨床試驗進行驗證。
綜上所述，序貫使用他莫昔芬與第 3 代芳香化酶抑制劑對比他莫西芬單藥治療絕經后激素受體陽性乳腺癌患者具有較好療效和安全性，但序貫方案對比芳香化酶抑制劑單藥方案在生存獲益上并無明顯優勢。因此我們期待開展更多大樣本、多中心的 RCT，以便對絕經后激素受體陽性的乳腺癌患者提供更精確、更有效的激素治療方案。
