引用本文： 翁鴻, 李曉東, 尹曉紅, 寧向輝, 趙宇航, 曾憲濤. 基于試驗序貫分析檢驗 Cochrane 泌尿外科學組 Meta 分析假陰性結果. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(5): 593-597. doi: 10.7507/1672-2531.201608028 復制
由于隨機誤差的影響，累積 Meta 分析的結論的假陽性和假陽性概率可能會隨之增加[1-6]。前期本團隊采用試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）方法檢驗了 Cochrane 泌尿外科學組的陽性結果的系統評價/Meta 分析[7]，本研究主要采用 TSA 方法來驗證陰性系統評價/Meta 分析的結論，研究對象仍為 Cochrane 泌尿外科學組的系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準 選擇 Cochrane 泌尿外科學組的具有陰性結果，并采用了 Meta 分析方法，結局指標為二分類數據的系統評價。
1.1.2 排除標準 基于結局指標的 Meta 分析所納入的研究數量小于 5 個。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 The Cochrane Library（2016 年 6 期），納入“Urology Group”的系統評價/Meta 分析。由于 The Cochrane Library 將 Cochrane 系統評價按組別已分類，故無需使用檢索詞，只需按組別進行查看即可。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻和資料提取，若遇分歧，交由第 3 位研究者協助裁決。首先閱讀文題和摘要，按納入與排除標準排除明顯不符合納入標準的文獻；進一步閱讀全文，確定最終納入文獻。采用自制的資料提取表提取資料，主要提取資料內容包括：第一作者、發表時間、干預措施、納入研究數量、結局指標、基于結局指標的 Meta 分析所需數據。
1.4 統計分析
由于不同的系統評價/Meta 分析采用的效應量有所不同，因此，我們統一采用風險比（RR）及其 95% 可信區間（CI）為效應量。若研究間異質性I2>30%，則采用隨機效應模型進行 Meta 分析[2,7]；反之，則采用固定效應模型。期望信息量（required information size，RIS）的計算采用先驗差異校正信息量（a priori diversity-adjusted information size，APDIS），定義相對危險度減少率（RRR）為 25%、α=0.05、β=0.2 來進行 APDIS 的估算和 TSA 界值的計算。采用 TSA 0.9β 軟件進行 Meta 分析和 TSA 分析[9,10]，并提供 TSA 校正 95% CI。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
The Cochrane Library 泌尿外科學組發表的系統評價共計 40 篇，經逐層篩選，最終納入 11 篇文獻[11-21]，共計 12 個 Meta 分析。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入 Meta 分析的基本特征
2.3 Meta 分析結果和 TSA 結果
Meta 分析結果和 TSA 結果見表 2。5 個 Meta 分析采用隨機效應模型[11,14,16,21]，7 個 Meta 分析采用固定效應模型[12,13,15,17-20]。TSA 結果顯示，共有 7 個 Meta 分析[11-15,21]的累積信息量達到了 APDIS，并穿過了 TSA 界值線；此外，還有 1 個 Meta 分析[16]的累積信息量未達到 APDIS，但穿過了 TSA 無效線（圖 2）。其余 4 個 Meta 分析[17-20]的累積 Z 曲線既未穿過 TSA 無效線，其累積信息量也未能達到 APIDS（圖 3）。結果表明，12 個 Meta 分析中，有 4 個（33%）Meta 分析的結果可能是潛在的假陰性結果，尚需進一步研究加以驗證。
表2
納入 Meta 分析的 TSA 檢測結果
圖2
越過無效線的 TSA 界值圖（Wilt 2008）
圖3
未越過無效線的 TSA 界值圖（Tacklind 2012）
3 討論
本研究全面評價了 Cochrane 泌尿外科學組的陰性系統評價結果，共計 11 個研究，包括 12 個 Meta 分析。結果顯示，12 個 Meta 分析中僅有 8 個 Meta 分析的結果穿過了 TSA 無效線，其中 7 個 Meta 分析的累積信息量達到了 APDIS。因此，4 個 Meta 分析的結果可能是潛在的假陰性結果，表明當前的證據并不充分，尚需進一步開展相關研究加以驗證。同本團隊前期研究[7]，本研究采用的先驗 RRR 為 25%，若先驗 RRR 定義為 15%，則結果可能會更為保守，即潛在假陰性結果數量可能會增加。本研究表明，TSA 不僅可以對陽性結果進行驗證，同樣可以驗證陰性的 Meta 分析結果，采用提供信息量的計算和無效界值的計算的方法來驗證。
由于隨機誤差的影響，累積 Meta 分析的結論的假陽性和假陽性概率可能會隨之增加[1-6]。前期本團隊采用試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）方法檢驗了 Cochrane 泌尿外科學組的陽性結果的系統評價/Meta 分析[7]，本研究主要采用 TSA 方法來驗證陰性系統評價/Meta 分析的結論，研究對象仍為 Cochrane 泌尿外科學組的系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準 選擇 Cochrane 泌尿外科學組的具有陰性結果，并采用了 Meta 分析方法，結局指標為二分類數據的系統評價。
1.1.2 排除標準 基于結局指標的 Meta 分析所納入的研究數量小于 5 個。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 The Cochrane Library（2016 年 6 期），納入“Urology Group”的系統評價/Meta 分析。由于 The Cochrane Library 將 Cochrane 系統評價按組別已分類，故無需使用檢索詞，只需按組別進行查看即可。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻和資料提取，若遇分歧，交由第 3 位研究者協助裁決。首先閱讀文題和摘要，按納入與排除標準排除明顯不符合納入標準的文獻；進一步閱讀全文，確定最終納入文獻。采用自制的資料提取表提取資料，主要提取資料內容包括：第一作者、發表時間、干預措施、納入研究數量、結局指標、基于結局指標的 Meta 分析所需數據。
1.4 統計分析
由于不同的系統評價/Meta 分析采用的效應量有所不同，因此，我們統一采用風險比（RR）及其 95% 可信區間（CI）為效應量。若研究間異質性I2>30%，則采用隨機效應模型進行 Meta 分析[2,7]；反之，則采用固定效應模型。期望信息量（required information size，RIS）的計算采用先驗差異校正信息量（a priori diversity-adjusted information size，APDIS），定義相對危險度減少率（RRR）為 25%、α=0.05、β=0.2 來進行 APDIS 的估算和 TSA 界值的計算。采用 TSA 0.9β 軟件進行 Meta 分析和 TSA 分析[9,10]，并提供 TSA 校正 95% CI。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
The Cochrane Library 泌尿外科學組發表的系統評價共計 40 篇，經逐層篩選，最終納入 11 篇文獻[11-21]，共計 12 個 Meta 分析。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入 Meta 分析的基本特征
2.3 Meta 分析結果和 TSA 結果
Meta 分析結果和 TSA 結果見表 2。5 個 Meta 分析采用隨機效應模型[11,14,16,21]，7 個 Meta 分析采用固定效應模型[12,13,15,17-20]。TSA 結果顯示，共有 7 個 Meta 分析[11-15,21]的累積信息量達到了 APDIS，并穿過了 TSA 界值線；此外，還有 1 個 Meta 分析[16]的累積信息量未達到 APDIS，但穿過了 TSA 無效線（圖 2）。其余 4 個 Meta 分析[17-20]的累積 Z 曲線既未穿過 TSA 無效線，其累積信息量也未能達到 APIDS（圖 3）。結果表明，12 個 Meta 分析中，有 4 個（33%）Meta 分析的結果可能是潛在的假陰性結果，尚需進一步研究加以驗證。
表2
納入 Meta 分析的 TSA 檢測結果
圖2
越過無效線的 TSA 界值圖（Wilt 2008）
圖3
未越過無效線的 TSA 界值圖（Tacklind 2012）
3 討論
本研究全面評價了 Cochrane 泌尿外科學組的陰性系統評價結果，共計 11 個研究，包括 12 個 Meta 分析。結果顯示，12 個 Meta 分析中僅有 8 個 Meta 分析的結果穿過了 TSA 無效線，其中 7 個 Meta 分析的累積信息量達到了 APDIS。因此，4 個 Meta 分析的結果可能是潛在的假陰性結果，表明當前的證據并不充分，尚需進一步開展相關研究加以驗證。同本團隊前期研究[7]，本研究采用的先驗 RRR 為 25%，若先驗 RRR 定義為 15%，則結果可能會更為保守，即潛在假陰性結果數量可能會增加。本研究表明，TSA 不僅可以對陽性結果進行驗證，同樣可以驗證陰性的 Meta 分析結果，采用提供信息量的計算和無效界值的計算的方法來驗證。
