引用本文： 龍林競, 曹國麗, 李玉婷, 湯紹輝. 血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑治療與消化系統腫瘤關系的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(9): 1051-1059. doi: 10.7507/1672-2531.201703036 復制
消化系統腫瘤是常見的嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，其中結直腸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食管癌等又是消化系統腫瘤中患病率較高的腫瘤。在西方國家，結直腸癌患病率居惡性腫瘤的第二位，而我國結直腸癌的發病率也在逐年升高，現已躍居至第三位[1]。2015 年中國腫瘤登記年報顯示，我國肝癌、胃癌、食管癌和胰腺癌的死亡率分別排在惡性腫瘤人群死亡率的第二、三、四和七位[2]。
血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEIs）及血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARBs）是臨床常用的治療高血壓、冠心病、腎病綜合征等的藥物。近年來，有研究發現 ACEIs/ARBs 可降低患者的結直腸癌發病率[3]，并能改善結直腸癌患者的生存期[4]。但也有研究發現 ACEIs/ARBs 與結直腸癌的發病風險無明顯相關性[5]。還有研究提示 ACEIs/ARBs 不能降低人群罹患肝癌、胃癌的風險[5, 6]。目前，ACEIs/ARBs 治療與消化系統腫瘤風險的相關性尚不明確。因此，本研究采用 Meta 分析方法對 ACEIs/ARBs 治療與消化系統腫瘤發生和預后的關系進行評價，以期為臨床消化系統腫瘤的防治提供較可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗、隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象 無或未患腫瘤且使用 ACEIs/ARBs 的人群；確診為消化系統腫瘤且在腫瘤治療期間使用 ACEIs/ARBs 的患者。患者的年齡、性別、種族等不限。
1.1.3 暴露因素 ACEIs/ARBs 的使用為暴露因素，且 ACEIs/ARBs 的類型、劑量、用法不限。
1.1.4 結局指標 ACEIs/ARBs 與消化系統腫瘤發生或預后的關系。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法提取數據的文獻；④ 摘要、綜述或會議文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數據庫中關于 ACEIs/ARBs 與消化系統腫瘤發生或預后關系的研究，檢索時限為建庫至 2017 年 2 月。同時追溯納入研究的參考文獻以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：angiotensin-converting enzyme inhibitors、ace inhibitors、kininase Ⅱ inhibitors、angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockers、type 1 angiotensin receptor blockers、selective angiotensin Ⅱ receptor antagonists、sartans、cancer、neoplasm、adenoma、polyp、tumor、malignancies、digestive system neoplasms、colorectal、colon、rectal、bowel、hepatocellular carcinoma、pancreatic cancer、gastric cancer、esophageal neoplasms；中文檢索詞包括：血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素轉換酶受體拮抗劑、消化系統腫瘤、結直腸癌、大腸腫瘤、結腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩名研究者根據納入及排除標準獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，如有分歧則向第三方咨詢并取得一致。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者及研究時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、評估時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由于納入研究均為病例-對照研究和隊列研究，采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）評分標準對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。納入研究間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。當各研究間有統計學同質性時，采用固定效應模型進行 Meta 分析。如各研究間存在統計學異質性，則分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若研究間存在統計學異質性而無臨床異質性，可采用隨機效應模型進行分析；如兩組間異質性過大或無法找尋異質性來源時，采用描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。采用敏感性分析檢驗結果的穩定性，采用漏斗圖及 Begg 檢驗評價發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得 4 667 篇文獻，經逐層篩選后，最終共納入 21 篇文獻[3-23]，包括 32 個研究。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=1 815）、EMbase（n=1 751）、The Cochrane Library（n=86）、CNKI（n=348）、WanFang Data（n=311）、VIP（n=160）、CBM（n=182）
2.2 納入文獻基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 發病風險 共納入 14 篇文獻[3, 5-17]，包括 24 個研究。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ACEIs/ARBs 治療患者消化系統腫瘤的發病風險降低 11%[OR=0.89，95%CI（0.83，0.96），P<0.001]（圖 2）。按照腫瘤類型進行亞組分析：① 結直腸癌：共納入 15 個研究，Meta 分析結果顯示：ACEIs/ARBs 與結直腸癌發病具有相關性[OR=0.92，95%CI（0.86，0.99），P=0.023]，ACEIs/ARBs 治療患者的結直腸癌的發病風險降低 8%（圖 3）。② 肝癌：共納入 3 個研究，Meta 分析結果顯示：ACEIs/ARBs 與肝癌的發病風險無相關性[OR=0.85，95%CI（0.45，1.60），P=0.612]（圖 4）。③ 胃癌：共納入 3 個研究，Meta 分析結果顯示：ACEIs/ARBs 與胃癌的發病風險無相關性[OR=0.89，95%CI（0.64，1.22），P=0.460]（圖 5）。
圖2
ACEIs/ACEIs 治療與消化系統腫瘤發病風險相關性的 Meta 分析
圖3
ACEIs/ACEIs 治療與結直腸癌發病風險相關性的 Meta 分析
圖4
ACEIs/ACEIs 治療與肝癌發病風險相關性的 Meta 分析
圖5
ACEIs/ACEIs 治療與胃癌發病風險相關性的 Meta 分析
2.3.2 預后關系 共納入 7 篇文獻[4, 18-23]，包括 8 個研究。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ACEIs/ARBs 可改善消化系統腫瘤患者的生存期[HR=0.78，95%CI（0.65，0.93），P=0.007]（圖 6）。亞組分析結果顯示，ACEIs/ARBs 治療與結直腸癌患者生存期的改善有關[HR=0.79，95%CI（0.63，0.98），P=0.031]（圖 7），但與胰腺癌患者生存期的改善無關[HR=0.75，95%CI（0.50，1.13），P=0.165]（圖 8）。
圖6
ACEIs/ACEIs 治療與消化系統腫瘤預后的 Meta 分析
圖7
ACEIs/ACEIs 治療與結直腸癌預后的 Meta 分析
圖8
ACEIs/ACEIs 治療與胰腺癌預后的 Meta 分析
2.4 敏感性分析和發表偏倚的評估結果
對每一結局指標分別用固定效應模型和隨機效應模型進行分析，其結果基本一致，結果方向沒有發生改變；對納入>2 個研究的結局指標，去除最大值或最小值后，Meta 分析結果基本一致，提示研究結果可靠。
對 ACEIs/ARBs 治療與消化系統腫瘤發病風險的相關性進行漏斗圖分析，結果顯示圖形基本對稱，提示納入研究存在發表偏倚的可能性小（圖 9）。
圖9
ACEIs/ARBs 治療與消化系統腫瘤發病風險相關性的漏斗圖
3 討論
隨著 ACEIs/ARBs 在高血壓、冠心病等疾病治療中的廣泛應用，有研究發現 ACEIs/ARBs 能改善肺癌、前列腺癌患者的預后[24]，且能降低結直腸癌的發病風險，ACEIs/ARBs 抗腫瘤作用引起了極大的關注。ACEIs/ARBs 抗腫瘤作用的主要機制可能如下：ACEIs 與人工合成的金屬蛋白酶抑制劑結構類似，可以競爭性抑制金屬蛋白酶、尤其是金屬蛋白酶-2 和金屬蛋白酶-9 的活性，從而抑制腫瘤生長、轉移[25]。ACEIs/ARBs 下調腫瘤細胞胰島素樣生長因子 1 受體表達水平，從而抑制腫瘤細胞的生長[26]。然而，Bhaskaran 等[5]研究結果顯示，ACEIs/ARBs 不能降低結直腸癌的發病風險；Holmes 等[18]也指出 ACEIs/ARBs 與結直腸癌患者的預后無明顯關系。2015 年，Dai 等[27]納入 9 篇文獻共 113 048 例研究對象的 Meta 分析結果顯示 ACEIs/ARBs 能使結直腸癌的發病風險降低 6%，但與結直腸癌的預后無明顯關系。但是，該研究文獻檢索不全，且未對 ACEIs/ARBs 治療與其他消化系統腫瘤的相關性進行分析。
本 Meta 分析共納入 21 篇文獻，其中 18 篇文獻的 NOS 評分≥7 分，文獻質量較高。Meta 分析結果顯示 ACEIs/ARBs 可使消化系統腫瘤的發病風險降低 11%；進一步亞組分析發現，ACEIs/ARBs 僅能夠使結直腸癌的發病風險降低 8%，而 ACEIs/ARBs 與其他消化系統腫瘤（如肝癌、胃癌）的發生無明顯相關性，該結果與 Dai 等[27]的結論一致。在 ACEIs/ARBs 治療與消化系統腫瘤預后關系方面，本研究結果顯示 ACEIs/ARBs 可改善消化系統腫瘤患者生存期；進一步亞組分析發現 ACEIs/ARBs 僅能夠改善結直腸癌患者的生存期，該結果與 Dai 等[27]的結論相反，這可能是因本研究納入了更多研究。本研究結果發現 ACEIs/ARBs 與胰腺癌患者的生存期無明顯相關性，這可能與納入研究過少有關，期待將來納入更多研究來驗證。
本研究的局限性：① 納入的研究數和樣本量均較少，對單個腫瘤的研究更少，其中肝癌和胃癌各納入 3 個研究，故針對上述腫瘤的分析結果的準確性仍需進一步探究；② 部分研究未提供詳細的 ACEIs/ARBs 的使用劑量和持續時間等資料，故本研究未對 ACEIs/ARBs 使用劑量、使用持續時間與消化系統腫瘤的關系進行亞組分析；③ 本研究排除了非中、英文獻，可能存在發表偏倚；④ 納入原始研究的臨床異質性較大，對合并結果的臨床價值可能產生一定影響。
綜上所述，ACEIs/ARBs 治療可降低結直腸癌的發病風險，并可改善結直腸癌患者的預后，但 ACEIs/ARBs 治療可能與消化系統其他腫瘤的發生或預后無關。受納入研究的樣本量及質量所限，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
消化系統腫瘤是常見的嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，其中結直腸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食管癌等又是消化系統腫瘤中患病率較高的腫瘤。在西方國家，結直腸癌患病率居惡性腫瘤的第二位，而我國結直腸癌的發病率也在逐年升高，現已躍居至第三位[1]。2015 年中國腫瘤登記年報顯示，我國肝癌、胃癌、食管癌和胰腺癌的死亡率分別排在惡性腫瘤人群死亡率的第二、三、四和七位[2]。
血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEIs）及血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARBs）是臨床常用的治療高血壓、冠心病、腎病綜合征等的藥物。近年來，有研究發現 ACEIs/ARBs 可降低患者的結直腸癌發病率[3]，并能改善結直腸癌患者的生存期[4]。但也有研究發現 ACEIs/ARBs 與結直腸癌的發病風險無明顯相關性[5]。還有研究提示 ACEIs/ARBs 不能降低人群罹患肝癌、胃癌的風險[5, 6]。目前，ACEIs/ARBs 治療與消化系統腫瘤風險的相關性尚不明確。因此，本研究采用 Meta 分析方法對 ACEIs/ARBs 治療與消化系統腫瘤發生和預后的關系進行評價，以期為臨床消化系統腫瘤的防治提供較可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗、隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象 無或未患腫瘤且使用 ACEIs/ARBs 的人群；確診為消化系統腫瘤且在腫瘤治療期間使用 ACEIs/ARBs 的患者。患者的年齡、性別、種族等不限。
1.1.3 暴露因素 ACEIs/ARBs 的使用為暴露因素，且 ACEIs/ARBs 的類型、劑量、用法不限。
1.1.4 結局指標 ACEIs/ARBs 與消化系統腫瘤發生或預后的關系。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法提取數據的文獻；④ 摘要、綜述或會議文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數據庫中關于 ACEIs/ARBs 與消化系統腫瘤發生或預后關系的研究，檢索時限為建庫至 2017 年 2 月。同時追溯納入研究的參考文獻以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：angiotensin-converting enzyme inhibitors、ace inhibitors、kininase Ⅱ inhibitors、angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockers、type 1 angiotensin receptor blockers、selective angiotensin Ⅱ receptor antagonists、sartans、cancer、neoplasm、adenoma、polyp、tumor、malignancies、digestive system neoplasms、colorectal、colon、rectal、bowel、hepatocellular carcinoma、pancreatic cancer、gastric cancer、esophageal neoplasms；中文檢索詞包括：血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素轉換酶受體拮抗劑、消化系統腫瘤、結直腸癌、大腸腫瘤、結腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩名研究者根據納入及排除標準獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，如有分歧則向第三方咨詢并取得一致。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者及研究時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、評估時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由于納入研究均為病例-對照研究和隊列研究，采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）評分標準對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。納入研究間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。當各研究間有統計學同質性時，采用固定效應模型進行 Meta 分析。如各研究間存在統計學異質性，則分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若研究間存在統計學異質性而無臨床異質性，可采用隨機效應模型進行分析；如兩組間異質性過大或無法找尋異質性來源時，采用描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。采用敏感性分析檢驗結果的穩定性，采用漏斗圖及 Begg 檢驗評價發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得 4 667 篇文獻，經逐層篩選后，最終共納入 21 篇文獻[3-23]，包括 32 個研究。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=1 815）、EMbase（n=1 751）、The Cochrane Library（n=86）、CNKI（n=348）、WanFang Data（n=311）、VIP（n=160）、CBM（n=182）
2.2 納入文獻基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 發病風險 共納入 14 篇文獻[3, 5-17]，包括 24 個研究。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ACEIs/ARBs 治療患者消化系統腫瘤的發病風險降低 11%[OR=0.89，95%CI（0.83，0.96），P<0.001]（圖 2）。按照腫瘤類型進行亞組分析：① 結直腸癌：共納入 15 個研究，Meta 分析結果顯示：ACEIs/ARBs 與結直腸癌發病具有相關性[OR=0.92，95%CI（0.86，0.99），P=0.023]，ACEIs/ARBs 治療患者的結直腸癌的發病風險降低 8%（圖 3）。② 肝癌：共納入 3 個研究，Meta 分析結果顯示：ACEIs/ARBs 與肝癌的發病風險無相關性[OR=0.85，95%CI（0.45，1.60），P=0.612]（圖 4）。③ 胃癌：共納入 3 個研究，Meta 分析結果顯示：ACEIs/ARBs 與胃癌的發病風險無相關性[OR=0.89，95%CI（0.64，1.22），P=0.460]（圖 5）。
圖2
ACEIs/ACEIs 治療與消化系統腫瘤發病風險相關性的 Meta 分析
圖3
ACEIs/ACEIs 治療與結直腸癌發病風險相關性的 Meta 分析
圖4
ACEIs/ACEIs 治療與肝癌發病風險相關性的 Meta 分析
圖5
ACEIs/ACEIs 治療與胃癌發病風險相關性的 Meta 分析
2.3.2 預后關系 共納入 7 篇文獻[4, 18-23]，包括 8 個研究。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ACEIs/ARBs 可改善消化系統腫瘤患者的生存期[HR=0.78，95%CI（0.65，0.93），P=0.007]（圖 6）。亞組分析結果顯示，ACEIs/ARBs 治療與結直腸癌患者生存期的改善有關[HR=0.79，95%CI（0.63，0.98），P=0.031]（圖 7），但與胰腺癌患者生存期的改善無關[HR=0.75，95%CI（0.50，1.13），P=0.165]（圖 8）。
圖6
ACEIs/ACEIs 治療與消化系統腫瘤預后的 Meta 分析
圖7
ACEIs/ACEIs 治療與結直腸癌預后的 Meta 分析
圖8
ACEIs/ACEIs 治療與胰腺癌預后的 Meta 分析
2.4 敏感性分析和發表偏倚的評估結果
對每一結局指標分別用固定效應模型和隨機效應模型進行分析，其結果基本一致，結果方向沒有發生改變；對納入>2 個研究的結局指標，去除最大值或最小值后，Meta 分析結果基本一致，提示研究結果可靠。
對 ACEIs/ARBs 治療與消化系統腫瘤發病風險的相關性進行漏斗圖分析，結果顯示圖形基本對稱，提示納入研究存在發表偏倚的可能性小（圖 9）。
圖9
ACEIs/ARBs 治療與消化系統腫瘤發病風險相關性的漏斗圖
3 討論
隨著 ACEIs/ARBs 在高血壓、冠心病等疾病治療中的廣泛應用，有研究發現 ACEIs/ARBs 能改善肺癌、前列腺癌患者的預后[24]，且能降低結直腸癌的發病風險，ACEIs/ARBs 抗腫瘤作用引起了極大的關注。ACEIs/ARBs 抗腫瘤作用的主要機制可能如下：ACEIs 與人工合成的金屬蛋白酶抑制劑結構類似，可以競爭性抑制金屬蛋白酶、尤其是金屬蛋白酶-2 和金屬蛋白酶-9 的活性，從而抑制腫瘤生長、轉移[25]。ACEIs/ARBs 下調腫瘤細胞胰島素樣生長因子 1 受體表達水平，從而抑制腫瘤細胞的生長[26]。然而，Bhaskaran 等[5]研究結果顯示，ACEIs/ARBs 不能降低結直腸癌的發病風險；Holmes 等[18]也指出 ACEIs/ARBs 與結直腸癌患者的預后無明顯關系。2015 年，Dai 等[27]納入 9 篇文獻共 113 048 例研究對象的 Meta 分析結果顯示 ACEIs/ARBs 能使結直腸癌的發病風險降低 6%，但與結直腸癌的預后無明顯關系。但是，該研究文獻檢索不全，且未對 ACEIs/ARBs 治療與其他消化系統腫瘤的相關性進行分析。
本 Meta 分析共納入 21 篇文獻，其中 18 篇文獻的 NOS 評分≥7 分，文獻質量較高。Meta 分析結果顯示 ACEIs/ARBs 可使消化系統腫瘤的發病風險降低 11%；進一步亞組分析發現，ACEIs/ARBs 僅能夠使結直腸癌的發病風險降低 8%，而 ACEIs/ARBs 與其他消化系統腫瘤（如肝癌、胃癌）的發生無明顯相關性，該結果與 Dai 等[27]的結論一致。在 ACEIs/ARBs 治療與消化系統腫瘤預后關系方面，本研究結果顯示 ACEIs/ARBs 可改善消化系統腫瘤患者生存期；進一步亞組分析發現 ACEIs/ARBs 僅能夠改善結直腸癌患者的生存期，該結果與 Dai 等[27]的結論相反，這可能是因本研究納入了更多研究。本研究結果發現 ACEIs/ARBs 與胰腺癌患者的生存期無明顯相關性，這可能與納入研究過少有關，期待將來納入更多研究來驗證。
本研究的局限性：① 納入的研究數和樣本量均較少，對單個腫瘤的研究更少，其中肝癌和胃癌各納入 3 個研究，故針對上述腫瘤的分析結果的準確性仍需進一步探究；② 部分研究未提供詳細的 ACEIs/ARBs 的使用劑量和持續時間等資料，故本研究未對 ACEIs/ARBs 使用劑量、使用持續時間與消化系統腫瘤的關系進行亞組分析；③ 本研究排除了非中、英文獻，可能存在發表偏倚；④ 納入原始研究的臨床異質性較大，對合并結果的臨床價值可能產生一定影響。
綜上所述，ACEIs/ARBs 治療可降低結直腸癌的發病風險，并可改善結直腸癌患者的預后，但 ACEIs/ARBs 治療可能與消化系統其他腫瘤的發生或預后無關。受納入研究的樣本量及質量所限，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
