引用本文： 李戈, 思金華, 趙晨, 葛龍, 田金徽, 商洪才, 王子昕, 徐香玲, 王舒鶴. 針刺治療原發性痛經的網狀 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(10): 1212-1223. doi: 10.7507/1672-2531.201612056 復制
原發性痛經（primary dysmenorrhea，PD），又稱功能性痛經，是指生殖系統無明顯器質性病變，在月經前后及行經期間出現腹痛、腰酸、下腹墜痛等不適，可伴有惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈和乏力等癥狀[1]。我國痛經發病率為 33.19%，其中嚴重影響工作者占 13.55%[2]。PD 發病因素復雜，病理改變主要為子宮平滑肌和子宮壁螺旋動脈強烈收縮、缺血和缺氧[3]。中醫的針刺具有通絡止痛之功效，根據臨床實際可配合各類溫經散寒的灸法，目前已廣泛應用于 PD 的臨床治療[4]。由于針刺方法種類繁多，功效側重不同，不同針刺方法之間尚缺乏比較研究。以口服用布洛芬為代表的非甾體類抗炎藥（non-steroidanti-inflammatory drugs，NSAIDs）使用方便，臨床上常用于緩解原發性痛經，效果良好。該類藥物也常在有關 PD 的臨床試驗中被設計為對照療法[5-7]。本研究采用網狀 Meta 分析方法，比較多種針刺方法對 PD 的療效，以期能為臨床選擇 PD 的最佳針刺治療方案提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT）。
1.1.2 研究對象 確診為 PD 患者，年齡不限，診斷符合中國針灸學會制定的《ZJ/T E009-2014-循證針灸臨床實踐指南：原發性痛經》的臨床診斷標準[8]。
1.1.3 干預措施 治療組為各類針刺療法，如單純針刺、電針、溫針或結合各類灸法，對照組為布洛芬；或是各類針刺療法之間的比較。
1.1.4 結局指標 臨床總有效率：《中醫病證診斷療效標準》，療效分為治愈、好轉、無效，好轉及以上視為有效；VAS 疼痛評分為國際公認的視覺模擬疼痛量表；痛經癥狀積分參考《中藥新藥治療痛經的臨床研究指導原則》[9]。
1.1.5 排除標準 ① 重復發表的文獻；② 繼發性痛經的文獻；③ 評論、信件；④ 沒有全文聯系作者無果的研究；⑤ 療效評價不明確的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016 年 6 期）、CBM、CNKI、及 WanFang Data 數據庫，搜集針刺治療原發性痛經的 RCT，檢索時限從建庫至 2016 年 7 月 6 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲得相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：痛經、痛經病、痛經癥、原發性痛經、功能性痛經、經行腹痛、行經腹痛、經期腹痛、月經疼痛、月經腹痛、針刺、針灸、體針、毫針、毫針針刺、電針、溫針灸、溫針、隨機等；英文檢索詞包括：dysmenorrhea*、menstrual pain*、painful menstruation*、dysmenorrhoea、primary dysmenorrhea、primary dysmenorrhoea、acupuncture*、needl*、electroacupuncture*、electro-acupuncture、auriculotherapy、acupoint、randomized controlled trial、RCT 等。以 PubMed 為例，檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取并交叉核對。若有分歧，則通過雙方討論以達成一致意見或由第三位研究者協助裁決。資料提取采用統一的資料提取表，提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者姓名、發表年份等；② 研究對象的基線特征：各干預組樣本量、年齡等；③ 干預措施：針刺類型、頻次和療程等；④ 偏倚風險評價的相關因素：隨機方法、分配隱藏、盲法及隨訪情況；⑤ 結局指標：痛經總有效率、VAS 疼痛評分、痛經癥狀積分。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩位研究者按照 Cochrane 手冊 5.1 推薦的偏倚風險評估工具對納入研究進行評價[10]。
1.5 統計分析
痛經總有效率為二分類數據，采用比值比（OR）為效應量，并計算 OR 的 95% 可信區間（95%CI）。分析中如遇發生數為零的研究，以 0.5 校正發生數。疼痛評分和痛經癥狀積分為數值變量，采用治療前后差值效應量，借助相關系數（常模值 0.5）估計差值的標準差[11]，計算差值的中位數和百分位法的 95%CI。采用 Stata 13.0 軟件制作網狀 Meta 分析證據關系圖，采用 WinBugs 1.43 軟件對數據進行網狀 Meta 分析，利用馬爾可夫鏈-蒙特卡羅進行貝葉斯推斷，根據先驗概率推斷后驗概率，并在假定 MCMC 已經達到穩定收斂狀態下進行估計和推斷。運行 WinBUGS 程序時，設定迭代次數為 100 000 次，前 10 000 次用于退火以消除初始值的影響，并對比固定效應模型和隨機效應模型的誤差信息準則（deviance information criterion，DIC）值來判斷模型的擬合程度。當 DIC 的差值小于 3 或 5，表示兩個模型的擬合程度一致；如大于 3 或 5，則采用較小 DIC 值的模型。根據中位數獲得療效的相對排序[12, 13]。當存在閉合環時，直接比較與間接比較的一致性通過不一致因子（IF 值）判斷，當 IF 值 95%CI 起始點為 0 時，說明直接證據和間接證據非常一致[14]。通過繪制“比較－校正”漏斗圖識別干預網絡中是否存在小樣本效應的證據。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 1 589 篇，經過逐層篩選，最終納入 56 個 RCT[15-70]，均為中文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果圖 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=63）、EMbase（n=29）、The Cochrane Library（n=6）、CBM（n=356）、CNKI（n=700）、WanFang Data（n=435）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入的 56 個 RCT[15-70]共計 PD 患者 4 600 例，涉及單純針刺[16-19, 23, 24, 26, 32, 33, 35-39, 41-43, 45, 48, 50, 51, 53, 61-65, 67, 68, 70]、針刺+艾條灸[15, 20, 26, 30, 36, 40-42, 44, 48, 49, 54, 59, 61, 63, 64, 70]、針刺+隔物灸[22, 47, 58]、電針[29, 34, 55, 56, 67]、電針+艾條灸[21]、電針+隔物灸[52]、溫針[20, 27, 28, 31, 33, 50, 57, 60, 69]、溫針+電針[25, 46, 66]和布洛芬[15-19, 21-25, 27-32, 34, 35, 37, 40, 43, 47, 49, 51, 60, 62, 65-69]9 種干預措施。1 個三臂試驗[67]，其他均為兩臂試驗[15-66, 68-70]；56個研究報告了臨床總有效率[15-70]，6 個報告了 VAS 疼痛評分[17, 19, 45, 53, 55, 66]，17 個報告了痛經癥狀積分[16, 17, 22, 25, 29-32, 34, 37-39, 45, 46, 53, 61, 67]。另外，針灸的干預頻次多為 1 次/日，5～10 天 1 個療程，布洛芬的干預頻次多為 1～2 次/日，300～600 mg/次。納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 傳統 Meta 分析結果
總有效率的 Meta 分析結果顯示：溫針+電針、針刺+隔物灸、電針、針刺、溫針、針刺+艾條灸優于布洛芬，差異有統計學意義；溫針，針刺+艾條灸優于針刺，差異有統計學意義；其他直接比較差異無統計學意義。VAS 疼痛評分的 Meta 分析結果顯示：電針和溫針+電針優于布洛芬，針刺與布洛芬差異無統計學意義。痛經癥狀積分的 Meta 分析結果顯示：電針、溫針+電針和針刺+隔物灸優于布洛芬，其他直接比較結果差異無統計學意義。Meta 分析結果見表 3。
表3
傳統 Meta 分析結果
2.4 網狀 Meta 分析結果
2.4.1 證據網絡 痛經總有效率總體上體現為以布洛芬為中心，9 個干預節點的星形結構，共形成 5 個三角形閉合環：布洛芬-針刺+艾條灸-單純針刺、布洛芬-溫針-單純針刺、布洛芬-單純針刺-電針、單純針刺-溫針-針刺+艾條灸及溫針-針灸+艾灸-布洛芬。VAS 疼痛評分體現為以布洛芬為中心的 4 個干預節點的星形結構，無閉合環。痛經癥狀積分體現為以布洛芬為中心，7 個干預節點的星形結構，共形成 2 個三角形閉合環：電針-針刺-布洛芬和針刺-針刺+艾灸-布洛芬。網絡證據圖見圖 2、圖 3 和圖 4。
圖2
不同針刺方法和布洛芬治療原發性痛經的網狀 Meta 分析總有效率證據圖
圖3
不同針刺方法和布洛芬治療原發性痛經的網狀 Meta 分析 VAS 疼痛評分證據圖
圖4
不同針刺方法和布洛芬治療原發性痛經的網狀 Meta 分析癥狀積分證據圖
2.4.2 模型的選擇 當隨機效應模型與固定效應模型結果接近，說明數據比較穩健。總有效率和疼痛評分隨機效應模型 DIC 較小，而癥狀積分固定效應模型 DIC 較小。因此，本研究采用二分類變量的隨機效應模型（總有效率）和數值變量的隨機效應模型（疼痛評分，癥狀積分）進行數據分析。三個結局指標隨機效應模型和固定效應模型的 DIC 值，見表 4。
表4
固定效應模型和隨機效應模型的 DIC 值
2.4.3 一致性檢驗 痛經總有效率變量涉及 5 個閉合環，經一致性檢驗有 4 個環不一致因子（IF）的 95%CI 下限包含 0，無明顯不一致性，1 個閉合環 IF 的 95% 下限為 0.11，未能達到 0，不一致性存在統計學意義。對于痛經癥狀積分涉及 2 個閉合環，不一致因子 IF 的 95%CI 下限包含 0，無明顯不一致性。一致檢驗結果見圖 5 和圖 6。
圖5
痛經總有效率不一致性檢驗結果 A：溫針； B：針刺+艾條灸； C：針刺； D：布洛芬； E：電針
圖6
痛經癥狀積分不一致性檢驗結果 B：針刺+艾條炙； C：針刺； D：布洛芬； E：電針
2.4.4 小樣本效應評估 對于痛經總有效率，不是所有研究對稱分布于 X=0 垂直線周圍，有 10 個研究落在漏斗圖外側，表明研究網絡中存在小樣本效應的證據，見圖 7。
圖7
痛經總有效率“比較-校正”漏斗圖 A：溫針； B：針刺+艾條灸； C：針刺； D：布洛芬； E：電針； F：電針+隔物灸； G：電針+艾條灸； H：針刺+隔物灸； I：溫針+電針
2.4.5 三個結局指標的網狀 Meta 分析結果
2.4.5.1 痛經總有效率 56 個研究[15-70]均報告了總的臨床有效率，與布洛芬相比，單純針刺、針刺+艾條灸、針刺+隔物灸、溫針、電針、電針+溫針使得痛經緩解獲益增加；與單純針刺相比溫針、針刺+艾條灸及針刺+隔物灸使得痛經緩解獲益增加，其余不同刺激方式之間的總有效率差異無統計學意義（表 5）。
表5
不同針刺方法和布洛芬治療原發性痛經的總有效率網狀 Meta 分析結果
2.4.5.2 VAS 疼痛評分 6 個研究報告了 VAS 疼痛評分[17, 19, 45, 53, 55, 66]，網狀 Meta 分析結果顯示：單純針刺、針刺+艾條灸、電針、溫針+電針與布洛芬之間差異無統計學意義（表 6）。
表6
不同針刺方法和布洛芬治療原發性痛經的癥狀積分和 VAS 網狀 Meta 分析結果
2.4.5.3 痛經癥狀評分 17 個研究報告了痛經癥狀評分[16, 17, 22, 25, 29-32, 34, 37-39, 45, 46, 53, 61, 67]，網狀 Meta 分析結果顯示：與針刺+隔物灸相比，布洛芬和單純針刺能使痛經癥狀積分降低更多，差異有統計學意義（表 6）。
2.4.6 網狀 Meta 分析結果排序 三個結局指標相對排序結果不盡相同，平均排序秩次越低越好，綜合三個結局指標，電針的干預效果較好。網狀 Meta 分析結果排序見表 7。
表7
不同針刺方法和布洛芬治療原發性痛經的網狀 Meta 分析結果排序表
3 討論
原發性痛經是最常見的婦科疾病之一，嚴重影響女性的學習工作以及生活質量。臨床治療中，以口服用布洛芬為代表的非甾體類抗炎藥能起到良好的鎮痛作用，但是布洛芬半衰期短，對痛經只能起到治標緩解作用，復發率高，且布洛芬具有明顯的胃腸道不良反應，從長期用藥角度考慮，這類藥物導致的胃腸道損傷不可忽視[71]。針刺療法由于療效顯著、依從性高、毒副作用小等特點成為常規干預措施之一[72]。現代針灸疾病譜系研究顯示，PD 屬針灸的高頻適宜病癥，位居泌尿生殖系統的首位[73]。針灸刺激手段復雜多樣，如單純針刺、電針、溫針、針刺加直接灸或隔物灸等，臨床研究往往缺乏各種針灸刺激手段之間的療效比較。隨著循證醫學方法學的發展，網狀 Meta 分析產生的間接比較可實現不同針灸刺激方式之間的比較，解決了原始研究缺乏直接比較的問題，并對針刺（包括電針、溫針）及其結合灸法、布洛芬治療 PD 的療效可進行較全面、系統的認識[74]。
本研究評價了 8 種針刺及其不同刺激方式結合灸法治療原發性痛經臨床總有效率、VAS 疼痛評分、痛經癥狀積分三個結局指標。研究結果顯示，使用頻率最多的針刺干預方式是單純針刺，其次是針刺+艾條灸、溫針、電針。臨床總有效率方面，單純針刺、針刺+艾條灸、針刺+隔物灸、溫針、電針、電針+溫針優于布洛芬，針刺+艾條灸、針刺+隔物灸、溫針優于單純針刺；在改善 VAS 疼痛評分方面，各種針刺刺激方式與布洛芬差異無統計學意義；痛經癥狀積分方面，布洛芬和單純針刺優于針刺+隔物灸。三個指標綜合排序結果顯示，電針干預效果好。現代研究表明，針刺治療 PD 可能與改善子宮循環障礙和免疫系統功能低下、調節內分泌功能、影響神經與神經遞質等有關，而針刺及其不同刺激方式結合灸法治療 PD 是否有協同作用，還需進一步研究。
本研究局限性：① 納入研究的質量較低，所以本研究結果存在一定偏倚風險的可能性大，這些潛在的偏倚風險可能影響結果的真實性和可靠性，并導致檢驗效能降低；② 納入研究干預措施樣本量很少，統計效能可能不足；③ 納入研究均為近期療效觀察，針刺對 PD 的遠期療效有待進步研究；④ 在痛經總有效率一致性檢驗中，在針刺+艾條灸-針刺-布洛芬閉合環中，直接比較與間接比較結果差別有統計學意義，網狀 Meta 結果證據強度弱于直接比較；⑤ 并未對網狀 Meta 分析的結果質量進行 GRADE 分級。基于現有研究的缺陷，決策者在應用此研究結論時要考慮以上因素的影響，謹慎選擇。目前網狀 Meta 分析已經建立了多種可以合并證據的工具，但是因其復雜性而飽受爭議，謹慎評估假設，簡明和容易理解的結果解釋可以避免引起誤解和做出錯誤決策[75]。本研究嘗試采用網狀 Meta 分析的方法比較針灸手法及刺激手段多樣化的問題，以此推動針刺臨床循證決策的發展。
綜上所述，基于本研究，相對于布洛芬，納入的 8 種針刺及刺激方式對 PD 患者三個觀察指標均顯示出優勢，但大部分針刺比較結果之間差異不具有統計學意義。三個指標排序結果不同，針刺+隔物灸、針刺+艾條灸、電針分別最具優勢。另外，本研究提示未來原始研究應注意：① 由于所納入研究的風險偏倚評估多為不清楚，故應嚴謹執行 RCT 的設計和實施，并按 CONSORT 標準報告；② 開展不同針刺方式及刺激方式間直接比較的 RCT，彌補間接比較的缺陷；③ 采用國際公認的 VAS 指標評估療效；④ 在療效評價基礎上進行成本—效果評價。
原發性痛經（primary dysmenorrhea，PD），又稱功能性痛經，是指生殖系統無明顯器質性病變，在月經前后及行經期間出現腹痛、腰酸、下腹墜痛等不適，可伴有惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈和乏力等癥狀[1]。我國痛經發病率為 33.19%，其中嚴重影響工作者占 13.55%[2]。PD 發病因素復雜，病理改變主要為子宮平滑肌和子宮壁螺旋動脈強烈收縮、缺血和缺氧[3]。中醫的針刺具有通絡止痛之功效，根據臨床實際可配合各類溫經散寒的灸法，目前已廣泛應用于 PD 的臨床治療[4]。由于針刺方法種類繁多，功效側重不同，不同針刺方法之間尚缺乏比較研究。以口服用布洛芬為代表的非甾體類抗炎藥（non-steroidanti-inflammatory drugs，NSAIDs）使用方便，臨床上常用于緩解原發性痛經，效果良好。該類藥物也常在有關 PD 的臨床試驗中被設計為對照療法[5-7]。本研究采用網狀 Meta 分析方法，比較多種針刺方法對 PD 的療效，以期能為臨床選擇 PD 的最佳針刺治療方案提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT）。
1.1.2 研究對象 確診為 PD 患者，年齡不限，診斷符合中國針灸學會制定的《ZJ/T E009-2014-循證針灸臨床實踐指南：原發性痛經》的臨床診斷標準[8]。
1.1.3 干預措施 治療組為各類針刺療法，如單純針刺、電針、溫針或結合各類灸法，對照組為布洛芬；或是各類針刺療法之間的比較。
1.1.4 結局指標 臨床總有效率：《中醫病證診斷療效標準》，療效分為治愈、好轉、無效，好轉及以上視為有效；VAS 疼痛評分為國際公認的視覺模擬疼痛量表；痛經癥狀積分參考《中藥新藥治療痛經的臨床研究指導原則》[9]。
1.1.5 排除標準 ① 重復發表的文獻；② 繼發性痛經的文獻；③ 評論、信件；④ 沒有全文聯系作者無果的研究；⑤ 療效評價不明確的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016 年 6 期）、CBM、CNKI、及 WanFang Data 數據庫，搜集針刺治療原發性痛經的 RCT，檢索時限從建庫至 2016 年 7 月 6 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲得相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：痛經、痛經病、痛經癥、原發性痛經、功能性痛經、經行腹痛、行經腹痛、經期腹痛、月經疼痛、月經腹痛、針刺、針灸、體針、毫針、毫針針刺、電針、溫針灸、溫針、隨機等；英文檢索詞包括：dysmenorrhea*、menstrual pain*、painful menstruation*、dysmenorrhoea、primary dysmenorrhea、primary dysmenorrhoea、acupuncture*、needl*、electroacupuncture*、electro-acupuncture、auriculotherapy、acupoint、randomized controlled trial、RCT 等。以 PubMed 為例，檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取并交叉核對。若有分歧，則通過雙方討論以達成一致意見或由第三位研究者協助裁決。資料提取采用統一的資料提取表，提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者姓名、發表年份等；② 研究對象的基線特征：各干預組樣本量、年齡等；③ 干預措施：針刺類型、頻次和療程等；④ 偏倚風險評價的相關因素：隨機方法、分配隱藏、盲法及隨訪情況；⑤ 結局指標：痛經總有效率、VAS 疼痛評分、痛經癥狀積分。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩位研究者按照 Cochrane 手冊 5.1 推薦的偏倚風險評估工具對納入研究進行評價[10]。
1.5 統計分析
痛經總有效率為二分類數據，采用比值比（OR）為效應量，并計算 OR 的 95% 可信區間（95%CI）。分析中如遇發生數為零的研究，以 0.5 校正發生數。疼痛評分和痛經癥狀積分為數值變量，采用治療前后差值效應量，借助相關系數（常模值 0.5）估計差值的標準差[11]，計算差值的中位數和百分位法的 95%CI。采用 Stata 13.0 軟件制作網狀 Meta 分析證據關系圖，采用 WinBugs 1.43 軟件對數據進行網狀 Meta 分析，利用馬爾可夫鏈-蒙特卡羅進行貝葉斯推斷，根據先驗概率推斷后驗概率，并在假定 MCMC 已經達到穩定收斂狀態下進行估計和推斷。運行 WinBUGS 程序時，設定迭代次數為 100 000 次，前 10 000 次用于退火以消除初始值的影響，并對比固定效應模型和隨機效應模型的誤差信息準則（deviance information criterion，DIC）值來判斷模型的擬合程度。當 DIC 的差值小于 3 或 5，表示兩個模型的擬合程度一致；如大于 3 或 5，則采用較小 DIC 值的模型。根據中位數獲得療效的相對排序[12, 13]。當存在閉合環時，直接比較與間接比較的一致性通過不一致因子（IF 值）判斷，當 IF 值 95%CI 起始點為 0 時，說明直接證據和間接證據非常一致[14]。通過繪制“比較－校正”漏斗圖識別干預網絡中是否存在小樣本效應的證據。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 1 589 篇，經過逐層篩選，最終納入 56 個 RCT[15-70]，均為中文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果圖 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=63）、EMbase（n=29）、The Cochrane Library（n=6）、CBM（n=356）、CNKI（n=700）、WanFang Data（n=435）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入的 56 個 RCT[15-70]共計 PD 患者 4 600 例，涉及單純針刺[16-19, 23, 24, 26, 32, 33, 35-39, 41-43, 45, 48, 50, 51, 53, 61-65, 67, 68, 70]、針刺+艾條灸[15, 20, 26, 30, 36, 40-42, 44, 48, 49, 54, 59, 61, 63, 64, 70]、針刺+隔物灸[22, 47, 58]、電針[29, 34, 55, 56, 67]、電針+艾條灸[21]、電針+隔物灸[52]、溫針[20, 27, 28, 31, 33, 50, 57, 60, 69]、溫針+電針[25, 46, 66]和布洛芬[15-19, 21-25, 27-32, 34, 35, 37, 40, 43, 47, 49, 51, 60, 62, 65-69]9 種干預措施。1 個三臂試驗[67]，其他均為兩臂試驗[15-66, 68-70]；56個研究報告了臨床總有效率[15-70]，6 個報告了 VAS 疼痛評分[17, 19, 45, 53, 55, 66]，17 個報告了痛經癥狀積分[16, 17, 22, 25, 29-32, 34, 37-39, 45, 46, 53, 61, 67]。另外，針灸的干預頻次多為 1 次/日，5～10 天 1 個療程，布洛芬的干預頻次多為 1～2 次/日，300～600 mg/次。納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 傳統 Meta 分析結果
總有效率的 Meta 分析結果顯示：溫針+電針、針刺+隔物灸、電針、針刺、溫針、針刺+艾條灸優于布洛芬，差異有統計學意義；溫針，針刺+艾條灸優于針刺，差異有統計學意義；其他直接比較差異無統計學意義。VAS 疼痛評分的 Meta 分析結果顯示：電針和溫針+電針優于布洛芬，針刺與布洛芬差異無統計學意義。痛經癥狀積分的 Meta 分析結果顯示：電針、溫針+電針和針刺+隔物灸優于布洛芬，其他直接比較結果差異無統計學意義。Meta 分析結果見表 3。
表3
傳統 Meta 分析結果
2.4 網狀 Meta 分析結果
2.4.1 證據網絡 痛經總有效率總體上體現為以布洛芬為中心，9 個干預節點的星形結構，共形成 5 個三角形閉合環：布洛芬-針刺+艾條灸-單純針刺、布洛芬-溫針-單純針刺、布洛芬-單純針刺-電針、單純針刺-溫針-針刺+艾條灸及溫針-針灸+艾灸-布洛芬。VAS 疼痛評分體現為以布洛芬為中心的 4 個干預節點的星形結構，無閉合環。痛經癥狀積分體現為以布洛芬為中心，7 個干預節點的星形結構，共形成 2 個三角形閉合環：電針-針刺-布洛芬和針刺-針刺+艾灸-布洛芬。網絡證據圖見圖 2、圖 3 和圖 4。
圖2
不同針刺方法和布洛芬治療原發性痛經的網狀 Meta 分析總有效率證據圖
圖3
不同針刺方法和布洛芬治療原發性痛經的網狀 Meta 分析 VAS 疼痛評分證據圖
圖4
不同針刺方法和布洛芬治療原發性痛經的網狀 Meta 分析癥狀積分證據圖
2.4.2 模型的選擇 當隨機效應模型與固定效應模型結果接近，說明數據比較穩健。總有效率和疼痛評分隨機效應模型 DIC 較小，而癥狀積分固定效應模型 DIC 較小。因此，本研究采用二分類變量的隨機效應模型（總有效率）和數值變量的隨機效應模型（疼痛評分，癥狀積分）進行數據分析。三個結局指標隨機效應模型和固定效應模型的 DIC 值，見表 4。
表4
固定效應模型和隨機效應模型的 DIC 值
2.4.3 一致性檢驗 痛經總有效率變量涉及 5 個閉合環，經一致性檢驗有 4 個環不一致因子（IF）的 95%CI 下限包含 0，無明顯不一致性，1 個閉合環 IF 的 95% 下限為 0.11，未能達到 0，不一致性存在統計學意義。對于痛經癥狀積分涉及 2 個閉合環，不一致因子 IF 的 95%CI 下限包含 0，無明顯不一致性。一致檢驗結果見圖 5 和圖 6。
圖5
痛經總有效率不一致性檢驗結果 A：溫針； B：針刺+艾條灸； C：針刺； D：布洛芬； E：電針
圖6
痛經癥狀積分不一致性檢驗結果 B：針刺+艾條炙； C：針刺； D：布洛芬； E：電針
2.4.4 小樣本效應評估 對于痛經總有效率，不是所有研究對稱分布于 X=0 垂直線周圍，有 10 個研究落在漏斗圖外側，表明研究網絡中存在小樣本效應的證據，見圖 7。
圖7
痛經總有效率“比較-校正”漏斗圖 A：溫針； B：針刺+艾條灸； C：針刺； D：布洛芬； E：電針； F：電針+隔物灸； G：電針+艾條灸； H：針刺+隔物灸； I：溫針+電針
2.4.5 三個結局指標的網狀 Meta 分析結果
2.4.5.1 痛經總有效率 56 個研究[15-70]均報告了總的臨床有效率，與布洛芬相比，單純針刺、針刺+艾條灸、針刺+隔物灸、溫針、電針、電針+溫針使得痛經緩解獲益增加；與單純針刺相比溫針、針刺+艾條灸及針刺+隔物灸使得痛經緩解獲益增加，其余不同刺激方式之間的總有效率差異無統計學意義（表 5）。
表5
不同針刺方法和布洛芬治療原發性痛經的總有效率網狀 Meta 分析結果
2.4.5.2 VAS 疼痛評分 6 個研究報告了 VAS 疼痛評分[17, 19, 45, 53, 55, 66]，網狀 Meta 分析結果顯示：單純針刺、針刺+艾條灸、電針、溫針+電針與布洛芬之間差異無統計學意義（表 6）。
表6
不同針刺方法和布洛芬治療原發性痛經的癥狀積分和 VAS 網狀 Meta 分析結果
2.4.5.3 痛經癥狀評分 17 個研究報告了痛經癥狀評分[16, 17, 22, 25, 29-32, 34, 37-39, 45, 46, 53, 61, 67]，網狀 Meta 分析結果顯示：與針刺+隔物灸相比，布洛芬和單純針刺能使痛經癥狀積分降低更多，差異有統計學意義（表 6）。
2.4.6 網狀 Meta 分析結果排序 三個結局指標相對排序結果不盡相同，平均排序秩次越低越好，綜合三個結局指標，電針的干預效果較好。網狀 Meta 分析結果排序見表 7。
表7
不同針刺方法和布洛芬治療原發性痛經的網狀 Meta 分析結果排序表
3 討論
原發性痛經是最常見的婦科疾病之一，嚴重影響女性的學習工作以及生活質量。臨床治療中，以口服用布洛芬為代表的非甾體類抗炎藥能起到良好的鎮痛作用，但是布洛芬半衰期短，對痛經只能起到治標緩解作用，復發率高，且布洛芬具有明顯的胃腸道不良反應，從長期用藥角度考慮，這類藥物導致的胃腸道損傷不可忽視[71]。針刺療法由于療效顯著、依從性高、毒副作用小等特點成為常規干預措施之一[72]。現代針灸疾病譜系研究顯示，PD 屬針灸的高頻適宜病癥，位居泌尿生殖系統的首位[73]。針灸刺激手段復雜多樣，如單純針刺、電針、溫針、針刺加直接灸或隔物灸等，臨床研究往往缺乏各種針灸刺激手段之間的療效比較。隨著循證醫學方法學的發展，網狀 Meta 分析產生的間接比較可實現不同針灸刺激方式之間的比較，解決了原始研究缺乏直接比較的問題，并對針刺（包括電針、溫針）及其結合灸法、布洛芬治療 PD 的療效可進行較全面、系統的認識[74]。
本研究評價了 8 種針刺及其不同刺激方式結合灸法治療原發性痛經臨床總有效率、VAS 疼痛評分、痛經癥狀積分三個結局指標。研究結果顯示，使用頻率最多的針刺干預方式是單純針刺，其次是針刺+艾條灸、溫針、電針。臨床總有效率方面，單純針刺、針刺+艾條灸、針刺+隔物灸、溫針、電針、電針+溫針優于布洛芬，針刺+艾條灸、針刺+隔物灸、溫針優于單純針刺；在改善 VAS 疼痛評分方面，各種針刺刺激方式與布洛芬差異無統計學意義；痛經癥狀積分方面，布洛芬和單純針刺優于針刺+隔物灸。三個指標綜合排序結果顯示，電針干預效果好。現代研究表明，針刺治療 PD 可能與改善子宮循環障礙和免疫系統功能低下、調節內分泌功能、影響神經與神經遞質等有關，而針刺及其不同刺激方式結合灸法治療 PD 是否有協同作用，還需進一步研究。
本研究局限性：① 納入研究的質量較低，所以本研究結果存在一定偏倚風險的可能性大，這些潛在的偏倚風險可能影響結果的真實性和可靠性，并導致檢驗效能降低；② 納入研究干預措施樣本量很少，統計效能可能不足；③ 納入研究均為近期療效觀察，針刺對 PD 的遠期療效有待進步研究；④ 在痛經總有效率一致性檢驗中，在針刺+艾條灸-針刺-布洛芬閉合環中，直接比較與間接比較結果差別有統計學意義，網狀 Meta 結果證據強度弱于直接比較；⑤ 并未對網狀 Meta 分析的結果質量進行 GRADE 分級。基于現有研究的缺陷，決策者在應用此研究結論時要考慮以上因素的影響，謹慎選擇。目前網狀 Meta 分析已經建立了多種可以合并證據的工具，但是因其復雜性而飽受爭議，謹慎評估假設，簡明和容易理解的結果解釋可以避免引起誤解和做出錯誤決策[75]。本研究嘗試采用網狀 Meta 分析的方法比較針灸手法及刺激手段多樣化的問題，以此推動針刺臨床循證決策的發展。
綜上所述，基于本研究，相對于布洛芬，納入的 8 種針刺及刺激方式對 PD 患者三個觀察指標均顯示出優勢，但大部分針刺比較結果之間差異不具有統計學意義。三個指標排序結果不同，針刺+隔物灸、針刺+艾條灸、電針分別最具優勢。另外，本研究提示未來原始研究應注意：① 由于所納入研究的風險偏倚評估多為不清楚，故應嚴謹執行 RCT 的設計和實施，并按 CONSORT 標準報告；② 開展不同針刺方式及刺激方式間直接比較的 RCT，彌補間接比較的缺陷；③ 采用國際公認的 VAS 指標評估療效；④ 在療效評價基礎上進行成本—效果評價。
