<sup>89</sup>SrCl<sub>2</sub> 治療惡性腫瘤骨轉移療效和安全性的 Meta 分析 _《中國循證醫學雜志》

作者：

陳莉玲 ¹ , 張考梅 ² , 楊婷 ¹ ,  楊艷芳 ¹ ,  黃敏 ³

1. 四川大學華西公共衛生學院（成都 610041）;
2. 巫溪縣疾病預防控制中心（重慶巫溪 ?405800）;
3. 成都中核高通同位素股份有限公司（成都 ?610041）;

關鍵詞：

鍶骨腫瘤腫瘤轉移 Meta 分析隨機對照試驗

DOI：

10.7507/1672-2531.201612088

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價 ⁸⁹SrCl₂ 治療惡性腫瘤骨轉移的療效和安全性。方法計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016 年 12 期）、MEDLINE、CBM、VIP、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于 ⁸⁹SrCl₂ 治療惡性腫瘤骨轉移的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均從建庫至 2016 年 12 月。由 2 位研究員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險后，采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。結果最終納入 19 個 RCT，共 1 899 例患者。Meta 分析結果顯示，⁸⁹SrCl₂ 聯合治療組的骨痛完全緩解率[RR=1.53，95%CI（1.16，2.01），P=0.002]、骨痛緩解總有效率[RR=1.33，95%CI（1.22，1.45），P<0.001]、骨轉移病灶顯效率[RR=1.61，95%CI（1.20，2.16），P=0.002]、骨轉移病灶總有效率[RR=1.61，95%CI（1.26，2.08），P<0.001]、生活質量改善率[RR=1.44，95%CI（1.06，1.97），P=0.02]、閃爍痛發生率[RR=10.35，95%CI（2.01，53.37），P=0.005]、白細胞減少發生率[RR=2.49，95%CI（1.84，3.37），P<0.001]和血小板減少發生率[RR=2.64，95%CI（1.76，3.97），P<0.001]均高于對照組。結論⁸⁹SrCl₂ 聯合治療較無⁸⁹SrCl₂ 聯合治療效果好。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚需要開展更多研究予以驗證。

引用本文： 陳莉玲, 張考梅, 楊婷, 楊艷芳, 黃敏. ⁸⁹SrCl₂ 治療惡性腫瘤骨轉移療效和安全性的 Meta 分析 . 中國循證醫學雜志, 2017, 17(9): 1043-1050. doi: 10.7507/1672-2531.201612088 復制

骨骼是晚期惡性腫瘤最常見的轉移部位，且骨轉移可發生于任何惡性腫瘤，前列腺癌、乳腺癌和鼻咽癌等骨轉移發生率可高達 75%^[1]。惡性腫瘤骨轉移常導致嚴重的骨疼痛和多種骨并發癥，影響患者生存質量。目前，惡性腫瘤骨轉移的治療尚無金標準治療方案，常需要結合多種方法進行綜合治療^[1]。氯化鍶注射液（strontium chloride，⁸⁹SrCl₂）是臨床上用于骨轉移內照射治療最常用的一種放射性藥物，主要用于廣泛性骨轉移患者，有效率為 51%～92%^[2]。大量研究^[3-6]提示 ⁸⁹SrCl₂ 可直接作用于骨轉移癌患者的轉移病灶，能有效緩解患者骨疼痛，且副作用較小。但是 ⁸⁹SrCl₂ 與其他治療方法聯用的治療效果如何，目前尚不清楚。本研究采用 Meta 分析方法，分析 ⁸⁹SrCl₂ 聯合治療法對惡性腫瘤骨轉移的療效和安全性，以期為臨床實踐提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型　 ⁸⁹SrCl₂ 聯合其他治療方法治療惡性腫瘤骨轉移的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）。文種限定為英文和中文。

1.1.2 研究對象　原發病灶和骨轉移病灶均經核實的惡性腫瘤骨轉移患者。

1.1.3 干預措施　試驗組：⁸⁹SrCl₂ 聯合其他治療方法；對照組：無 ⁸⁹SrCl₂ 聯合的其他治療方法。試驗組與對照組除了試驗組聯合了 ⁸⁹SrCl₂ 以外，其他治療方法相同。其他治療方法包括膦酸鹽類治療、放療、化療和內分泌治療。

1.1.4 結局指標　① 骨痛緩解：Ⅰ級（骨痛完全緩解）：所有部位的骨痛完全消失，可停用止痛藥物；Ⅱ級（骨痛部分緩解）：至少有 25% 以上部位骨痛消失；或骨痛明顯減輕，必要時服用少量止痛藥；Ⅲ級（骨痛緩解無效）：骨痛緩解不明顯，或者無任何改善甚至加重。骨痛緩解總有效率=（Ⅰ級+Ⅱ級）/總例數×100%。② 骨轉移病灶療效：Ⅰ級（顯效）：X 線或骨顯像檢查證實所有部位的轉移病灶出現鈣化或消失；Ⅱ級（有效）：X 線檢查證實至少 25% 以上轉移病灶的體積減小或鈣化，或者骨顯像顯示轉移病灶的數目減少 25% 以上；Ⅲ級（無效）：X 線檢查或者骨顯像顯示轉移病灶的體積減小或其鈣化小于原來的 25%，或無變化。骨轉移病灶總有效率=（Ⅰ級+Ⅱ級）/總例數×100%。③ 生活質量改善情況：采用 KPS 評分標準進行評價，治療后 KPS 評分較治療前升高≥10 分為提高，減少≥10 分為降低，增減<10 分為穩定。生活質量改善率=提高/總例數×100%；生活質量改善/穩定率=（提高+穩定）/總例數×100%。④ 治療后生存情況：無進展生存（progression-free survival，PFS）、總體生存（overall survival，OS）。⑤ 治療后骨相關事件（skeletal related events，SRE）發生情況：SRE 發生、無 SRE 間隔（SRE-free interval）。⑥ 安全性指標—不良反應：閃爍痛、白細胞減少和血小板減少（依據 WHO 血液學急性及亞急性毒性反應分度標準，發生Ⅰ級及以上反應則為血液毒性反應）。其中 ① 和 ⑤ 為療效評價的主要結局指標，②、③ 和 ④ 為療效評價的次要結局指標。

1.1.5 排除標準　① 重復發表的研究；② 原始數據不完整，缺少相應結局指標，或數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取的研究；③ 未能獲取全文的研究；④ 若納入研究是 3 組或以上比較，則只納入本研究相關的兩組數據，排除其他數據。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016 年 12 期）、MEDLINE、CBM、VIP、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，檢索時限均從建庫至 2016 年 12 月，搜集應用 ⁸⁹SrCl₂ 聯合其他治療方法治療惡性腫瘤骨轉移的 RCT，并手工檢索相關的參考文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，英文檢索詞包括：strontium radioisotopes、strontium chloride、strontium 89、⁸⁹SrCl₂、neoplasm metastasis、skeletal metastasis、osseous metastasis、bone metastasis 等；中文檢索詞包括：氯化鍶、鍶放射性同位素、Sr89、⁸⁹SrCl₂、骨轉移瘤、骨轉移等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

由 2 位研究員獨立進行文獻篩選、資料提取和評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對。若有分歧，則討論解決或由第三位研究員裁決。資料提取內容主要包括：① 一般資料：研究題目、第一作者、發表年份等；② 研究對象的基線特征：患者例數、年齡、性別等；③ 干預措施：藥品、用量、用藥時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。

采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0^[7]推薦的針對 RCT 的偏倚風險評價工具對納入研究的偏倚風險進行評估。

1.4 統計分析

采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用危險比（risk ratio，RR）為效應指標，生存分析資料采用風險比（hazard ratio，HR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ² 檢驗進行分析（檢驗水準 α=0.10），同時結合 I² 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析其異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準 α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢獲得相關文獻 1 247 篇，經過逐層篩選，最終納入 19 個 RCT^[8-26]，試驗組和對照組分別為 966 例和 933 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=432）、EMbase（n=326）、The Cochrane Library（n=67）、MEDLINE（n=94）、CBM（n=74）、VIP（n=82）、CNKI（n=124）、WanFang Data（n=45）

圖選項

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2.2 納入研究的基本特征

見表 1。

表1 納入研究的基本特征

表選項

下載CSV

表1 納入研究的基本特征

納入研究	例數（T/C，例）	年齡（歲）	男/女（例）	原發癌^*	干預措施		結局指標
納入研究	例數（T/C，例）	年齡（歲）	男/女（例）	原發癌^*	T	C	結局指標
蒙榮欽2013^[8]	23/23	32～76	29/17	多種癌	⁸⁹SrCl₂（2.6 MBq/kg）+膦酸鹽	膦酸鹽	①②③⑥
張建國2010^[9]	21/18	52～86	39/0	前列腺癌	⁸⁹SrCl₂（148～222 MBq）+膦酸鹽	膦酸鹽	①②⑥
陳海金2004^[10]	18/17	57～82	25/10	肺癌	⁸⁹SrCl₂（148 MBq）+膦酸鹽	膦酸鹽	①⑥
白永利2016^[11]	32/32	44～81^#	48/47^#	多種癌	⁸⁹SrCl₂（148 MBq）+膦酸鹽	膦酸鹽	①②⑥
李梅2013^[12]	30/30	33～76	38/22	肺癌	⁸⁹SrCl₂（148～222 MBq）+膦酸鹽	膦酸鹽	①②③
Wang 2013^[13]	45/45	41～76	110/70	肺癌	⁸⁹SrCl₂（150 MBq）+膦酸鹽	膦酸鹽	⑤
蘆亞洲2016^[14]	22/30	29～76^#	0/52	乳腺癌	⁸⁹SrCl₂（148 MBq）+膦酸鹽	膦酸鹽	①②⑥
Smeland 2003^[15]	46/49	46～84	未提及	多種癌	⁸⁹SrCl₂（150 MBq）+放療	放療	④⑥
Porter 1993^[16]	67/58	48～86	126/0	前列腺癌	⁸⁹SrCl₂（399.6 MBq）+放療	放療	⑥
張紅2007^[17]	21/21	30～84	未提及	多種癌	⁸⁹SrCl₂（111～148 MBq）+放療	放療	①⑥
王卓敏2016^[18]	26/26	40～80^#	41/36^#	多種癌	⁸⁹SrCl₂（111～148 MBq）+放療	放療	①②
祝加慧2014^[19]	25/25	45～86	28/22	未提及	⁸⁹SrCl₂（148～MBq）+化療	化療	①
Tu 2001^[20]	36/36	44～83	72/0	前列腺癌	⁸⁹SrCl₂（2.035 MBq/kg）+化療	化療	④⑥
黃越2011^[21]	42/26	67～83	68/0	前列腺癌	⁸⁹SrCl₂（129.5～148 MBq）+內分泌治療	內分泌治療	①②⑥
李煥斌2009^[22]	32/20	62～84	52/0	前列腺癌	⁸⁹SrCl₂（129.5～148 MBq）+內分泌治療	內分泌治療	①
郭德明2009^[23]	23/22	59～83	45/0	前列腺癌	⁸⁹SrCl₂（2.035 MBq/kg）+內分泌治療	內分泌治療	②⑥
常江平2005^[24]	21/19	56～83	40/0	前列腺癌	⁸⁹SrCl₂（148 MBq）+內分泌治療	內分泌治療	①②⑥
Bilen 2015^[25]	39/40	46～82	79/0	前列腺癌	⁸⁹SrCl₂（148 MBq）+化療+膦酸鹽	化療+膦酸鹽	④
James 2016^[26]	378/379	63～73	757/0	前列腺癌	⁸⁹SrCl₂（150 MBq）+化療/⁸⁹SrCl₂（150 MBq）+化療+膦酸鹽	化療/化療+膦酸鹽	④⑤
* 多種癌是指原發癌有三種及以上，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、腸癌、胃癌、腎癌、鼻咽癌等；① 骨痛緩解情況；② 骨轉移病灶療效；③ 生存質量改善情況；④ 治療后生存情況；⑤ 骨相關事件（skeletal-related events，SRE）發生情況；⑥ 不良反應。#：有 3 組或以上比較的研究總人群的年齡或性別比。

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果

結果見表 2。

表2 納入研究的偏倚風險評價

表選項

下載CSV

表2 納入研究的偏倚風險評價

納入研究	隨機方法	分配隱藏	對受試者和干預提供者施盲	對結果評價者施盲	結果數據不完整	選擇性結果報告	其他偏倚來源
蒙榮欽2013^[8]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
張建國2010^[9]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
陳海金2004^[10]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
白永利2016^[11]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
李梅2013^[12]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
Wang 2013^[13]	不清楚	不清楚	是	不清楚	完整	不清楚	不清楚
蘆亞洲2016^[14]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
Smeland 2003^[15]	不清楚	不清楚	是	不清楚	完整	不清楚	不清楚
Porter 1993^[16]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
張紅2007^[17]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
王卓敏2016^[18]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
祝加慧2014^[19]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
Tu 2001^[20]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
黃越2011^[21]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
李煥斌2009^[22]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
郭德明2009^[23]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
常江平2005^[24]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
Bilen 2015^[25]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	有失訪或退出病例	不清楚	不清楚
James 2016^[26]	不清楚	不清楚	否	否	不清楚	不清楚	不清楚

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 骨痛緩解情況

2.4.1.1 骨痛完全緩解率　共納入 10 個研究^{[8-12, 17-19, 22, 24]}。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，⁸⁹SrCl₂ 聯合治療組的骨痛完全緩解率高于無 ⁸⁹SrCl₂ 聯合組，其差異有統計學意義[RR=1.53，95%CI（1.16，2.01），P=0.002]（表 3）。亞組分析結果見表 3。

表3 ⁸⁹SrCl₂ 聯合其他治療方法治療惡性腫瘤骨轉移療效的 Meta 分析結果

表選項

下載CSV

表3 ⁸⁹SrCl₂ 聯合其他治療方法治療惡性腫瘤骨轉移療效的 Meta 分析結果

結局指標	納入研究數	例數（T/C）	異質性		效應模型	RR^a/HR^b（95%CI）	P 值
結局指標	納入研究數	例數（T/C）	I²	P 值	效應模型	RR^a/HR^b（95%CI）	P 值
骨痛完全緩解率	10	249/231	0%	0.96	固定	1.53（1.16，2.01）^a	0.002
⁸⁹SrCl₂+膦酸鹽 vs. 膦酸鹽	5	124/120	0%	0.98	固定	1.35（0.95，1.91）^a	0.09
⁸⁹SrCl₂+放療 vs. 放療	2	47/47	0%	0.61	固定	1.55（0.82，2.91）^a	0.18
⁸⁹SrCl₂+內分泌治療 vs. 內分泌治療	2	53/39	0%	0.55	固定	2.64（1.08，6.45）^a	0.03
骨痛緩解總有效率	12	313/287	4%	0.41	固定	1.33（1.22，1.45）^a	<0.001
⁸⁹SrCl₂+膦酸鹽 vs. 膦酸鹽	6	146/150	0%	0.49	固定	1.27（1.13，1.41）^a	<0.001
⁸⁹SrCl₂+放療 vs. 放療	2	47/47	29%	0.24	固定	1.33（1.09，1.63）^a	0.005
⁸⁹SrCl₂+內分泌治療 vs. 內分泌治療	3	95/65	48%	0.15	固定	1.50（1.22，1.83）^a	<0.001
骨轉移病灶顯效率	8	218/196	0%	0.85	固定	1.61（1.20，2.16）^a	0.002
⁸⁹SrCl₂+膦酸鹽 vs. 膦酸鹽	4	106/103	0%	0.90	固定	1.44（0.79，2.63）^a	0.23
⁸⁹SrCl₂+內分泌治療 vs. 內分泌治療	3	86/67	0%	0.94	固定	7.16（1.35，38.03）^a	0.02
骨轉移病灶總有效率	9	240/226	41%	0.09	隨機	1.61（1.26，2.08）^a	<0.001
⁸⁹SrCl₂+膦酸鹽 vs. 膦酸鹽	5	128/133	0%	0.59	固定	1.33（1.04，1.70）^a	0.02
⁸⁹SrCl₂+內分泌治療 vs. 內分泌治療	3	86/67	0%	0.71	固定	2.53（1.67，3.83）^a	<0.001
生活質量改善	2	53/53	0%	0.36	固定	1.44（1.06，1.97）^a	0.02
生活質量改善/穩定	1	30/30	–	–	固定	1.33（1.04，1.72）^a	0.03
治療后生存情況
無進展生存（PFS）	3	463/468	0%	0.48	固定	0.88（0.76，1.01）^b	0.07
總體生存（OS）	3	453/455	75%	0.02	隨機	0.73（0.44，1.21）^b	0.22
治療后 SRE 發生情況
SRE 發生	2	423/424	86%	0.008	隨機	0.69（0.32，1.50）^a	0.35
無 SRE 間隔	1	378/379	–	–	固定	0.88（0.73，1.06）^b	0.18
T：試驗組；C：對照組。^aRR：危險比；^bHR：風險比。

2.4.1.2 骨痛緩解總有效率　共納入 12 個研究^{[8-12, 14, 17-19, 21, 22, 24]}。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，⁸⁹SrCl₂ 聯合治療組的骨痛緩解總有效率高于無 ⁸⁹SrCl₂ 聯合組，其差異有統計學意義[RR=1.33，95%CI（1.22，1.45），P<0.001]（表 3）。亞組分析結果見表 3。

2.4.2 骨轉移病灶療效　

2.4.2.1 骨轉移病灶顯效率　共納入 8 個研究^{[8, 9, 11-12, 18, 21, 23, 24]}。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，⁸⁹SrCl₂ 聯合治療組的骨轉移病灶顯效率高于無 ⁸⁹SrCl₂ 聯合組，其差異有統計學意義[RR=1.61，95%CI（1.20，2.16），P=0.002]（表 3）。亞組分析結果見表 3。

2.4.2.2 骨轉移病灶總有效率　共納入 9 個研究^{[8, 9, 11-12, 14, 18, 21, 23, 24]}。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，⁸⁹SrCl₂ 聯合治療組的骨轉移病灶總有效率高于無 ⁸⁹SrCl₂ 聯合組，其差異有統計學意義[RR=1.61，95%CI（1.26，2.08），P<0.001]（表 3）。亞組分析結果見表 3。

2.4.3 生活質量改善情況　共納入 2 個研究^{[8, 12]}，2 個研究均為 ⁸⁹SrCl₂+膦酸鹽與膦酸鹽比較。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，⁸⁹SrCl₂ 聯合治療組的生活質量改善率[RR=1.44，95%CI（1.06，1.97），P=0.02]、生活質量改善/穩定率[RR=1.33，95%CI（1.04，1.72），P=0.03] 均高于膦酸鹽組，且差異有統計學意義（表 3）。

2.4.4 治療后生存情況　共納入 4 個研究^{[15, 20, 25, 26]}，其中 3 個研究^{[15, 25, 26]}報道了無進展生存（PFS），3 個研究^{[20, 25, 26]}報道了總體生存（OS）。Meta 分析結果顯示：治療后的 PFS[HR=0.88，95%CI（0.76，1.01），P=0.07] 及 OS[HR=0.73，95%CI（0.44，1.21），P=0.22] 在兩組間差異無統計學意義（表 3）。

2.4.5 治療后骨相關事件（SRE）　共納入 2 個研究^{[13, 26]}。Meta 分析結果顯示：SRE 發生率^{[13, 26]}[RR=0.69，95%CI（0.32，1.50），P=0.35] 及無 SRE 間隔^[26][HR=0.88，95%CI（0.73，1.06），P=0.18] 在兩組間差異無統計學意義（表 3）。

2.4.6 不良反應　

2.4.6.1 閃爍痛　共納入 5 個研究^{[8, 11, 14, 20, 24]}。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，⁸⁹SrCl₂ 聯合治療組的閃爍痛發生率高于無 ⁸⁹SrCl₂ 聯合組，其差異有統計學意義[RR=10.35，95%CI（2.01，53.37），P=0.005]（表 4）。亞組分析結果見表 4。

表4 ⁸⁹SrCl₂ 聯合其他治療方法治療惡性腫瘤骨轉移安全性的 Meta 分析結果

表選項

下載CSV

表4 ⁸⁹SrCl₂ 聯合其他治療方法治療惡性腫瘤骨轉移安全性的 Meta 分析結果

結局指標	研究數	例數（T/C）	異質性			效應模型	RR（95%CI）	P 值
結局指標	研究數	例數（T/C）	χ²	I²	P 值	效應模型	RR（95%CI）	P 值
閃爍痛	5	134/140	0.30	0%	0.86	固定	10.35（2.01，53.37）	0.005
⁸⁹SrCl₂+膦酸鹽 vs. 膦酸鹽	3	77/85	0.27	0%	0.60	固定	9.52（1.28，70.86）	0.03
白細胞減少發生率	9	293/262	11.38	30%	0.18	固定	2.49（1.84，3.37）	<0.001
⁸⁹SrCl₂+膦酸鹽 vs. 膦酸鹽	3	60/56	2.16	7%	0.34	固定	1.37（0.79，2.36）	0.27
89SrCl2+放療 vs. 放療	3	132/124	5.39	63%	0.07	隨機	2.18（1.09，4.37）	0.03
89SrCl2+內分泌治療 vs. 內分泌治療	2	44/41	0.05	0%	0.82	固定	11.16（1.51，82.44）	0.02
血小板減少發生率	7	254/227	4.59	0%	0.60	固定	2.64（1.76，3.97）	<0.001
89SrCl2+放療 vs. 放療	3	132/124	3.43	42%	0.18	固定	2.55（1.67，3.88）	<0.001
89SrCl2+內分泌治療 vs. 內分泌治療	3	86/67	0.19	0%	0.91	固定	4.92（0.88，27.58）	0.07
T：試驗組；C：對照組。RR：危險比（risk ratio）。

2.4.6.2 白細胞減少　共納入 9 個研究^{[9, 10, 15-17, 20-21, 23, 24]}。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，⁸⁹SrCl₂ 聯合治療組的白細胞減少發生率高于無 ⁸⁹SrCl₂ 聯合組，其差異有統計學意義[RR=2.49，95%CI（1.84，3.37），P<0.001]（表 4）。亞組分析結果見表 4。

2.4.6.3 血小板減少　共納入 7 個研究^{[15-17, 20-21, 23, 24]}。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，⁸⁹SrCl₂ 聯合治療組的血小板減少發生率高于無 ⁸⁹SrCl₂ 聯合組，其差異有統計學意義[RR=2.64，95%CI（1.76，3.97），P<0.001]（表 4）。亞組分析結果見表 4。

2.5 敏感性分析及發表偏倚

逐一剔除單個研究進行敏感性分析，其結果顯示 Meta 分析結果穩定。基于骨痛緩解總有效率的漏斗圖顯示，各研究在漏斗兩側的分布較好，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 2）。

圖2 ⁸⁹SrCl₂ 聯合其他治療方法治療惡性腫瘤骨轉移的骨痛緩解總有效率的漏斗圖

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3 討論

本次研究共納入 19 個 RCT，Meta 分析結果顯示：⁸⁹SrCl₂ 聯合治療組在骨痛緩解、治療骨轉移病灶和改善生活質量方面的療效均優于無 ⁸⁹SrCl 聯合組，但生存情況和 SRE 發生情況在兩組間差異無統計學意義。進一步進行亞組分析，也得出類似的研究結果。這提示 ⁸⁹SrCl₂ 聯合治療的療效優于無 ⁸⁹SrCl₂ 聯合治療，這與既往多數研究^{[8-14, 16-24]}結果一致，提示惡性腫瘤骨轉移患者治療時，可優先考慮 ⁸⁹SrCl₂ 與其他治療方法聯合使用。

目前，關于 ⁸⁹SrCl₂ 緩解骨痛的機制還不十分清楚，但有研究^{[28, 29]}發現與前列腺素 E₂（PGE₂）、白介素-6（IL-6）、內皮素（ET）、降鈣素基因相關肽（CGRP）、血栓素 B2（TXB₂）、6-酮-前列腺素 F_1a（6-K-PGF_1a）及 ET 與 CGRP 的平衡有關。⁸⁹SrCl₂ 治療骨轉移病灶的機制有：① ⁸⁹SrCl₂ 釋放的 β 射線對骨轉移病灶中的腫瘤細胞具有直接殺傷作用；② ⁸⁹SrCl₂ 進入體內后定位于成骨活躍部位，而這些部位鄰近血管內皮，可通過旁觀者效應等機制間接發揮治療作用^[27]。本研究也發現，⁸⁹SrCl₂ 聯合其他治療方法對緩解骨痛及骨轉移病灶的療效更好，這提示臨床上對惡性腫瘤骨轉移患者可考慮聯合應用 ⁸⁹SrCl₂ 進行治療。生活質量改善情況、生存情況及 SRE 發生情況屬于遠期效果指標，與骨痛緩解和骨轉移病灶消除密切相關。本研究發現 ⁸⁹SrCl₂ 聯合治療患者的生活質量改善情況更好；生存情況和 SRE 發生情況雖有所改善，但差異無統計學意義。這三個指標由于研究樣本量較小，尚有待于進一步擴大樣本量進行驗證。

在不良反應方面，雖然 ⁸⁹SrCl₂ 聯合其他治療方法組發生閃爍痛、白細胞減少和紅細胞減少的風險高于無 ⁸⁹SrCl₂ 聯合組，但閃爍痛一般持續 2～5 天后會逐步減輕或消失，它可作為 ⁸⁹SrCl₂ 作用的信息反映，通常預示著有較好的治療效果；此外，白細胞減少和血小板減少是 ⁸⁹SrCl₂ 治療惡性腫瘤骨轉移最常見的血液毒性反應，一般為輕中度反應，可自行恢復，并可根據需要及時采取措施如使用升白細胞或血小板的藥物進行控制^{[8, 10, 12, 15, 17, 20-21, 23, 24]}。故在治療過程中，可加強血液指標的監測，從而有效控制 ⁸⁹SrCl₂ 引起的不良反應。

2016 年王洪良等^[30]對 ⁸⁹SrCl₂ 與局部放療聯用的療效及不良反應進行了 Meta 分析，未考慮 ⁸⁹SrCl₂ 與放療以外的其他治療方法的聯用效果，且結局指標僅為近期效果指標。本研究把其他治療方法合并，分析 ⁸⁹SrCl₂ 聯合其他治療方法的療效及安全性，納入的結局指標較全面，不僅納入了骨痛緩解情況、骨轉移病灶療效等近期效果指標，還分析了生活質量改善情況、生存情況和 SRE 發生情況等遠期效果指標。本次納入的大多數原始研究未對總體生存和 SRE 發生結局指標進行分析，各研究結果間的異質性較大，采用隨機效應模型進行合并后的結果仍存在臨床和統計學異質性，故僅為臨床醫生和研究學者參考，同時也提示對于患者生存和 SRE 發生情況等遠期效果尚需進一步研究。此外，本研究還對研究結果進行了敏感性分析和漏斗圖分析，結果顯示 Meta 分析結果較為可靠。

本研究的局限性：① 納入分析的研究中多數未描述隨機方法和是否隱藏分組，且采用盲法的研究較少，質量可能偏低。② 不同治療方法可能存在異質性而對研究結果存在影響，但通過異質性檢驗和亞組分析結果發現其對研究結果的影響可能較小。本課題組后期會分別對不同的其他治療方法與 ⁸⁹SrCl₂ 聯用的療效及安全性進行研究，以期為臨床治療提供更具體的指導依據。

綜上所述，⁸⁹SrCl₂ 聯合治療較無聯合治療效果好，安全性較好。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚需要開展更多研究予以驗證。