引用本文： 華天鳳, 尹路, 李惠, 鄭瑤, 張頻捷, 楊旻. 大劑量烏司他丁聯合肺保護性通氣對危重疾病合并急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者呼吸功能的影響. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(4): 379-382. doi: 10.7507/1672-2531.201612096 復制
急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是臨床上常見的急危重癥，存在較高的死亡率和遠期并發癥[1-3]。美國每年約有 170 000 名 ALI/ARDS 患者，死亡率為 25%～40%[4]。然而，大規模的臨床試驗及研究均顯示目前還沒有有效的靶向治療藥物。關于 ALI/ARDS 治療的困難和挑戰可能是因為 ALI/ARDS 的治療是一種“綜合征”，而不是某一個分子機制明確的疾病[5]。如何減少炎癥因子的釋放、減輕炎癥反應，是目前治療的關鍵環節。烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，可抑制蛋白酶的活性，清除氧自由基，且可抑制炎癥介質的釋放，理論上可通過抑制肺部炎癥反應，減少肺部毛細血管通透性，降低肺部組織滲漏，同時聯合應用保護性通氣策略，達到治療目的。本研究觀察危重癥合并ALI/ARDS患者早期使用大劑量烏司他丁和肺保護性通氣策略治療后，肺氧合指數、毛細血管通透性指數、血管外肺水指數、全身炎癥反應持續時間以及 ICU 停留時間，以期為急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者早期使用烏司他丁和保護性通氣策略提供治療依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
納入安徽醫科大學第二附屬醫院重癥醫學科（ICU）2013 年 1 月～2016 年 12 月收治的危重疾病合并急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者。納入標準：通過回顧患者胸片及臨床表現，符合 2006 年 ALI/ARDS 診斷指南[6]：① 急性起病；② 氧合指數（PaO2/FiO2）≤300 mmHg，不管呼氣末正壓（PEEP）水平；③ 正位 x 線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影；④ 肺動脈嵌頓壓≤18 mmHg 或無左心房壓力增高大臨床證據。臨床特征：① 急性起病，在直接或間接肺損傷后 12～48 h 內發病；② 常規吸氧后低氧血癥難以糾正；③ 肺部體征無特異性，急性期雙肺可聞及Ⅱ度濕羅音，或呼吸音減低；④ 早期病變以間質性為主，胸部 X 線片常無明顯改變。病情進展后，可出現肺內實變，表現為雙肺野普遍密度增高，透亮度減低，肺紋理增多、增粗、可見散在斑片狀密度增高陰影，即彌漫性肺浸潤影；⑤ 無心功能不全證據。
1.2 研究方法
1.2.1 綜合治療方案 所有患者均行綜合方案治療。
1.2.1.1 積極治療原發病 對感染性疾病積極進行抗感染治療；胰腺炎患者積極抗感染治療的同時給予抑制胰酶分泌，降低腹內壓，通暢引流等綜合治療；腸瘺患者給予抗感染治療的同時通暢引流；所有患者均予營養支持治療。
1.2.1.2 機械通氣 實施保護性肺通氣策略：評估患者呼吸情況，先給予無創呼吸機輔助通氣，若呼吸無法維持，給予氣管插管接有創機械通氣。指南推薦 ARDS 患者機械通氣時應采用肺保護性通氣策略，臨床實施為小潮氣量通氣，具體設置如下：潮氣量（VT）設置為 6 ml/kg[7]。通氣模式選擇壓力控制通氣（PCV），維持氣道平臺壓<30 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）[8]，測量平臺壓時給予患者充分鎮靜或肌松以避免自主呼吸的干擾。若平臺壓>30 cmH2O，應逐漸以 1 ml/kg 的梯度降低 VT 至最低水平 4 ml/kg，降低 VT 后逐漸增加呼吸頻率以維持患者分鐘通氣量，呼吸頻率最大可調節至 35 次/分。中重度 ARDS 患者早期可采用較高 PEEP>12 cmH2O 治療。
1.2.1.3 個體化鎮靜方案 對于重度 ARDS 患者采取深度鎮痛/鎮靜+肌松策略；對于中度 ARDS 患者視其呼吸窘迫程度可選擇中度鎮痛/鎮靜策略；對于病情在恢復中的患者，逐漸減低鎮靜/鎮痛程度，以 Ramsay 評分 2～3 分為目標，無創呼吸機通氣患者不予鎮靜。
1.2.2 對照治療方案 根據是否使用大劑量烏司他丁聯合保護性通氣治療，分為治療組和對照組。對照組：綜合治療方案；治療組：在綜合治療方案的基礎上加用大劑量烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司），90 萬單位～120 萬單位/天，分次靜脈滴注。
1.3 檢測指標
1.3.1 血流動力學指標 采用脈搏指示連續心排量測定技術（cardiac preload monitoring with pulse-induced contour cardiac output technique，PiCCO），它是經肺熱稀釋方法和動脈脈搏輪廓分析法的綜合，是監測血管外肺水的新一代血流動力學監測技術。所有患者均采用 seidinger’s 穿刺法經股動脈放置 4F PiCCO 導管，連接 PiCCO plus 容量監護儀，并留置上腔中心靜脈導管，記錄中心靜脈壓（central venous pressure，CVP），經中心靜脈導管注入冰生理鹽水 15 ml（5 s 內快速推住完），連續 3 次取平均值，獲取容量參數，通過熱稀釋和脈搏輪廓法，記錄血管外肺水指數（extravascular lung water index，EVLWI）、肺血管通透性指數（pulmonary vascular permeability，PVPI）。
1.3.2 生化指標 采用美國雅培 istat 血氣分析儀測定血氣分析計算氧合指數（動脈氧氣壓力/吸入氧氣分率，即 PaO2/FiO2）。
1.3.3 臨床指標 采用急性生理學與慢性健康狀況評分系統 Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分，計算全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）持續時間、ICU 住院時間。
1.4 統計分析
采用 SPSS 19.0 軟件進行統計分析。兩組間患者年齡、性別、APACHE Ⅱ 評分、ICU 停留時間、全身炎癥反應持續時間、PVPI、EVLWI 以及氧合指數的比較，采用單因素方差分析，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
共納入危重病合并急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者 24 例，其中男性 15 例，女性 9 例；平均年齡 57.92±17.30 歲。患者原發疾病包括4例重癥肺炎（重癥細菌性肺炎，吸入性肺炎，病毒性肺炎）、18 例重癥胰腺炎、2 例腸瘺。兩組性別、年齡、APACHE Ⅱ 評分等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05）（表 1）。
表1
兩組一般資料和 ICU 停留時間的比較
與治療前比較，治療組患者 EVLWI、PVPI 較對照組明顯下降，氧合指數較對照組明顯好轉，患者全身炎癥反應持續天數、ICU 停留時間均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（表 2）。
表2
兩組患者治療 72 h 后危重評分、氧合指數以及 PiCCO 指標的比較
3 討論
烏司他丁（Ulinastatin）是一種臨床上常用的能夠抑制全身炎癥反應的尿胰蛋白酶抑制劑（utinary trypsin inhibitor，UTI），能抑制多種蛋白酶活性，穩定溶酶體膜，抑制炎癥介質釋放，被用于治療急性胰腺炎和膿毒性休克[9-11]。動物研究和臨床試驗均證實烏司他丁在肺保護中起到了積極的作用[12-14]，可能原因是急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征與膿毒癥有著共同的發病機制—全身炎癥反應綜合征。烏司他丁在治療急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的有效性受到越來越多的關注。據報道，在燙傷、脂多糖、光氣誘導的動物模型中，烏司他丁抑制了急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的病理變化。烏司他丁可以降低炎癥反應中血清 E、P-選擇素和 VCAM-1 水平[15]。并且可以顯著抵抗血管內皮細胞氧化應激損傷以及細胞凋亡[16]，并保護了 LPS 誘導的 ARDS 肺血管內皮的完整性[17]。臨床研究表明與常規治療相比，烏司他丁治療組患者的氧合指數顯著提高，縮短了患者 ICU 住院時間[14]。
急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征是指嚴重感染、休克、創傷等各種肺內外因素所導致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。該疾病誘導的大量炎癥因子釋放，其作用于肺血管內皮細胞和肺泡上皮細胞，導致肺毛細血管通透性增加、肺間質水腫、肺泡萎縮、肺通氣/血流比失調。當前臨床量化評估肺水指標有限，PiCCO 使用肺熱稀釋法原理測量 EVLWI 和 PVPI，為檢測血管外肺水監測提供了監測方法。研究發現 PVPI 和 EVLWI 對于 ALI/ARDS 的診斷具有較好的特異性和敏感性，并且與 ALI/ARDS 柏林定義嚴重程度分級具有良好的相關性[18]。本研究表明大劑量烏司他丁聯合保護性機械通氣患者 PVPI、EVLWI、氧合指數、全身炎癥反應持續時間以及 ICU 停留時間等均優于對照組，差異均有統計學意義。其主要機制可能是大劑量烏司他丁聯合保護性肺通氣在危重疾病合并 ALI/ARDS 早期應用能有效抑制炎癥因子的產生，從而抑制炎癥級聯放大效應，降低毛細血管通透性，保持機體血流動力學穩定，有效防治 MODS 的發生。
綜上所述，大劑量烏司他丁聯合保護性肺通氣治療危重病合并 ALI/ARDS 患者能有效降低機體炎癥反應，減少肺毛細血管通透性指數，保持患者血流動力學穩定，改善呼吸功能，改善預后。同時，PICCO 監測在危重病合并 ALI/ARDS 患者的液體管理中具有重要的臨床價值。
急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是臨床上常見的急危重癥，存在較高的死亡率和遠期并發癥[1-3]。美國每年約有 170 000 名 ALI/ARDS 患者，死亡率為 25%～40%[4]。然而，大規模的臨床試驗及研究均顯示目前還沒有有效的靶向治療藥物。關于 ALI/ARDS 治療的困難和挑戰可能是因為 ALI/ARDS 的治療是一種“綜合征”，而不是某一個分子機制明確的疾病[5]。如何減少炎癥因子的釋放、減輕炎癥反應，是目前治療的關鍵環節。烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，可抑制蛋白酶的活性，清除氧自由基，且可抑制炎癥介質的釋放，理論上可通過抑制肺部炎癥反應，減少肺部毛細血管通透性，降低肺部組織滲漏，同時聯合應用保護性通氣策略，達到治療目的。本研究觀察危重癥合并ALI/ARDS患者早期使用大劑量烏司他丁和肺保護性通氣策略治療后，肺氧合指數、毛細血管通透性指數、血管外肺水指數、全身炎癥反應持續時間以及 ICU 停留時間，以期為急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者早期使用烏司他丁和保護性通氣策略提供治療依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
納入安徽醫科大學第二附屬醫院重癥醫學科（ICU）2013 年 1 月～2016 年 12 月收治的危重疾病合并急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者。納入標準：通過回顧患者胸片及臨床表現，符合 2006 年 ALI/ARDS 診斷指南[6]：① 急性起病；② 氧合指數（PaO2/FiO2）≤300 mmHg，不管呼氣末正壓（PEEP）水平；③ 正位 x 線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影；④ 肺動脈嵌頓壓≤18 mmHg 或無左心房壓力增高大臨床證據。臨床特征：① 急性起病，在直接或間接肺損傷后 12～48 h 內發病；② 常規吸氧后低氧血癥難以糾正；③ 肺部體征無特異性，急性期雙肺可聞及Ⅱ度濕羅音，或呼吸音減低；④ 早期病變以間質性為主，胸部 X 線片常無明顯改變。病情進展后，可出現肺內實變，表現為雙肺野普遍密度增高，透亮度減低，肺紋理增多、增粗、可見散在斑片狀密度增高陰影，即彌漫性肺浸潤影；⑤ 無心功能不全證據。
1.2 研究方法
1.2.1 綜合治療方案 所有患者均行綜合方案治療。
1.2.1.1 積極治療原發病 對感染性疾病積極進行抗感染治療；胰腺炎患者積極抗感染治療的同時給予抑制胰酶分泌，降低腹內壓，通暢引流等綜合治療；腸瘺患者給予抗感染治療的同時通暢引流；所有患者均予營養支持治療。
1.2.1.2 機械通氣 實施保護性肺通氣策略：評估患者呼吸情況，先給予無創呼吸機輔助通氣，若呼吸無法維持，給予氣管插管接有創機械通氣。指南推薦 ARDS 患者機械通氣時應采用肺保護性通氣策略，臨床實施為小潮氣量通氣，具體設置如下：潮氣量（VT）設置為 6 ml/kg[7]。通氣模式選擇壓力控制通氣（PCV），維持氣道平臺壓<30 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）[8]，測量平臺壓時給予患者充分鎮靜或肌松以避免自主呼吸的干擾。若平臺壓>30 cmH2O，應逐漸以 1 ml/kg 的梯度降低 VT 至最低水平 4 ml/kg，降低 VT 后逐漸增加呼吸頻率以維持患者分鐘通氣量，呼吸頻率最大可調節至 35 次/分。中重度 ARDS 患者早期可采用較高 PEEP>12 cmH2O 治療。
1.2.1.3 個體化鎮靜方案 對于重度 ARDS 患者采取深度鎮痛/鎮靜+肌松策略；對于中度 ARDS 患者視其呼吸窘迫程度可選擇中度鎮痛/鎮靜策略；對于病情在恢復中的患者，逐漸減低鎮靜/鎮痛程度，以 Ramsay 評分 2～3 分為目標，無創呼吸機通氣患者不予鎮靜。
1.2.2 對照治療方案 根據是否使用大劑量烏司他丁聯合保護性通氣治療，分為治療組和對照組。對照組：綜合治療方案；治療組：在綜合治療方案的基礎上加用大劑量烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司），90 萬單位～120 萬單位/天，分次靜脈滴注。
1.3 檢測指標
1.3.1 血流動力學指標 采用脈搏指示連續心排量測定技術（cardiac preload monitoring with pulse-induced contour cardiac output technique，PiCCO），它是經肺熱稀釋方法和動脈脈搏輪廓分析法的綜合，是監測血管外肺水的新一代血流動力學監測技術。所有患者均采用 seidinger’s 穿刺法經股動脈放置 4F PiCCO 導管，連接 PiCCO plus 容量監護儀，并留置上腔中心靜脈導管，記錄中心靜脈壓（central venous pressure，CVP），經中心靜脈導管注入冰生理鹽水 15 ml（5 s 內快速推住完），連續 3 次取平均值，獲取容量參數，通過熱稀釋和脈搏輪廓法，記錄血管外肺水指數（extravascular lung water index，EVLWI）、肺血管通透性指數（pulmonary vascular permeability，PVPI）。
1.3.2 生化指標 采用美國雅培 istat 血氣分析儀測定血氣分析計算氧合指數（動脈氧氣壓力/吸入氧氣分率，即 PaO2/FiO2）。
1.3.3 臨床指標 采用急性生理學與慢性健康狀況評分系統 Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分，計算全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）持續時間、ICU 住院時間。
1.4 統計分析
采用 SPSS 19.0 軟件進行統計分析。兩組間患者年齡、性別、APACHE Ⅱ 評分、ICU 停留時間、全身炎癥反應持續時間、PVPI、EVLWI 以及氧合指數的比較，采用單因素方差分析，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
共納入危重病合并急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者 24 例，其中男性 15 例，女性 9 例；平均年齡 57.92±17.30 歲。患者原發疾病包括4例重癥肺炎（重癥細菌性肺炎，吸入性肺炎，病毒性肺炎）、18 例重癥胰腺炎、2 例腸瘺。兩組性別、年齡、APACHE Ⅱ 評分等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05）（表 1）。
表1
兩組一般資料和 ICU 停留時間的比較
與治療前比較，治療組患者 EVLWI、PVPI 較對照組明顯下降，氧合指數較對照組明顯好轉，患者全身炎癥反應持續天數、ICU 停留時間均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（表 2）。
表2
兩組患者治療 72 h 后危重評分、氧合指數以及 PiCCO 指標的比較
3 討論
烏司他丁（Ulinastatin）是一種臨床上常用的能夠抑制全身炎癥反應的尿胰蛋白酶抑制劑（utinary trypsin inhibitor，UTI），能抑制多種蛋白酶活性，穩定溶酶體膜，抑制炎癥介質釋放，被用于治療急性胰腺炎和膿毒性休克[9-11]。動物研究和臨床試驗均證實烏司他丁在肺保護中起到了積極的作用[12-14]，可能原因是急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征與膿毒癥有著共同的發病機制—全身炎癥反應綜合征。烏司他丁在治療急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的有效性受到越來越多的關注。據報道，在燙傷、脂多糖、光氣誘導的動物模型中，烏司他丁抑制了急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的病理變化。烏司他丁可以降低炎癥反應中血清 E、P-選擇素和 VCAM-1 水平[15]。并且可以顯著抵抗血管內皮細胞氧化應激損傷以及細胞凋亡[16]，并保護了 LPS 誘導的 ARDS 肺血管內皮的完整性[17]。臨床研究表明與常規治療相比，烏司他丁治療組患者的氧合指數顯著提高，縮短了患者 ICU 住院時間[14]。
急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征是指嚴重感染、休克、創傷等各種肺內外因素所導致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。該疾病誘導的大量炎癥因子釋放，其作用于肺血管內皮細胞和肺泡上皮細胞，導致肺毛細血管通透性增加、肺間質水腫、肺泡萎縮、肺通氣/血流比失調。當前臨床量化評估肺水指標有限，PiCCO 使用肺熱稀釋法原理測量 EVLWI 和 PVPI，為檢測血管外肺水監測提供了監測方法。研究發現 PVPI 和 EVLWI 對于 ALI/ARDS 的診斷具有較好的特異性和敏感性，并且與 ALI/ARDS 柏林定義嚴重程度分級具有良好的相關性[18]。本研究表明大劑量烏司他丁聯合保護性機械通氣患者 PVPI、EVLWI、氧合指數、全身炎癥反應持續時間以及 ICU 停留時間等均優于對照組，差異均有統計學意義。其主要機制可能是大劑量烏司他丁聯合保護性肺通氣在危重疾病合并 ALI/ARDS 早期應用能有效抑制炎癥因子的產生，從而抑制炎癥級聯放大效應，降低毛細血管通透性，保持機體血流動力學穩定，有效防治 MODS 的發生。
綜上所述，大劑量烏司他丁聯合保護性肺通氣治療危重病合并 ALI/ARDS 患者能有效降低機體炎癥反應，減少肺毛細血管通透性指數，保持患者血流動力學穩定，改善呼吸功能，改善預后。同時，PICCO 監測在危重病合并 ALI/ARDS 患者的液體管理中具有重要的臨床價值。
