為制定《中國關節腔注射治療膝關節骨關節炎的臨床實踐指南》，基于 IOM 最新指南定義、WHO 指南制定手冊、GRADE 工具、AGREE Ⅱ 工具及 RIGHT 的標準和要求，中華醫學會骨科學分會、《中華骨科雜志》、北京大學人民醫院關節病診療研究中心、GRADE 中國中心等機構共同構建了指南工作組并制定了指南計劃書。
引用本文： 王斌, 邢丹, 侯云飛, 陳耀龍, 林劍浩. 關節腔注射治療膝關節骨關節炎的臨床實踐指南計劃書. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(5): 598-602. doi: 10.7507/1672-2531.201701005 復制
膝關節骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種影響廣大老年人的慢性疾病，以膝關節疼痛、腫脹、功能受限為特征[1]，約 8.1% 的中國老年人患有癥狀性膝關節骨關節炎[2]，對患者及國家造成巨大的負擔[3]。KOA 與全因死亡率密切相關[4,5]。目前，對于膝關節骨關節炎早期多采用鎮痛藥物治療，晚期可行關節置換。不同機構的骨關節炎指南對于關節腔注射治療膝關節骨關節炎的推薦意見，推薦強度不一[6-10]，個別推薦意見甚至相左，且未考慮患者價值觀和偏好。因現有關于關節腔注射治療膝關節骨關節炎指南質量較低[11]，且中國當前沒有該領域的臨床實踐指南，缺乏來自中國本土的證據，國外指南直接用于臨床的適應性可能較差。為解決上述問題，我們運用推薦分級的評估、制訂與評價（GRADE）方法[12]，制訂關節腔注射治療膝關節骨關節炎的中國臨床實踐指南。本文是制訂該指南的計劃書，報告如下。
1 指南制訂方法
本指南基于臨床實踐指南構建方法學，符合美國醫學科學院（Institution of Medicine，IOM）[13]、指南研究與評價工具（Appraisal of Guidelines Research and Evaluation，AGREE Ⅱ）[14]及 WHO 指南制訂手冊[15,16]對于臨床實踐指南構建的概念與過程框架。其已在國際實踐指南注冊平臺（International Practice Guidelines Registry Platform）上進行注冊，注冊號為 IPGRP-2016CN016。
1.1 指南發起單位
本臨床實踐指南于 2016 年 11 月，由中華醫學會骨科學分會、《中華骨科雜志》、北京大學人民醫院關節病診療研究中心共同發起，由 GRADE 中國中心提供技術支持與指導。其題目為《中國關節腔注射治療膝關節骨關節炎的臨床實踐指南》。
1.2 指南工作組
2016 年 12 月成立的指南工作組下設4個小組，包括指南制訂小組、指南指導委員會、指南秘書小組、外部評審小組。
1.2.1 指南制訂小組 為保證性別和地域的代表性，由 19 名不同學科的專家及患者組成指南制訂小組，包括：11 名骨關節炎領域醫師、1 名風濕科醫師、1 名脊柱科醫師、1 名骨腫瘤科醫師、1 名循證醫學專家、1 名統計學專家、1 名衛生經濟學家、1 名倫理學專家和 1 名患者。他們分別來自 5 個省份，女性占1/6。指南小組的任務包括：① 依照 PICO 原則，確定指南范圍；② 對于證據質量進行分級；③ 起草可能的推薦意見；④ 撰寫指南初稿；⑤ 推動指南進展。
1.2.2 指南指導委員會 指南指導委員會包括 7 名成員，分別為：6 名骨科醫師和 1 名循證醫學專家。指南指導委員會的任務包括：① 采用 PICO 原則制訂指南范圍方案；② 監督系統評價的檢索；③ 評價系統評價的質量；④ 通過 Delphi 法得到最終的推薦意見；⑤ 批準指南的發表。
1.2.3 指南秘書小組 指南秘書小組包括 5 名成員，分別為：1 名統計學專家和 4 名骨科醫師。秘書小組的任務包括：① 完成系統評價的文獻檢索；② 患者意愿調查；③ 協調各組的其余相關事宜。
1.2.4 外部評審小組 外部評審小組由專家和利益相關者組成，共 8 名，分別為：2 名循證醫學專家、2 名骨科醫師、2 名醫學科學家、2 名膝關節骨關節炎患者。外部評審小組的任務包括：① 評估指南的范圍及涵蓋的問題；② 決策重要結局的選擇；③ 評審完整的指南草案。
1.3 利益聲明與處理
所有參與指南制作的成員均需在會前聲明與會議有關的任何利益關系，并填寫利益聲明表，且必須同意在指南中發表。從確定利益聲明人員、處理利益聲明、評價利益沖突、報告利益沖突 4 個方面規范中國關節腔注射治療膝關節骨關節炎的臨床實踐指南利益沖突聲明處理方法和過程，降低指南制訂過程中因利益沖突所導致的偏倚風險，提高指南制訂的客觀、公平性。若成員有相關的利益沖突，則排除其參與證據評價和推薦意見的討論與形成。
1.4 構建問題與選擇結局指標
為進一步了解臨床上對于關節腔藥物（包括但不限于：透明質酸、糖皮質激素、富血小板血漿 PRP、間充質干細胞、幾丁糖等）注射治療膝關節骨性關節炎方面存在的主要問題（包括但不限于適應癥、療效、安全性、經濟學等方面），我們共進行了二輪臨床問題的收集。指南秘書小組，包括骨科醫生及統計學專家，對收集的問卷組建 PICO 問題。指南制訂小組，包括骨關節炎、風濕免疫、脊柱外科、骨腫瘤科、衛生經濟學、循證醫學、倫理學各領域的專家以及患者代表，進行結局指標的選擇并將其按照重要程度進行分級。一旦形成可行的結局指示清單，可由指南制訂小組對這些結局指標進行分級并有效排序。要求在 1～9 分的范圍內對結局指標進行打分，7～9 分表示該結局指標對決策起至關重要的作用，4～6 分表示該結局指標重要，1～3 分表示該結局指標不重要[12]。
例如：關節腔注射透明質酸是否適用于癥狀性膝關節骨關節炎患者？P：所有癥狀性膝關節骨關節炎患者；I：患者接受透明質酸關節腔注射；C：患者不接受透明質酸關節腔注射；O：VAS 評分，WOMAC 評分，SF-36 評分以及是否有副作用。
1.5 檢索策略
1.5.1 檢索數據庫 我們以 2016 年 11 月 31 日為截止日期，對 MEDLINE，EMbase，The Cochrane Library、WanFang Data、CNKI、CBM 進行數據庫檢索。
1.5.2 檢索主題詞 英文主題詞和自由詞包括：osteoarthritis、knee、intra-articular、drugs、hyaluronic acid、corticosteroids、mesenchymal stem cells、platelet-rich plasma、autologous conditioned serum；中文主題詞和自由詞包括：骨關節炎、膝關節、關節內、藥物、透明質酸、皮質類固醇、間充質干細胞、富血小板血漿、自體血清。相關檢索步驟得到循證醫學專家的肯定，并進行預檢索，同時對于灰色文獻信息進行手動檢索。以 hyaluronic acid/玻璃酸鈉的檢索策略為例，PubMed 和 CBM 檢索見框 1、2。
1.5.3 預檢索 為達到文獻檢索的穩定性與一致性，我們進行了預檢索，以使所有成員對于文獻的納入與排除標準能達到統一。
1.5.4 文獻檢索 在預檢索后，進行正式的文獻檢索。對檢出文獻，按圖 1所示流程進行篩選。納入文獻類型包括系統評價、Meta 分析和原始研究。通過閱讀目錄及摘要排除不相關的文獻，對于剩余的納入全文進行閱讀。所有指南秘書組成員分為三組進行文獻的選擇，如果檢索到 2 年內的高質量系統評價，則直接使用，如果超出 2 年的高質量系統評價則去更新；如果系統評價質量低或沒有相關系統評價，則指南秘書組將制作新的系統評價來進行證據綜合。
圖1
文獻篩選流程 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=）、EMbase（n=）、The Cochrane Library（n=）、CNKI（n=）、CBM（n=）、WanFang Data（n=）
1.6 證據質量評價
運用 GRADE 工具對系統評價中檢索和綜合的證據進行質量評價。GRADE 五個降級因素：偏倚風險、一致性、精確性、發表偏倚、間接性；GRADE 三個升級因素：效應量大、混雜因素偏倚、劑量效應，形成并報告推薦意見。證據質量分為高、中、低和極低。推薦強度分為：強、弱。方法學專家負責證據評價、起草證據總結并在指南制訂小組會議上進行報告，指南制訂小組在這些證據總結的基礎上進行討論并形成推薦意見。當確實未有相關的系統評價，則采用原始研究的證據來制作新的系統評價。原始研究 RCT 的質量評價采用 Cochrane 協作往推薦的 RCT 質量評價標準進行。
1.7 患者意愿調查
患者對于關節腔注射治療骨關節炎的意愿將通過調查膝關節骨關節炎患者得到。一般在審閱證據之后將會進行患者價值觀與偏好的調查，可采用橫斷面研究或者 RCT、病例對照/隊列研究、半結構化訪談等，調研人員通過讓受訪者了解相關的醫學詞匯、背景知識及利弊分析后，對相關問題進行問答并記錄結果，諸如關節腔注射治療臨床有效性、不良反應、負擔、花費、潛在獲益等。同樣這部分反饋結果將會遞呈到指南領導小組與指南制訂小組。
1.8 推薦意見的產生
當完成 GRADE 評價后，指南制訂小組將基于證據質量、利弊平衡、患者的意愿以及衛生經濟學的評價形成初步的推薦意見。指南制訂小組將通過 2～4 輪的 Delphi 投票得到進一步的推薦意見，并將其遞呈到指南領導小組以供最終決定。GRADE 網格將有助于達成共識。5 種推薦意見強度，包括：強推薦、弱推薦、不清楚、弱不推薦、強不推薦，將通過投票形式得到。一個推薦意見被列為強推薦或非弱推薦，需要得到至少 70% 的參與者認可。對于持續存在分歧的部分，推薦或反對某一干預措施至少需要 50% 的參與者認可，少于 20% 選擇替代措施。未滿足此項標準將不產生推薦意見[17]。
1.9 指南推薦意見的同行評審
指南推薦意見在發表前都應首先進行同行評審。指南制訂小組應對評審及回復的過程進行記錄。指南制訂小組在討論同行評審意見后，一些推薦意見可能會被重新修定。另外，同行評審意見還將被遞呈到指南領導小組。
1.10 指南的形成、發表及更新
指南形成與發表將嚴格按照國際實踐指南報告標準（Reporting Items for Practice Guidelines in healthcare，RIGHT）的要求規范、系統、透明地進行[18]。預計全文的指南推薦意見將在 1～2 年發表。本指南將會以中文與英文的形式發表在多種期刊。同時我們計劃將每 2 年進行指南的更新。
1.11 指南的傳播、實施與評價
指南出版后，將通過中華醫學會骨科學分會以及中國醫師協會進行傳播。具體方式：① 本指南將在全國與骨關節炎相關的會議上傳播 3 年。② 將在全國范圍內組織相關人員學習，包括：骨科醫師、風濕科醫師以及護士。③ 指南的簡化版與標準版將以報紙、期刊、手冊、小冊子以及其它的形式出版。④ 本指南將以中、英文以及其它語種的形式出現在相關醫學以及官方的網站。
1.12 指南的使用者及目標人群
指南終端使用者：骨科醫師、康復醫師、風濕病醫師、護士等。指南目標人群：適用于關節腔注射治療的膝關節骨關節炎患者。
2 展望
本文是基于循證醫學證據，而產生的關節腔注射治療膝關節骨關節炎的臨床實踐指南計劃書。未來的中國臨床實踐指南將會是中國骨科醫師主導的，多學科參與，并基于 IOM 最新指南定義、WHO 指南制訂手冊、GRADE 工具、AGREE Ⅱ工具以及 RIGHT 標準來制訂的。我們預期，本指南將進一步規范關節腔注射治療膝關節骨關節炎。
膝關節骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種影響廣大老年人的慢性疾病，以膝關節疼痛、腫脹、功能受限為特征[1]，約 8.1% 的中國老年人患有癥狀性膝關節骨關節炎[2]，對患者及國家造成巨大的負擔[3]。KOA 與全因死亡率密切相關[4,5]。目前，對于膝關節骨關節炎早期多采用鎮痛藥物治療，晚期可行關節置換。不同機構的骨關節炎指南對于關節腔注射治療膝關節骨關節炎的推薦意見，推薦強度不一[6-10]，個別推薦意見甚至相左，且未考慮患者價值觀和偏好。因現有關于關節腔注射治療膝關節骨關節炎指南質量較低[11]，且中國當前沒有該領域的臨床實踐指南，缺乏來自中國本土的證據，國外指南直接用于臨床的適應性可能較差。為解決上述問題，我們運用推薦分級的評估、制訂與評價（GRADE）方法[12]，制訂關節腔注射治療膝關節骨關節炎的中國臨床實踐指南。本文是制訂該指南的計劃書，報告如下。
1 指南制訂方法
本指南基于臨床實踐指南構建方法學，符合美國醫學科學院（Institution of Medicine，IOM）[13]、指南研究與評價工具（Appraisal of Guidelines Research and Evaluation，AGREE Ⅱ）[14]及 WHO 指南制訂手冊[15,16]對于臨床實踐指南構建的概念與過程框架。其已在國際實踐指南注冊平臺（International Practice Guidelines Registry Platform）上進行注冊，注冊號為 IPGRP-2016CN016。
1.1 指南發起單位
本臨床實踐指南于 2016 年 11 月，由中華醫學會骨科學分會、《中華骨科雜志》、北京大學人民醫院關節病診療研究中心共同發起，由 GRADE 中國中心提供技術支持與指導。其題目為《中國關節腔注射治療膝關節骨關節炎的臨床實踐指南》。
1.2 指南工作組
2016 年 12 月成立的指南工作組下設4個小組，包括指南制訂小組、指南指導委員會、指南秘書小組、外部評審小組。
1.2.1 指南制訂小組 為保證性別和地域的代表性，由 19 名不同學科的專家及患者組成指南制訂小組，包括：11 名骨關節炎領域醫師、1 名風濕科醫師、1 名脊柱科醫師、1 名骨腫瘤科醫師、1 名循證醫學專家、1 名統計學專家、1 名衛生經濟學家、1 名倫理學專家和 1 名患者。他們分別來自 5 個省份，女性占1/6。指南小組的任務包括：① 依照 PICO 原則，確定指南范圍；② 對于證據質量進行分級；③ 起草可能的推薦意見；④ 撰寫指南初稿；⑤ 推動指南進展。
1.2.2 指南指導委員會 指南指導委員會包括 7 名成員，分別為：6 名骨科醫師和 1 名循證醫學專家。指南指導委員會的任務包括：① 采用 PICO 原則制訂指南范圍方案；② 監督系統評價的檢索；③ 評價系統評價的質量；④ 通過 Delphi 法得到最終的推薦意見；⑤ 批準指南的發表。
1.2.3 指南秘書小組 指南秘書小組包括 5 名成員，分別為：1 名統計學專家和 4 名骨科醫師。秘書小組的任務包括：① 完成系統評價的文獻檢索；② 患者意愿調查；③ 協調各組的其余相關事宜。
1.2.4 外部評審小組 外部評審小組由專家和利益相關者組成，共 8 名，分別為：2 名循證醫學專家、2 名骨科醫師、2 名醫學科學家、2 名膝關節骨關節炎患者。外部評審小組的任務包括：① 評估指南的范圍及涵蓋的問題；② 決策重要結局的選擇；③ 評審完整的指南草案。
1.3 利益聲明與處理
所有參與指南制作的成員均需在會前聲明與會議有關的任何利益關系，并填寫利益聲明表，且必須同意在指南中發表。從確定利益聲明人員、處理利益聲明、評價利益沖突、報告利益沖突 4 個方面規范中國關節腔注射治療膝關節骨關節炎的臨床實踐指南利益沖突聲明處理方法和過程，降低指南制訂過程中因利益沖突所導致的偏倚風險，提高指南制訂的客觀、公平性。若成員有相關的利益沖突，則排除其參與證據評價和推薦意見的討論與形成。
1.4 構建問題與選擇結局指標
為進一步了解臨床上對于關節腔藥物（包括但不限于：透明質酸、糖皮質激素、富血小板血漿 PRP、間充質干細胞、幾丁糖等）注射治療膝關節骨性關節炎方面存在的主要問題（包括但不限于適應癥、療效、安全性、經濟學等方面），我們共進行了二輪臨床問題的收集。指南秘書小組，包括骨科醫生及統計學專家，對收集的問卷組建 PICO 問題。指南制訂小組，包括骨關節炎、風濕免疫、脊柱外科、骨腫瘤科、衛生經濟學、循證醫學、倫理學各領域的專家以及患者代表，進行結局指標的選擇并將其按照重要程度進行分級。一旦形成可行的結局指示清單，可由指南制訂小組對這些結局指標進行分級并有效排序。要求在 1～9 分的范圍內對結局指標進行打分，7～9 分表示該結局指標對決策起至關重要的作用，4～6 分表示該結局指標重要，1～3 分表示該結局指標不重要[12]。
例如：關節腔注射透明質酸是否適用于癥狀性膝關節骨關節炎患者？P：所有癥狀性膝關節骨關節炎患者；I：患者接受透明質酸關節腔注射；C：患者不接受透明質酸關節腔注射；O：VAS 評分，WOMAC 評分，SF-36 評分以及是否有副作用。
1.5 檢索策略
1.5.1 檢索數據庫 我們以 2016 年 11 月 31 日為截止日期，對 MEDLINE，EMbase，The Cochrane Library、WanFang Data、CNKI、CBM 進行數據庫檢索。
1.5.2 檢索主題詞 英文主題詞和自由詞包括：osteoarthritis、knee、intra-articular、drugs、hyaluronic acid、corticosteroids、mesenchymal stem cells、platelet-rich plasma、autologous conditioned serum；中文主題詞和自由詞包括：骨關節炎、膝關節、關節內、藥物、透明質酸、皮質類固醇、間充質干細胞、富血小板血漿、自體血清。相關檢索步驟得到循證醫學專家的肯定，并進行預檢索，同時對于灰色文獻信息進行手動檢索。以 hyaluronic acid/玻璃酸鈉的檢索策略為例，PubMed 和 CBM 檢索見框 1、2。
1.5.3 預檢索 為達到文獻檢索的穩定性與一致性，我們進行了預檢索，以使所有成員對于文獻的納入與排除標準能達到統一。
1.5.4 文獻檢索 在預檢索后，進行正式的文獻檢索。對檢出文獻，按圖 1所示流程進行篩選。納入文獻類型包括系統評價、Meta 分析和原始研究。通過閱讀目錄及摘要排除不相關的文獻，對于剩余的納入全文進行閱讀。所有指南秘書組成員分為三組進行文獻的選擇，如果檢索到 2 年內的高質量系統評價，則直接使用，如果超出 2 年的高質量系統評價則去更新；如果系統評價質量低或沒有相關系統評價，則指南秘書組將制作新的系統評價來進行證據綜合。
圖1
文獻篩選流程 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=）、EMbase（n=）、The Cochrane Library（n=）、CNKI（n=）、CBM（n=）、WanFang Data（n=）
1.6 證據質量評價
運用 GRADE 工具對系統評價中檢索和綜合的證據進行質量評價。GRADE 五個降級因素：偏倚風險、一致性、精確性、發表偏倚、間接性；GRADE 三個升級因素：效應量大、混雜因素偏倚、劑量效應，形成并報告推薦意見。證據質量分為高、中、低和極低。推薦強度分為：強、弱。方法學專家負責證據評價、起草證據總結并在指南制訂小組會議上進行報告，指南制訂小組在這些證據總結的基礎上進行討論并形成推薦意見。當確實未有相關的系統評價，則采用原始研究的證據來制作新的系統評價。原始研究 RCT 的質量評價采用 Cochrane 協作往推薦的 RCT 質量評價標準進行。
1.7 患者意愿調查
患者對于關節腔注射治療骨關節炎的意愿將通過調查膝關節骨關節炎患者得到。一般在審閱證據之后將會進行患者價值觀與偏好的調查，可采用橫斷面研究或者 RCT、病例對照/隊列研究、半結構化訪談等，調研人員通過讓受訪者了解相關的醫學詞匯、背景知識及利弊分析后，對相關問題進行問答并記錄結果，諸如關節腔注射治療臨床有效性、不良反應、負擔、花費、潛在獲益等。同樣這部分反饋結果將會遞呈到指南領導小組與指南制訂小組。
1.8 推薦意見的產生
當完成 GRADE 評價后，指南制訂小組將基于證據質量、利弊平衡、患者的意愿以及衛生經濟學的評價形成初步的推薦意見。指南制訂小組將通過 2～4 輪的 Delphi 投票得到進一步的推薦意見，并將其遞呈到指南領導小組以供最終決定。GRADE 網格將有助于達成共識。5 種推薦意見強度，包括：強推薦、弱推薦、不清楚、弱不推薦、強不推薦，將通過投票形式得到。一個推薦意見被列為強推薦或非弱推薦，需要得到至少 70% 的參與者認可。對于持續存在分歧的部分，推薦或反對某一干預措施至少需要 50% 的參與者認可，少于 20% 選擇替代措施。未滿足此項標準將不產生推薦意見[17]。
1.9 指南推薦意見的同行評審
指南推薦意見在發表前都應首先進行同行評審。指南制訂小組應對評審及回復的過程進行記錄。指南制訂小組在討論同行評審意見后，一些推薦意見可能會被重新修定。另外，同行評審意見還將被遞呈到指南領導小組。
1.10 指南的形成、發表及更新
指南形成與發表將嚴格按照國際實踐指南報告標準（Reporting Items for Practice Guidelines in healthcare，RIGHT）的要求規范、系統、透明地進行[18]。預計全文的指南推薦意見將在 1～2 年發表。本指南將會以中文與英文的形式發表在多種期刊。同時我們計劃將每 2 年進行指南的更新。
1.11 指南的傳播、實施與評價
指南出版后，將通過中華醫學會骨科學分會以及中國醫師協會進行傳播。具體方式：① 本指南將在全國與骨關節炎相關的會議上傳播 3 年。② 將在全國范圍內組織相關人員學習，包括：骨科醫師、風濕科醫師以及護士。③ 指南的簡化版與標準版將以報紙、期刊、手冊、小冊子以及其它的形式出版。④ 本指南將以中、英文以及其它語種的形式出現在相關醫學以及官方的網站。
1.12 指南的使用者及目標人群
指南終端使用者：骨科醫師、康復醫師、風濕病醫師、護士等。指南目標人群：適用于關節腔注射治療的膝關節骨關節炎患者。
2 展望
本文是基于循證醫學證據，而產生的關節腔注射治療膝關節骨關節炎的臨床實踐指南計劃書。未來的中國臨床實踐指南將會是中國骨科醫師主導的，多學科參與，并基于 IOM 最新指南定義、WHO 指南制訂手冊、GRADE 工具、AGREE Ⅱ工具以及 RIGHT 標準來制訂的。我們預期，本指南將進一步規范關節腔注射治療膝關節骨關節炎。
