引用本文: 茍云久, 馬繼龍, 姚亮, 賀生亮, 汪成風, 靳鵬輝, 柏啟州, 于珺, 楊克虎. 達芬奇機器人和胸腔鏡輔助胸外科手術治療非小細胞肺癌有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(6): 661-668. doi: 10.7507/1672-2531.201612069 復制
癌癥是疾病死亡的主要原因,而肺癌作為最常見的癌癥[1],其發展速度快,對患者生活質量影響大,因此對肺癌及時有效地治療極為重要。隨著現代科學技術的發展進步,許多治療技術都在發生變化。以非小細胞肺癌為例,其治療最有效方法是對病灶組織進行手術切除。從最初的開胸手術切除到 20 世紀 80 年代興起的微創革命[2, 3],越來越多的研究表明微創手術對肺癌患者生存率和腫瘤的長期療效有極大的優勢。二十一世紀手術機器人的應用,成為微創外科史上的一次新機遇[4]。然而在機器人的使用上還存在較大爭議。支持者強調其比常規胸腔鏡有更加優越的 3D 成像、可操作性以及技術優勢,如移動縮放和震顫過濾功能[5];而反對者認為機器人技術不夠成熟,機械不夠穩定,價格昂貴[6]。目前機器人已在多個外科應用,如泌尿外科、婦產科、普通外科等;胸外科也已有相關機器人手術應用的文獻報道,但其使用的安全性和利弊存在較多爭議。本文就達芬奇機器人和胸腔鏡行非小細胞肺癌切除術的療效和安全性進行評價,以期對兩種術式的療效和安全性做出較客觀的評價。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隊列研究。
1.1.2 研究對象 NSCLC 患者。
1.1.3 干預措施 RATS 組采用達芬奇機器人手術;VATS 組采用胸腔鏡手術。
1.1.4 結局指標 術中中轉開胸率、術后并發癥發生率、術后院內死亡率、術后失血量、術后住院時間、手術時間和術后引流時間。
1.1.5 排除標準 ① 非原始研究;② 研究對象不是單純的 NSCLC 患者,而是淋巴結、縱膈腫瘤、食管癌、肺小細胞癌等;③ 研究無具體手術數據。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library(2016 年 9 期)、Web of Science、CNKI、VIP、WanFang Data 和 CBM 數據庫,搜集 RATS 與 VATS 手術治療 NSCLC 的相關臨床研究,檢索時限均為建庫截至 2016 年 10 月。此外,手工檢索相關會議論文集,以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式,中文檢索詞包括:達芬奇、機器人、達芬奇機器人、手術機器人、腔鏡、胸腔鏡、肺癌、肺腫瘤和非小細胞肺癌;英文檢索詞包括:pulmonary neoplasms、lung neoplasm、pulmonary neoplasm、lung cancer、lung cancers、pulmonary cancer、pulmonary cancers、cancer of the lung、cancer of lung、RATS、robotics、robotic surgery、computer-assisted surgery、robot、video-assisted、video 和 VATS。以 The Cochrane Library 為例,其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料,若遇分歧,則討論解決或與第三方討論解決。資料提取主要包括:① 一般情況:作者、發表年份、國家等;② 結局指標:術中中轉開胸率、術后院內死亡率、術后并發癥發生率、術中失血量、手術時間、術后引流時間等。采用 NOS 量表對納入研究的偏倚風險進行評估。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料用比值比(OR)為效應指標,計量資料采用均數差(MD)為效應指標,各效應量均給出其點估計值及 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準為 α=0.1),同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行 Meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。對納入研究僅提及了中位數和極大值極小值的數據,根據公式[7]轉化后再進行合并分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 458 篇,經過逐層篩選,最終納入 13 篇文獻[8-20],包括 14 個隊列研究。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
見表 1。

2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術中中轉開胸率 共納入 8 個研究[8, 9, 11, 13, 16, 17, 19, 20]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示, RATS 組與 VATS 組術中中轉開胸率差異無統計學意義[OR=0.72,95%CI(0.44,1.18),P=0.20](圖 2)。

2.3.2 術后并發癥發生率 共納入 10 個研究[8, 10, 12, 13, 15-18, 20]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示, RATS 組與 VATS 組在術后并發癥發生率方面差異無統計學意義[OR=1.16,95%CI(0.93,1.45),P=0.18](圖 3)

2.3.3 術后院內死亡率 共納入 8 個研究[9, 11, 14-17, 19, 20]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示, RATS 組與 VATS 組在術后院內死亡率方面差異無統計學意義[OR=0.60,95%CI(0.35,1.05),P=0.07](圖 4)。

2.3.4 術中失血量 共納入 2 個研究[8, 13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,兩組術中出血量差異無統計學意義[MD=2.75,95%CI(–8.39,13.89),P=0.63](圖 5)。

2.3.5 術后住院時間 共納入 10 個研究[8, 9, 11, 13-15, 18-20]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,兩組術后住院時間差異無統計學意義[MD=–0.00,95%CI(–0.02,0.02),P=0.99](圖 6)。

2.3.6 手術時間 共納入 9 個研究[8, 9, 11-15, 18]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示, RATS 組的手術時間明顯長于 VATS 組[MD=22.90,95%CI(9.97,35.84),P=0.000 5],其差異有統計學意義(圖 7)。

2.3.7 術后引流時間 共納入 3 個研究[8, 9, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示,兩組術后引流時間差異無統計學意義[MD=0.80,95%CI(–0.49,2.09),P=0.22](圖 8)。

3 討論
機器人和胸腔鏡兩種術式已經被廣泛應用于臨床實踐,然而目前關于兩種術式優劣始終存在較大爭議。有研究認為 RATS 對病灶的切除和淋巴結的清掃比 VATS 更加徹底和精確[21],術后患者康復質量有更明顯的優勢。但是胸腔鏡的學習曲線比機器人陡峭,機器人手術相對更容易上手[13, 22]。因其獨有的對微小振動的過濾作用,延長了外科醫生的有效工作年限[23]。但是,也有學者質疑機器人手術的穩定性,加之機器人手術價格昂貴,其安全性和可行性飽受爭議。因此,本研究通過對兩種術式的有效性和安全性進行綜合評價,為臨床醫生選擇手術治療方式提供依據。
本 Meta 分析發現,兩種手術方式在手術時間差異有統計學意義,RATS 組明顯長于 VATS 組。而在術中中轉開胸率、術后并發癥發生率、術后院內死亡率、術中失血量、術后引流天數及術后住院時間等指標上差異無統計學意義。
本研究中手術時間最長為 384 min,最短時間為 71 min。兩種手術方法在術前都根據患者的腫瘤分期,淋巴結轉移情況對患者選擇最合適的手術方法和治療方法[24]。由于機器人本身的特點,手術需要更長時間對機器進行設置,包括對機器人的安裝和術后的拔管[25]。機器人缺乏觸覺反饋,進行手術操作時會造成一定的限制,包括需要更長的切皮時間等;此外,達芬奇機器人由于其機械臂較胸腔鏡小且靈活,在清掃淋巴結方面有著獨到的優勢,術中對病灶的清除和淋巴清掃更加徹底和精確;這在一定程度上也會造成手術時間的延長[16]。盡管延長了手術時間,這并不會影響術后患者的恢復速度和質量[26]。有研究顯示 RATS 術后患者下地活動時間和術后體驗明顯優于 VATS。同時 RATS 將手術中對無關臟器造成的副損傷降到了最低,降低了因手術造成其它器官的損傷造成患者死亡[16]。本研究還發現,納入研究的術后引流時間也不同,其中 Bodner 等[9]引流時間最長為 10 天,而 Demir 等[11]時間最短,約 3.5 天。患者分別來自中國、德國、土耳其、美國、法國等,各國術后康復條件、患者體質差異大,德國 2011 年就已進行了 RATS,而中國 RATS 至今仍未廣泛使用,因此可能造成各研究間異質性較大。雖然行 RATS 的患者術后恢復質量更高[27],但是本研究顯示兩組術后住院時間無明顯差異。
微創手術術中中轉開胸的原因通常包括:① 腫瘤太大,阻擋視野;② 血管損傷,出血洶涌;③ 設備故障,中途無法使用;④ 手術操作難度過大,醫生熟練度不夠等。當遇到這些情況的時候,腔鏡手術難以繼續,就需要用開胸手術來完成剩下的手術步驟,從而確保病人的安全。而機器人機械臂相比較傳統胸腔鏡更小,可到達一些較為狹窄的胸腔鏡夠不到的解剖部位進行手術,同時由于其機械臂比胸腔鏡多出三個自由度以及更寬廣的 3D 視野,可以對更多解剖結構復雜的部位進行手術,因此,RATS 有明顯減少術中中轉開胸數量的趨勢,但這需要今后更多研究加以證明。
本 Meta 分析發現兩組術式的術后總并發癥差異無統計學意義。但從單個研究來看,He 等[12]發現 RATS 組的失血、肺部感染和氣胸的患者比例都比 VATS 組低,這與機器人進行手術時的損傷較小有關。而 RATS 的心律失常發生率更高,可能與機器人進行手術時損傷減少,生理壓力降低,導致兒茶酚胺分泌降低,增加了心律失常的風險[26]。機器人較多的并發癥并不會影響術后患者的恢復速度和恢復質量[26]。本研究中僅兩個研究[8, 13]報告了術中出血量的相關內容,Bao 等[8]認為 RATS 較 VATS 多,而 Jang 等[12]認為 RATS 較 VATS 少。由于納入文獻沒有對失血量測定方法進行具體描述,且平常內鏡手術術中失血量通常由視覺估計而并非精確測定,而視覺估計與精確測定數值之間也存在較大偏倚[28],故難以對術中出血量進行更為客觀的評價。
本研究的局限性:① 納入研究的患者地域、人種、體質、腫瘤位置、腫瘤大小及淋巴清掃數量等未作明確描述,存在差異可能性較大,會對合并結果造成一定影響;② 納入研究均為回顧性研究,無隨機對照試驗;③ 外科醫生手術操作技術、機器的使用熟練程度、輔助人員水平、護理人員水平等差異不可避免地對結果會產生一定影響;④ 納入研究樣本量差異較大,且部分研究的相關數據通過二次轉化獲得,可能存在一定偏倚。此外, Rinieri 等[24]報道胸腔鏡手術后住院時間均數經換算后為 0.5 天,不符合臨床實際,容易影響合并后結果,故本文中排除了樣本量小于 20 的研究。
綜上所述,現有證據表明 RATS 與 VATS 治療 NSCLC 效果相當,但 RATS 手術時間較長。受納入研究的質量和數量限制,上述結論有待未來更多大樣本、高質量的文獻予以評價。
癌癥是疾病死亡的主要原因,而肺癌作為最常見的癌癥[1],其發展速度快,對患者生活質量影響大,因此對肺癌及時有效地治療極為重要。隨著現代科學技術的發展進步,許多治療技術都在發生變化。以非小細胞肺癌為例,其治療最有效方法是對病灶組織進行手術切除。從最初的開胸手術切除到 20 世紀 80 年代興起的微創革命[2, 3],越來越多的研究表明微創手術對肺癌患者生存率和腫瘤的長期療效有極大的優勢。二十一世紀手術機器人的應用,成為微創外科史上的一次新機遇[4]。然而在機器人的使用上還存在較大爭議。支持者強調其比常規胸腔鏡有更加優越的 3D 成像、可操作性以及技術優勢,如移動縮放和震顫過濾功能[5];而反對者認為機器人技術不夠成熟,機械不夠穩定,價格昂貴[6]。目前機器人已在多個外科應用,如泌尿外科、婦產科、普通外科等;胸外科也已有相關機器人手術應用的文獻報道,但其使用的安全性和利弊存在較多爭議。本文就達芬奇機器人和胸腔鏡行非小細胞肺癌切除術的療效和安全性進行評價,以期對兩種術式的療效和安全性做出較客觀的評價。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隊列研究。
1.1.2 研究對象 NSCLC 患者。
1.1.3 干預措施 RATS 組采用達芬奇機器人手術;VATS 組采用胸腔鏡手術。
1.1.4 結局指標 術中中轉開胸率、術后并發癥發生率、術后院內死亡率、術后失血量、術后住院時間、手術時間和術后引流時間。
1.1.5 排除標準 ① 非原始研究;② 研究對象不是單純的 NSCLC 患者,而是淋巴結、縱膈腫瘤、食管癌、肺小細胞癌等;③ 研究無具體手術數據。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library(2016 年 9 期)、Web of Science、CNKI、VIP、WanFang Data 和 CBM 數據庫,搜集 RATS 與 VATS 手術治療 NSCLC 的相關臨床研究,檢索時限均為建庫截至 2016 年 10 月。此外,手工檢索相關會議論文集,以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式,中文檢索詞包括:達芬奇、機器人、達芬奇機器人、手術機器人、腔鏡、胸腔鏡、肺癌、肺腫瘤和非小細胞肺癌;英文檢索詞包括:pulmonary neoplasms、lung neoplasm、pulmonary neoplasm、lung cancer、lung cancers、pulmonary cancer、pulmonary cancers、cancer of the lung、cancer of lung、RATS、robotics、robotic surgery、computer-assisted surgery、robot、video-assisted、video 和 VATS。以 The Cochrane Library 為例,其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料,若遇分歧,則討論解決或與第三方討論解決。資料提取主要包括:① 一般情況:作者、發表年份、國家等;② 結局指標:術中中轉開胸率、術后院內死亡率、術后并發癥發生率、術中失血量、手術時間、術后引流時間等。采用 NOS 量表對納入研究的偏倚風險進行評估。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料用比值比(OR)為效應指標,計量資料采用均數差(MD)為效應指標,各效應量均給出其點估計值及 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準為 α=0.1),同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行 Meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。對納入研究僅提及了中位數和極大值極小值的數據,根據公式[7]轉化后再進行合并分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 458 篇,經過逐層篩選,最終納入 13 篇文獻[8-20],包括 14 個隊列研究。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
見表 1。

2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術中中轉開胸率 共納入 8 個研究[8, 9, 11, 13, 16, 17, 19, 20]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示, RATS 組與 VATS 組術中中轉開胸率差異無統計學意義[OR=0.72,95%CI(0.44,1.18),P=0.20](圖 2)。

2.3.2 術后并發癥發生率 共納入 10 個研究[8, 10, 12, 13, 15-18, 20]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示, RATS 組與 VATS 組在術后并發癥發生率方面差異無統計學意義[OR=1.16,95%CI(0.93,1.45),P=0.18](圖 3)

2.3.3 術后院內死亡率 共納入 8 個研究[9, 11, 14-17, 19, 20]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示, RATS 組與 VATS 組在術后院內死亡率方面差異無統計學意義[OR=0.60,95%CI(0.35,1.05),P=0.07](圖 4)。

2.3.4 術中失血量 共納入 2 個研究[8, 13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,兩組術中出血量差異無統計學意義[MD=2.75,95%CI(–8.39,13.89),P=0.63](圖 5)。

2.3.5 術后住院時間 共納入 10 個研究[8, 9, 11, 13-15, 18-20]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,兩組術后住院時間差異無統計學意義[MD=–0.00,95%CI(–0.02,0.02),P=0.99](圖 6)。

2.3.6 手術時間 共納入 9 個研究[8, 9, 11-15, 18]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示, RATS 組的手術時間明顯長于 VATS 組[MD=22.90,95%CI(9.97,35.84),P=0.000 5],其差異有統計學意義(圖 7)。

2.3.7 術后引流時間 共納入 3 個研究[8, 9, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示,兩組術后引流時間差異無統計學意義[MD=0.80,95%CI(–0.49,2.09),P=0.22](圖 8)。

3 討論
機器人和胸腔鏡兩種術式已經被廣泛應用于臨床實踐,然而目前關于兩種術式優劣始終存在較大爭議。有研究認為 RATS 對病灶的切除和淋巴結的清掃比 VATS 更加徹底和精確[21],術后患者康復質量有更明顯的優勢。但是胸腔鏡的學習曲線比機器人陡峭,機器人手術相對更容易上手[13, 22]。因其獨有的對微小振動的過濾作用,延長了外科醫生的有效工作年限[23]。但是,也有學者質疑機器人手術的穩定性,加之機器人手術價格昂貴,其安全性和可行性飽受爭議。因此,本研究通過對兩種術式的有效性和安全性進行綜合評價,為臨床醫生選擇手術治療方式提供依據。
本 Meta 分析發現,兩種手術方式在手術時間差異有統計學意義,RATS 組明顯長于 VATS 組。而在術中中轉開胸率、術后并發癥發生率、術后院內死亡率、術中失血量、術后引流天數及術后住院時間等指標上差異無統計學意義。
本研究中手術時間最長為 384 min,最短時間為 71 min。兩種手術方法在術前都根據患者的腫瘤分期,淋巴結轉移情況對患者選擇最合適的手術方法和治療方法[24]。由于機器人本身的特點,手術需要更長時間對機器進行設置,包括對機器人的安裝和術后的拔管[25]。機器人缺乏觸覺反饋,進行手術操作時會造成一定的限制,包括需要更長的切皮時間等;此外,達芬奇機器人由于其機械臂較胸腔鏡小且靈活,在清掃淋巴結方面有著獨到的優勢,術中對病灶的清除和淋巴清掃更加徹底和精確;這在一定程度上也會造成手術時間的延長[16]。盡管延長了手術時間,這并不會影響術后患者的恢復速度和質量[26]。有研究顯示 RATS 術后患者下地活動時間和術后體驗明顯優于 VATS。同時 RATS 將手術中對無關臟器造成的副損傷降到了最低,降低了因手術造成其它器官的損傷造成患者死亡[16]。本研究還發現,納入研究的術后引流時間也不同,其中 Bodner 等[9]引流時間最長為 10 天,而 Demir 等[11]時間最短,約 3.5 天。患者分別來自中國、德國、土耳其、美國、法國等,各國術后康復條件、患者體質差異大,德國 2011 年就已進行了 RATS,而中國 RATS 至今仍未廣泛使用,因此可能造成各研究間異質性較大。雖然行 RATS 的患者術后恢復質量更高[27],但是本研究顯示兩組術后住院時間無明顯差異。
微創手術術中中轉開胸的原因通常包括:① 腫瘤太大,阻擋視野;② 血管損傷,出血洶涌;③ 設備故障,中途無法使用;④ 手術操作難度過大,醫生熟練度不夠等。當遇到這些情況的時候,腔鏡手術難以繼續,就需要用開胸手術來完成剩下的手術步驟,從而確保病人的安全。而機器人機械臂相比較傳統胸腔鏡更小,可到達一些較為狹窄的胸腔鏡夠不到的解剖部位進行手術,同時由于其機械臂比胸腔鏡多出三個自由度以及更寬廣的 3D 視野,可以對更多解剖結構復雜的部位進行手術,因此,RATS 有明顯減少術中中轉開胸數量的趨勢,但這需要今后更多研究加以證明。
本 Meta 分析發現兩組術式的術后總并發癥差異無統計學意義。但從單個研究來看,He 等[12]發現 RATS 組的失血、肺部感染和氣胸的患者比例都比 VATS 組低,這與機器人進行手術時的損傷較小有關。而 RATS 的心律失常發生率更高,可能與機器人進行手術時損傷減少,生理壓力降低,導致兒茶酚胺分泌降低,增加了心律失常的風險[26]。機器人較多的并發癥并不會影響術后患者的恢復速度和恢復質量[26]。本研究中僅兩個研究[8, 13]報告了術中出血量的相關內容,Bao 等[8]認為 RATS 較 VATS 多,而 Jang 等[12]認為 RATS 較 VATS 少。由于納入文獻沒有對失血量測定方法進行具體描述,且平常內鏡手術術中失血量通常由視覺估計而并非精確測定,而視覺估計與精確測定數值之間也存在較大偏倚[28],故難以對術中出血量進行更為客觀的評價。
本研究的局限性:① 納入研究的患者地域、人種、體質、腫瘤位置、腫瘤大小及淋巴清掃數量等未作明確描述,存在差異可能性較大,會對合并結果造成一定影響;② 納入研究均為回顧性研究,無隨機對照試驗;③ 外科醫生手術操作技術、機器的使用熟練程度、輔助人員水平、護理人員水平等差異不可避免地對結果會產生一定影響;④ 納入研究樣本量差異較大,且部分研究的相關數據通過二次轉化獲得,可能存在一定偏倚。此外, Rinieri 等[24]報道胸腔鏡手術后住院時間均數經換算后為 0.5 天,不符合臨床實際,容易影響合并后結果,故本文中排除了樣本量小于 20 的研究。
綜上所述,現有證據表明 RATS 與 VATS 治療 NSCLC 效果相當,但 RATS 手術時間較長。受納入研究的質量和數量限制,上述結論有待未來更多大樣本、高質量的文獻予以評價。