引用本文： 熊銀梅, 龔放. 加熱濕化高流量鼻導管輔助通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(6): 652-660. doi: 10.7507/1672-2531.201701054 復制
新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是由于肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）缺乏所致，為出生后不久發生呼吸窘迫并進行性加重的臨床綜合征[1]。該病多見于早產兒，且胎齡越小，發病率越高。NRDS 是引起早產兒呼吸衰竭的主要肺部疾病，也是威脅新生兒生命的重要原因之一，需高度重視[2,3]。
目前，采用呼吸支持是治療 NRDS 患兒的有效手段之一，有創呼吸機的使用挽救了大量 NRDS 患兒的生命，但其也會帶來一系列并發癥。以往無創通氣常用于拔管后的過渡治療；近年來越來越多的 NRDS 患兒在初始治療時直接使用無創正壓通氣，即早期氣管插管-肺表面活性物質-拔管（INSURE）策略[4]。其中，經鼻持續氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）是臨床上常用的方法，但其存在腹脹、鼻損傷、頭部塑形等諸多并發癥[5]。加熱濕化高流量鼻導管輔助通氣（heated humidified high-flow nasal cannula，HHHFNC）則是一種新型呼吸支持方式，既能提供一定的氣道持續膨脹正壓，提供加溫加濕的呼吸氣，防止氣道熱量、水分喪失和黏膜纖毛受損，又能增加吸入氧濃度，刺激呼吸中樞，且少有前述 NCPAP 缺點[6]。因此，HHHFNC 被越來越多的新生兒重癥監護室（NICU）所采用。目前，國內外均有不少關于 HHHFNC 治療 NRDS 的研究，但由于獨立臨床試驗樣本量和檢驗效能的限制，其證據尚不充分。因此，本研究采用 Meta 分析方法對 HHHFNC 治療 NRDS 的有效性與安全性進行系統評價，以期為其臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法或者分配隱藏。
1.1.2 研究對象 NRDS 患兒。
1.1.3 干預措施 試驗組采用 HHHFNC 治療，對照組采用 NCPAP 治療。其他干預措施兩組相同。
1.1.4 結局指標 病死率、重新插管率、院內感染率、輔助通氣時間、住院時間、氧暴露時間、開奶時間、血氣分析指標和并發癥發生率。
1.1.5 排除標準 ① 無法提取數據或未找到全文的文獻；② 重復發表的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2017 年 3 期）、CBM、VIP、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集 HHHFNC 與 NCPAP 比較治療 NRDS 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 3 月 27 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：新生兒、早產兒、呼吸窘迫綜合征、肺透明膜病、加熱濕化高流量鼻導管輔助通氣、持續氣道正壓通氣；英文檢索詞包括：newborn、preterm、respiratory distress syndrome、hyaline membrane disease、humidified high-flow nasal cannula、continuous positive airway pressure。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表時間、研究國家等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、出生胎齡、出生體重、性別等；③ 干預措施的具體細節，包括使用藥物、呼吸支持方式、具體參數等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具[7]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間統計學異質性較小或沒有，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間僅存在統計學異質性而無臨床異質性，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準為 α=0.05。對納入研究數≥10 個的結局指標，采用漏斗圖分析發表偏倚風險。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 92 篇，經逐層篩選后，最終納入 11 個 RCT[8-18]，共 1 104 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=22）、EMbase（n=19）、The Cochrane Library（n=12）、CBM（n=6）、CNKI（n=18）、VIP（n=6）、WanFang Data（n=5）
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。4 個研究[8, 9, 11, 18]描述了具體的隨機方法，1 個研究[8]描述了分配隱藏情況，1 個研究[13]隨機分組后有排除患者。各研究均進行了基線比較，且兩組組間基線情況一致。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 病死率 共 5 個研究[8-10, 13, 17]報道了兩組患兒的死亡例數。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組和 NCPAP 組在病死率方面差異無統計學意義[OR=0.60，95%CI（0.21，1.67），P=0.33]（圖 2）。
圖2
HHHFNC 組和 NCPAP 組病死率比較的 Meta 分析
2.3.2 重新插管率 共 10 個研究[8-10, 12-18]報道了兩組患兒的重新插管例數。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組的重新插管率低于 NCPAP 組，其差異有統計學意義[OR=0.56，95%CI（0.32，0.98），P=0.04]（圖 3）。
圖3
HHHFNC 組和 NCPAP 組重新插管率比較的 Meta 分析
2.3.3 院內感染率 共 4 個研究[11, 12, 15, 18]報道了兩組患兒的院內感染例數。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組和 NCPAP 組在院內感染率方面差異無統計學意義[OR=0.60，95%CI（0.30，1.20），P=0.15]（圖 4）。
圖4
HHHFNC 組和 NCPAP 組院內感染率比較的 Meta 分析
2.3.4 輔助通氣時間 共 7 個研究[9, 10, 12-15, 18]報道了兩組患兒的輔助通氣時間。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組的輔助通氣時間短于 NCPAP 組，其差異有統計學意義[MD=–11.12，95%CI（–13.31，–8.93），P<0.000 01]（圖 5）。
圖5
HHHFNC 組和 NCPAP 組輔助通氣時間比較的 Meta 分析
2.3.5 住院時間 共 2 個研究[13, 18]報道了兩組患兒的住院時間。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組的住院時間短于 NCPAP 組，其差異有統計學意義[MD=–2.99，95%CI（–3.54，–2.44），P<0.000 01]（圖 6）。
圖6
HHHFNC 組和 NCPAP 組住院時間比較的 Meta 分析
2.3.6 氧暴露時間 共 3 個研究[9-10, 18]報道了兩組患兒的輔助通氣時間。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組和 NCPAP 組在氧暴露時間方面差異無統計學意義[MD=–3.14，95%CI（–27.60，21.31），P=0.80]（圖 7）。
圖7
HHHFNC 組和 NCPAP 組氧暴露時間比較的 Meta 分析
2.3.7 開奶時間 共 4 個研究[9-10, 15, 18]報道了兩組患兒的開奶時間。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組開奶時間短于 NCPAP 組，其差異有統計學意義[MD=–17.82，95%CI（–21.19，–14.45），P<0.000 01]（圖 8）。
圖8
HHHFNC 組和 NCPAP 組開奶時間比較的 Meta 分析
2.3.8 血氣分析指標 48 h 動脈 PO2、PCO2 及 SpO2 情況。共 4 個研究[9, 11, 13, 18]報道了兩組患兒的輔助通氣 48 h 動脈 PO2。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組和 NCPAP 組在輔助通氣 48 h 動脈 PO2 方面差異無統計學意義[MD=3.48，95%CI（–0.82，7.78），P=0.11]。4 個研究[9, 11, 13, 18]報道了兩組患兒的輔助通氣 48 h 動脈 PCO2。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組輔助通氣 48 h 動脈 PCO2 低于 NCPAP 組，其差異有統計學意義[MD=–4.86，95%CI（–5.94，–3.78），P<0.000 01]。3 個研究[9, 11, 13]報道了兩組患兒的輔助通氣 48 h 動脈 SpO2。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組和 NCPAP 組在輔助通氣 48 h 動脈 SpO2 方面差異無統計學意義[MD=0.70，95%CI（–0.71，2.12），P=0.33]。
2.3.9 并發癥 氣漏、腹脹、鼻損傷、頭部塑形、IVH、PDA、ROP、BPD、NEC 的發生率情況見表 3。兩組在氣漏、腹脹、鼻損傷、頭部塑形發生率方面，差異有統計學意義。
表3
兩組并發癥的 Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
對重新插管率這一結局進行發表偏倚分析，結果見圖 9。納入研究在圖中左右分布不對稱，提示可能存在發表偏倚。
圖9
兩組重新插管率比較的漏斗圖
3 討論
HHHFNC 是一種新型的無創通氣模式，其是在鼻導管氧療基礎上發展起來的一種新生兒無創呼吸支持模式[19]。目前對其尚無明確的定義，但臨床已廣泛應用且具有一定合理性，即經鼻導管提供 2～8 L/min 已充分加熱濕化的氣體[20]。高流量鼻導管輔助通氣產生的氣道壓力與流量成正比，與嬰兒體重成反比，體重 1 kg 的嬰兒使用 1.6 L/min 的流量時產生的擴張壓相當于 NCPAP 設置在 6 cmH2O 時的壓力[21]。早期由于技術的限制，臨床應用的高流量鼻導管輔助通氣未經加熱濕化，未充分濕化的鼻導管通氣可降低肺泡表面活性物質活性，增加氣漏的發生率，導致嚴重 BPD[22,23]。而 HHHFNC 既可提供濕化的呼吸氣體和增加吸入氧濃度，還可防止氣道熱量、水分喪失和黏膜纖毛受損，提供一定的氣道正壓、改善黏膜灌注以及刺激呼吸中樞[6]，在新生兒臨床中應用日趨廣泛。
NCPAP 是新生兒最常用的無創傷性呼吸治療方法，系用鼻塞或氣管插管接嬰兒呼吸機或專用 CPAP 裝置進行輔助呼吸和氧療方法。在 CPAP 時呼吸由患兒自主進行，吸氣時可獲得持續的氣流，呼氣時給予一定的正壓或阻力使呼氣末氣道壓力不降到 0，整個呼吸周期內氣道壓力均為正壓[24]。2015 年馮宗太等[20]發表的 Meta 分析結果顯示，在新生兒拔管后應用 HHHFNC 與 NCPAP 比較能減少氣漏、鼻損傷的發生率，但院內死亡率、支氣管肺發育不良、腦室內出血、壞死性小腸結腸炎、早產兒視網膜病的發生率卻無明顯差異。本 Meta 分析發現，與經典手段 NCPAP 相比，HHHFNC 治療 NRDS 同樣安全有效，并能減少重新插管率，縮短輔助通氣時間、住院時間及開奶時間，降低 48 h動脈 PCO2，并且降低氣漏、腹脹、鼻損傷、頭部塑形的發生率。現有研究已證實，高流量鼻導管輔助通氣產生的壓力接近或略低于 NCPAP 產生的壓力[25]。雖然大多數臨床試驗結果提示 HHHFNC 與 NCPAP 比較對患兒的相關損傷更小、耐受性更好，但視網膜病、支氣管肺發育不良等的遠期指標的觀察欠缺，尚需大規模的臨床多中心 RCT 研究予以進一步驗證。
本系統評價的局限性：① 納入研究中存在臨床異質性，但限于當前數據不足，暫無法通過亞組分析的方法來尋找臨床異質性的來源，且納入患兒的胎齡、出生體重、基礎疾病、呼吸機參數、HHHFNC、NCPAP 設備等差異，也影響著結論的可靠性與證據強度。② 納入的中文文獻方法學和報告質量不理想，多數研究均未描述具體的隨機方法、分配方案的隱藏。因此，納入研究存在實施偏倚、測量偏倚和選擇性偏倚的高度可能性，從而可影響 Meta 分析結果的可靠性。③ 本研究只納入公開發表的文獻，未納入未發表的資料，可能漏掉陰性結果的研究而致發表偏倚，影響研究結果的可信度。④ 有研究是 NRDS 的初始治療，也有研究是 NRDS 拔管后的過渡治療，這可能導致結果存在一定的異質性。⑤ 本研究僅僅納入了中、英文文獻，可能漏掉其他文種發表的研究。
綜上所述，當前證據顯示，HHHFNC 治療 NRDS 能減少重新插管率，縮短輔助通氣時間、住院時間及開奶時間，降低 48 h動脈 PCO2，并且降低氣漏、腹脹、鼻損傷、頭部塑形的發生率。因此，HHHFNC 可考慮作為臨床上治療 NRDS 的較安全、有效的無創通氣模式。但受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需進一步開展更多高質量研究進行驗證。
新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是由于肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）缺乏所致，為出生后不久發生呼吸窘迫并進行性加重的臨床綜合征[1]。該病多見于早產兒，且胎齡越小，發病率越高。NRDS 是引起早產兒呼吸衰竭的主要肺部疾病，也是威脅新生兒生命的重要原因之一，需高度重視[2,3]。
目前，采用呼吸支持是治療 NRDS 患兒的有效手段之一，有創呼吸機的使用挽救了大量 NRDS 患兒的生命，但其也會帶來一系列并發癥。以往無創通氣常用于拔管后的過渡治療；近年來越來越多的 NRDS 患兒在初始治療時直接使用無創正壓通氣，即早期氣管插管-肺表面活性物質-拔管（INSURE）策略[4]。其中，經鼻持續氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）是臨床上常用的方法，但其存在腹脹、鼻損傷、頭部塑形等諸多并發癥[5]。加熱濕化高流量鼻導管輔助通氣（heated humidified high-flow nasal cannula，HHHFNC）則是一種新型呼吸支持方式，既能提供一定的氣道持續膨脹正壓，提供加溫加濕的呼吸氣，防止氣道熱量、水分喪失和黏膜纖毛受損，又能增加吸入氧濃度，刺激呼吸中樞，且少有前述 NCPAP 缺點[6]。因此，HHHFNC 被越來越多的新生兒重癥監護室（NICU）所采用。目前，國內外均有不少關于 HHHFNC 治療 NRDS 的研究，但由于獨立臨床試驗樣本量和檢驗效能的限制，其證據尚不充分。因此，本研究采用 Meta 分析方法對 HHHFNC 治療 NRDS 的有效性與安全性進行系統評價，以期為其臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法或者分配隱藏。
1.1.2 研究對象 NRDS 患兒。
1.1.3 干預措施 試驗組采用 HHHFNC 治療，對照組采用 NCPAP 治療。其他干預措施兩組相同。
1.1.4 結局指標 病死率、重新插管率、院內感染率、輔助通氣時間、住院時間、氧暴露時間、開奶時間、血氣分析指標和并發癥發生率。
1.1.5 排除標準 ① 無法提取數據或未找到全文的文獻；② 重復發表的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2017 年 3 期）、CBM、VIP、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集 HHHFNC 與 NCPAP 比較治療 NRDS 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 3 月 27 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：新生兒、早產兒、呼吸窘迫綜合征、肺透明膜病、加熱濕化高流量鼻導管輔助通氣、持續氣道正壓通氣；英文檢索詞包括：newborn、preterm、respiratory distress syndrome、hyaline membrane disease、humidified high-flow nasal cannula、continuous positive airway pressure。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表時間、研究國家等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、出生胎齡、出生體重、性別等；③ 干預措施的具體細節，包括使用藥物、呼吸支持方式、具體參數等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具[7]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間統計學異質性較小或沒有，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間僅存在統計學異質性而無臨床異質性，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準為 α=0.05。對納入研究數≥10 個的結局指標，采用漏斗圖分析發表偏倚風險。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 92 篇，經逐層篩選后，最終納入 11 個 RCT[8-18]，共 1 104 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=22）、EMbase（n=19）、The Cochrane Library（n=12）、CBM（n=6）、CNKI（n=18）、VIP（n=6）、WanFang Data（n=5）
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。4 個研究[8, 9, 11, 18]描述了具體的隨機方法，1 個研究[8]描述了分配隱藏情況，1 個研究[13]隨機分組后有排除患者。各研究均進行了基線比較，且兩組組間基線情況一致。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 病死率 共 5 個研究[8-10, 13, 17]報道了兩組患兒的死亡例數。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組和 NCPAP 組在病死率方面差異無統計學意義[OR=0.60，95%CI（0.21，1.67），P=0.33]（圖 2）。
圖2
HHHFNC 組和 NCPAP 組病死率比較的 Meta 分析
2.3.2 重新插管率 共 10 個研究[8-10, 12-18]報道了兩組患兒的重新插管例數。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組的重新插管率低于 NCPAP 組，其差異有統計學意義[OR=0.56，95%CI（0.32，0.98），P=0.04]（圖 3）。
圖3
HHHFNC 組和 NCPAP 組重新插管率比較的 Meta 分析
2.3.3 院內感染率 共 4 個研究[11, 12, 15, 18]報道了兩組患兒的院內感染例數。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組和 NCPAP 組在院內感染率方面差異無統計學意義[OR=0.60，95%CI（0.30，1.20），P=0.15]（圖 4）。
圖4
HHHFNC 組和 NCPAP 組院內感染率比較的 Meta 分析
2.3.4 輔助通氣時間 共 7 個研究[9, 10, 12-15, 18]報道了兩組患兒的輔助通氣時間。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組的輔助通氣時間短于 NCPAP 組，其差異有統計學意義[MD=–11.12，95%CI（–13.31，–8.93），P<0.000 01]（圖 5）。
圖5
HHHFNC 組和 NCPAP 組輔助通氣時間比較的 Meta 分析
2.3.5 住院時間 共 2 個研究[13, 18]報道了兩組患兒的住院時間。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組的住院時間短于 NCPAP 組，其差異有統計學意義[MD=–2.99，95%CI（–3.54，–2.44），P<0.000 01]（圖 6）。
圖6
HHHFNC 組和 NCPAP 組住院時間比較的 Meta 分析
2.3.6 氧暴露時間 共 3 個研究[9-10, 18]報道了兩組患兒的輔助通氣時間。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組和 NCPAP 組在氧暴露時間方面差異無統計學意義[MD=–3.14，95%CI（–27.60，21.31），P=0.80]（圖 7）。
圖7
HHHFNC 組和 NCPAP 組氧暴露時間比較的 Meta 分析
2.3.7 開奶時間 共 4 個研究[9-10, 15, 18]報道了兩組患兒的開奶時間。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組開奶時間短于 NCPAP 組，其差異有統計學意義[MD=–17.82，95%CI（–21.19，–14.45），P<0.000 01]（圖 8）。
圖8
HHHFNC 組和 NCPAP 組開奶時間比較的 Meta 分析
2.3.8 血氣分析指標 48 h 動脈 PO2、PCO2 及 SpO2 情況。共 4 個研究[9, 11, 13, 18]報道了兩組患兒的輔助通氣 48 h 動脈 PO2。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組和 NCPAP 組在輔助通氣 48 h 動脈 PO2 方面差異無統計學意義[MD=3.48，95%CI（–0.82，7.78），P=0.11]。4 個研究[9, 11, 13, 18]報道了兩組患兒的輔助通氣 48 h 動脈 PCO2。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組輔助通氣 48 h 動脈 PCO2 低于 NCPAP 組，其差異有統計學意義[MD=–4.86，95%CI（–5.94，–3.78），P<0.000 01]。3 個研究[9, 11, 13]報道了兩組患兒的輔助通氣 48 h 動脈 SpO2。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HHHFNC 組和 NCPAP 組在輔助通氣 48 h 動脈 SpO2 方面差異無統計學意義[MD=0.70，95%CI（–0.71，2.12），P=0.33]。
2.3.9 并發癥 氣漏、腹脹、鼻損傷、頭部塑形、IVH、PDA、ROP、BPD、NEC 的發生率情況見表 3。兩組在氣漏、腹脹、鼻損傷、頭部塑形發生率方面，差異有統計學意義。
表3
兩組并發癥的 Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
對重新插管率這一結局進行發表偏倚分析，結果見圖 9。納入研究在圖中左右分布不對稱，提示可能存在發表偏倚。
圖9
兩組重新插管率比較的漏斗圖
3 討論
HHHFNC 是一種新型的無創通氣模式，其是在鼻導管氧療基礎上發展起來的一種新生兒無創呼吸支持模式[19]。目前對其尚無明確的定義，但臨床已廣泛應用且具有一定合理性，即經鼻導管提供 2～8 L/min 已充分加熱濕化的氣體[20]。高流量鼻導管輔助通氣產生的氣道壓力與流量成正比，與嬰兒體重成反比，體重 1 kg 的嬰兒使用 1.6 L/min 的流量時產生的擴張壓相當于 NCPAP 設置在 6 cmH2O 時的壓力[21]。早期由于技術的限制，臨床應用的高流量鼻導管輔助通氣未經加熱濕化，未充分濕化的鼻導管通氣可降低肺泡表面活性物質活性，增加氣漏的發生率，導致嚴重 BPD[22,23]。而 HHHFNC 既可提供濕化的呼吸氣體和增加吸入氧濃度，還可防止氣道熱量、水分喪失和黏膜纖毛受損，提供一定的氣道正壓、改善黏膜灌注以及刺激呼吸中樞[6]，在新生兒臨床中應用日趨廣泛。
NCPAP 是新生兒最常用的無創傷性呼吸治療方法，系用鼻塞或氣管插管接嬰兒呼吸機或專用 CPAP 裝置進行輔助呼吸和氧療方法。在 CPAP 時呼吸由患兒自主進行，吸氣時可獲得持續的氣流，呼氣時給予一定的正壓或阻力使呼氣末氣道壓力不降到 0，整個呼吸周期內氣道壓力均為正壓[24]。2015 年馮宗太等[20]發表的 Meta 分析結果顯示，在新生兒拔管后應用 HHHFNC 與 NCPAP 比較能減少氣漏、鼻損傷的發生率，但院內死亡率、支氣管肺發育不良、腦室內出血、壞死性小腸結腸炎、早產兒視網膜病的發生率卻無明顯差異。本 Meta 分析發現，與經典手段 NCPAP 相比，HHHFNC 治療 NRDS 同樣安全有效，并能減少重新插管率，縮短輔助通氣時間、住院時間及開奶時間，降低 48 h動脈 PCO2，并且降低氣漏、腹脹、鼻損傷、頭部塑形的發生率。現有研究已證實，高流量鼻導管輔助通氣產生的壓力接近或略低于 NCPAP 產生的壓力[25]。雖然大多數臨床試驗結果提示 HHHFNC 與 NCPAP 比較對患兒的相關損傷更小、耐受性更好，但視網膜病、支氣管肺發育不良等的遠期指標的觀察欠缺，尚需大規模的臨床多中心 RCT 研究予以進一步驗證。
本系統評價的局限性：① 納入研究中存在臨床異質性，但限于當前數據不足，暫無法通過亞組分析的方法來尋找臨床異質性的來源，且納入患兒的胎齡、出生體重、基礎疾病、呼吸機參數、HHHFNC、NCPAP 設備等差異，也影響著結論的可靠性與證據強度。② 納入的中文文獻方法學和報告質量不理想，多數研究均未描述具體的隨機方法、分配方案的隱藏。因此，納入研究存在實施偏倚、測量偏倚和選擇性偏倚的高度可能性，從而可影響 Meta 分析結果的可靠性。③ 本研究只納入公開發表的文獻，未納入未發表的資料，可能漏掉陰性結果的研究而致發表偏倚，影響研究結果的可信度。④ 有研究是 NRDS 的初始治療，也有研究是 NRDS 拔管后的過渡治療，這可能導致結果存在一定的異質性。⑤ 本研究僅僅納入了中、英文文獻，可能漏掉其他文種發表的研究。
綜上所述，當前證據顯示，HHHFNC 治療 NRDS 能減少重新插管率，縮短輔助通氣時間、住院時間及開奶時間，降低 48 h動脈 PCO2，并且降低氣漏、腹脹、鼻損傷、頭部塑形的發生率。因此，HHHFNC 可考慮作為臨床上治療 NRDS 的較安全、有效的無創通氣模式。但受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需進一步開展更多高質量研究進行驗證。
