月經狀況與乳腺癌相關性的 Meta 分析_《中國循證醫學雜志》

作者：

劉也 ¹ , 熊文婧 ² , 劉洋 ¹ , 翦耀文 ¹ , 付由戶 ¹ , 楊慧仙 ¹ ,  讓蔚清 ¹

1. 南華大學公共衛生學院疾病控制評價中心（湖南衡陽 421001）;
2. 衡陽市中醫醫院（湖南衡陽 421001）;

關鍵詞：

乳腺癌月經病例-對照研究女性 Meta 分析

DOI：

10.7507/1672-2531.201612054

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價女性月經狀況與乳腺癌發生的相關性。方法計算機檢索 The Cochrane Library（2016 年 4 期）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、VIP 和 ScienceDirect 數據庫，搜集月經狀況與乳腺癌相關的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2016 年 6 月 1 日。由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險后，采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。結果共納入 83 個研究，包括 48 811 例患者和 57 268 例對照。Meta 分析結果顯示：乳腺癌與初潮年齡≤13 歲[OR=1.17，95%CI（1.12，1.24）]和月經不規律[OR=1.98，95%CI（1.62，2.41）]具有相關性，但其與痛經史、月經周期≥30 天、月經經期>7 天的相關性無統計學意義。按照樣本量進行亞組分析結果顯示，樣本量大小是痛經史的主要異質性來源，去除小樣本研究后，相關性具有統計學意義[OR=1.47，95%CI（1.36，1.59）]。按照對照來源進行的亞組分析結果顯示，乳腺癌與初潮年齡≤13 歲、月經不規律與乳腺癌的相關性在對照來源是社區的研究中相關性具有統計學意義，但在對照來源是醫院的研究中相關性無統計學意義。按照研究人群進行亞組分析結果顯示，乳腺癌與初潮年齡≤13 歲、月經不規律的相關性在中國人和外國人之間均有統計學意義。結論女性初潮年齡≤13 歲、月經不規律、有痛經史可能是乳腺癌發病的危險因素。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚需要更多研究予以證實。

引用本文： 劉也, 熊文婧, 劉洋, 翦耀文, 付由戶, 楊慧仙, 讓蔚清. 月經狀況與乳腺癌相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(4): 418-428. doi: 10.7507/1672-2531.201612054 復制

據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）統計，2012 年全世界約有 167 萬乳腺癌新發病例，位居女性腫瘤發病首位，且已成為全球惡性腫瘤第五位的死因。我國 2015 年癌癥報告結果顯示^[1]，截至 2008 年，中國總計 169 452 例新發侵潤性乳腺癌，44 908 例死于乳腺癌，分別占到全世界的 12.2% 和 9.6%，若這一趨勢保持不變，到 2021 年，我國乳腺癌患者將高達 250 萬，發病率將從不到 60 例/10 萬女性增加到超過 100 例/10 萬女性。因此，乳腺癌的防治形勢頗為嚴峻。

影響乳腺癌發病的因素種類多且復雜，遺傳、月經生育行為、生活方式、環境暴露等因素均與乳腺癌的發生密切相關^[2]，而女性的月經生理狀況與乳腺癌的相關研究一直是研究的熱點與重點，這與女性內源性雌激素及其相關暴露因素有關。由于研究對象、樣本量、研究地區等不同，很難得出一致的結果。近年來，雖然已有 Meta 分析對這一現象進行了研究^[3]，但是其存在納入樣本不全，未對國內地域差異進行分析，未對月經異常進行分類描述等問題。因此，本研究利用 Meta 分析評價不同月經狀況與乳腺癌的關聯程度，為制定乳腺癌的防控政策提供科學指導。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型　國內外公開發表的月經狀況與乳腺癌相關性的病例-對照研究。

1.1.2 研究對象　病例組為調查時尚存活的確診的原發性乳腺癌患者，對照組為患者的健康同性鄰居、同事或同期住院的非惡性腫瘤、生殖系統疾病、乳腺疾病、內分泌疾病的女性患者或來院體檢未查出腫瘤的女性。病例組和對照組在民族、種族上匹配，年齡上相差不超過 5 歲。

1.1.3 暴露因素　月經初潮年齡、月經是否規律、痛經史、月經周期時間、經期持續時間。

1.1.4 結局指標　月經狀況與乳腺癌發病的相關性。

1.1.5 排除標準　① 重復發表的文獻；② 研究質量差、信息少或數據不完整而無法利用的文獻；③ 非中、英文文獻。

1.2 文獻檢索

計算機檢索 The Cochrane Library（2016 年 4 期）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、VIP 和 Science Direct 數據庫，搜集月經狀況與乳腺癌相關的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2016 年 6 月 1 日。中文檢索詞包括乳腺癌/乳腺腫瘤、月經/生理、病例-對照研究等；英文檢索詞包括 breast cancer、breast carcinoma、breast neoplasm、mammary carcinoma、menstruation、reproduction、case-control study 等。采用主題詞與關鍵詞相結合的方法進行檢索。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選和資料提取

由 2 位研究者獨立篩選文獻和提取資料，若遇分歧則討論解決。提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表時間、研究實施國家及地區、研究類型、對照來源和樣本量；② 研究對象的基本特征，包括年齡等；③ 結局指標，包括研究因素種類及統計指標類型等；④ 偏倚風險評價的相關信息。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由 2 位研究者獨立使用渥太華紐卡斯爾量表（NOS）對納入研究進行偏倚風險評價^[4]，意見不統一時則討論解決。

1.5 統計分析

采用 Excel 軟件提取和記錄文獻資料，采用 SPSS 18.0 軟件計算 OR 及 95%CI，采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質性，若各研究結果間無異質性，采用固定效應模型；若各研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型，并逐一剔除納入文獻進行敏感性分析，若異質性顯著降低，說明該文獻為異質性主要來源之一。采用 Begg 檢驗評價發表偏倚，P>0.05 提示不存在發表偏倚。對納入研究數≥5 篇的研究因素按樣本量大小、對照組來源、研究人群、中國南北地域進行亞組分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得相關文獻 965 篇，經過逐層篩選，最終納入文獻 83 篇^[5-87]。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果 *所檢索數據庫及檢出文獻如下：CNKI（n=145）、WanFang Data（n=8）、VIP（n=38）、PubMed（n=222）、EMbase（n=24）、ScienceDirect（n=66）、The Cochrane Library（n=462）

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2.2 納入研究基本特征和偏倚風險評價結果

納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。

表1 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果

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表1 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果

納入研究	國家及地區	年齡（T/C，歲）	配對情況	對照組來源	例數		研究因素	NOS 評分（分）
納入研究	國家及地區	年齡（T/C，歲）	配對情況	對照組來源	T	C	研究因素	NOS 評分（分）
張夏1998^[5]	中國甘肅	–	1:1 配對	醫院	102	102	②③	8
張宏2013^[6]	中國寧夏	47.4±9.1/47.1±9.3	1:1 配對	醫院	92	92	①	7
張春梅2013^[7]	中國北京	49.5±10.9/48.1±11.9	1:1 配對	醫院	1 009	1 013	②	7
袁劍敏1991^[8]	中國上海	20～69	1:1 配對	社區	475	475	①④	7
于石成1991^[9]	中國遼寧	–	1:1 配對	醫院	150	150	③	8
楊曉丹2014^[10]	中國廣西	30～69（47.3±8.4/47.5±8.2）	1:1 配對	醫院	302	302	②	7
王慶生1987^[11]	中國天津	25～73	1:1 配對	社區	701	701	④	7
譚紅專1998^[12]	中國湖南	26～81	1:1 配對	醫院	146	146	②③	6
錢云2009^[13]	中國江蘇	53.3±10.1/53.0±11.9	頻數匹配	社區	223	322	③	8
木妮熱2016^[14]	中國新疆	44.0±9.7/44.1±10.7	1:1 配對	社區	400	400	④	8
毛錫金2013^[15]	中國山東	47.6/46.9	1:2 配對	社區	184	368	①	8
劉專科2015^[16]	中國湖南	53.4±7.2/52.2±6.1	成組配對	醫院	100	100	①⑤	8
令曉玲2014^[17]	中國甘肅	20～70（58.7±7.9/59.9±8.9）	成組配對	醫院	100	100	②	7
李雪蓮2006^[18]	中國遼寧	20～80	成組配對	醫院	449	363	②	7
李泓瀾2000^[19]	中國上海	21～70	1:1 配對	社區	448	448	④⑤	6
李晨2012^[20]	中國新疆	–	1:1 配對	醫院	129	129	②③⑤	6
關紅軍2013^[21]	中國黑龍江	20～75（54.2±10.3/53.5±8.4）	成組配對	醫院	341	682	⑤	7
安蓮珍1996^[22]	中國河南	–	1:2 配對	醫院、社區	120	240	②	7
朱留華2006^[23]	中國河南	50.4±10.2/50.0±9.9	1:1 配對	醫院	246	246	②	7
謝小紅2014^[24]	中國浙江	45.4±7.5/49.3±6.7	頻數匹配	醫院	973	962	②	8
石曉娟2015^[25]	中國寧夏	–	1:1 配對	醫院	222	222	②	7
石璟2007^[26]	中國山西	–	頻數匹配	醫院	94	128	②	6
榮磊2016^[27]	中國廣東	50.3/45.3	成組配對	醫院	403	413	②	7
藺新英2001^[28]	中國山東	46.3±8.5/45.7±8.4	1:1 配對	社區	186	186	②	7
李霓2006^[29]	中國遼寧	53.6/52.2^*	1:1 配對	社區	620	620	②	8
李君2013^[30]	中國河北	50.6±9.5/50.7±9.9	1:1 配對	醫院	120	120	③	7
韓明強2015^[31]	中國河北	43.5±1.2/43.2±1.1	頻數匹配	醫院	263	263	②	7
方亞2009^[32]	–	50.4±10.2/50.0±9.9	1:1 配對	醫院、社區	246	246	②	6
陳可欣1999^[33]	中國天津	–	1:1 配對	社區	333	333	③	7
蔡生榮1996^[34]	中國寧夏	24～69	1:1 配對	醫院	100	100	④	7
張建辰2003^[35]	中國河南	47.2±9.4/46.8±9.4	頻數匹配	醫院	300	300	①	8
張宏偉2000^[36]	中國哈爾濱	–	1:2 配對	社區	88	176	①	7
王靈燕2013^[37]	中國浙江	24～78（47）/22～80（48）	2:1 配對	醫院	220	110	①	7
陶蘋2015^[38]	中國四川	30～70（48.0±11.0/47.6±8.9）	成組配對	醫院	291	291	①	7
陶夢華2002^[39]	中國上海	52.0±11.4/56.4±11.2	頻數匹配	社區	356	925	①	7
史習舜2000^[40]	中國福建	28～75（49.2）/28～74（48.5）	1:1 配對	社區	145	145	①	7
石平2010^[41]	中國江蘇	53.3±10.1/52.9±10.9	1:1 配對	社區	223	223	①	7
陸瑞芳1992^[42]	中國上海	17～75	1:1 配對	社區	552	552	①	6
姜愛仁2012^[43]	中國江蘇	51.7±10.5/50.6±9.9	頻數匹配	社區	669	682	①	7
Yuan 1988^[44]	中國上海	20～69	頻數匹配	社區	534	534	①	7
Pimhanam 2014^[45]	泰國	17～76（45.8±10.1/45.7±10.1）	1:1 配對	醫院	444	444	②	8
Chie 1996^[46]	中國臺灣	–	1:1 配對	社區	102	102	①	7
Yang 2009^[47]	韓國	46.2±10.4/48.6±11.7	頻數匹配	醫院	82	70	②	6
Naieni 2007^[48]	伊朗	48.7±11.3/48.0±11.4	1:2 配對	社區	250	500	②	7
Lodha 2011^[49]	印度	28～78（51.1±10.8/51.0±10.7）	1:1 配對	醫院	215	215	②	7
Kuru 2002^[50]	土耳其	49.4/46.4	成組配對	醫院	504	610	②	8
Bidgoli 2014^[51]	伊朗	36.5±7.0/34.2±5.7	成組配對	社區	60	116	②	7
Zheng 2001^[52]	美國	55～69	成組配對	社區	273	657	①	6

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 初潮年齡≤13 歲與乳腺癌相關性　共納入 51 個研究^{[6,8,15,16,35-44,46,52-87]}。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，初潮年齡≤13 歲與乳腺癌發病具有相關性[OR=1.18，95%CI（1.11，1.24）]（圖 2，表 2）。按照樣本量大小、對照來源、研究人群、中國南北地域進行亞組分析，其結果顯示樣本量大小是其主要異質性來源之一。初潮年齡≤13 歲與乳腺癌相關性在社區對照的研究高于醫院對照的研究，中國人群高于國外人群，中國北方人群高于南方人群（表 3～表 6）。

圖2 初潮年齡≤13 歲與乳腺癌相關性的 Meta 分析

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2.3.2 月經不規律與乳腺癌相關性　共納入 25 個研究^{[5,7,10,12,17,18,20,22-29,31,32,45,47-51,85-86]}。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，月經不規律與乳腺癌發病具有相關性[OR=1.98，95%CI（1.62，2.41）]（圖 3）。按照樣本量大小、對照來源、研究人群、中國南北地域進行亞組分析，其結果顯示，月經不規律與乳腺癌相關性在社區對照研究高于醫院對照研究，中國人群高于國外人群，中國北方人高于南方人（表 3～表 6）。

圖3 月經不規律與乳腺癌相關性的 Meta 分析

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2.3.3 痛經史與乳腺癌相關性　共納入 7 個研究^{[5,9,12,13,20,30,33]}。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，痛經史與乳腺癌發病相關性無統計學意義[OR=1.30，95%CI（0.98，1.72）]（表 2）。敏感性分析結果顯示，排除李晨等^[20]的研究后，其異質性降低到 57.5%。按照樣本量大小、對照來源、中國南北地域進行亞組分析，其結果顯示樣本量大小是其主要異質性來源之一，社區對照[OR=1.50，95%CI（1.29，1.75）]、南方人[OR=1.72，95%CI（1.23，2.41）]的痛經史與乳腺癌具有相關性（表 3、表 4、表 6）。

2.4 發表偏倚

發表偏倚結果提示除月經不規律與乳腺癌相關研究可能存在發表偏倚外（P<0.05），其余研究均不存在明顯的發表偏倚（P>0.05），結果見表 7。

表2 月經狀況與乳腺癌相關性的 Meta 分析

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因素	納入研究數	異質性檢驗	模型	OR（95%CI）
初潮年齡≤13 歲	51	104.91	52.3%	0.000	隨機	1.18（1.12，1.24）
月經不規律	25	112.46	78.7%	0.000	隨機	1.98（1.62，2.41）
痛經史	6	11.76	57.5%	0.038	隨機	1.30（0.98，1.72）
月經周期≥30 天	5	34.87	88.5%	0.000	隨機	1.04（0.61，1.76）
月經經期>7 天	4	53.78	96.3%	0.000	隨機	1.96（0.21，18.39）

表3 月經狀況與乳腺癌相關性的 Meta 分析：去除小樣本研究前后分析結果比較*

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表3 月經狀況與乳腺癌相關性的 Meta 分析：去除小樣本研究前后分析結果比較*

因素	去除前后	納入研究數	異質性檢驗			OR（95%CI）
因素	去除前后	納入研究數	Q 值	I²	P 值	OR（95%CI）
初潮年齡≤13 歲	去除前	51	104.91	52.3%	<0.001	1.18（1.12，1.24）
初潮年齡≤13 歲	去除后	42	52.27	21.6%	0.112	1.16（1.11，1.21）
月經不規律	去除前	23	105.24	79.1%	<0.001	2.06（1.67，2.54）
月經不規律	去除后	16	98.13	84.7%	<0.001	1.94（1.50，2.52）
痛經史	去除前	6	11.76	57.5%	0.038	1.30（0.98，1.72）
痛經史	去除后	3	1.25	0	0.537	1.47（1.36，1.59）
月經周期≥30 天	去除前	5	34.87	88.5%	<0.001	1.04（0.61，1.76）
月經周期≥30 天	去除后	4	34.86	91.4%	<0.001	1.09（0.61，1.96）
*小樣本研究：病例數<150

表4 月經狀況與乳腺癌相關性的 Meta 分析：按對照來源進行亞組分析

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表4 月經狀況與乳腺癌相關性的 Meta 分析：按對照來源進行亞組分析

影響因素	對照來源	研究數	異質性檢驗			效應估計值
影響因素	對照來源	研究數	Q 值	I²	P 值	OR（95%CI）	Z 值	P 值
初潮年齡≤13 歲	醫院	18	60.09	71.7%	<0.001	1.12（0.97，1.29）	1.56	0.118
初潮年齡≤13 歲	社區	33	42.69	25.0%	0.09	1.20（1.14，1.25）	7.39	<0.001
月經不規律	醫院	18	78.36	78.3%	0	1.96（1.56，2.48）	5.69	<0.001
月經不規律	社區	7	32.74	81.7%	0.001	2.01（1.32，3.08）	3.24	0.001
痛經史	醫院	4	6.84	56.1%	0.077	1.02（0.61，1.68）	0.06	0.954
痛經史	社區	2	1.21	17.4%	0.271	1.50（1.29，1.75）	5.17	<0.001
月經周期≥30 天	醫院	1	–	–	–	0.76（0.27，2.14）	–	–
月經周期≥30 天	社區	4	34.86	91.4%	<0.001	1.09（0.61，1.96）	0.29	0.769

表5 月經狀況與乳腺癌相關性的 Meta 分析：按中國與國外人群亞組分析

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因素	國別	納入研究數	異質性檢驗		效應量
初潮年齡≤13 歲	中國	17	65.84	75.7%	<0.001		1.42（1.17，1.73）	3.91	<0.001
外國	31	24.17	0	0.764	1.14（1.10，1.18）	7.29	<0.001
月經不規律	中國	19	95.75	81.2%	<0.001	2.19（1.72，2.79）	6.34	<0.001
外國	6	10.23	51.1%	0.069	1.41（1.07，1.86）	2.42	0.015

表6 中國人月經狀況與乳腺癌相關性的 Meta 分析：按南北方人群亞組分析*

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表6 中國人月經狀況與乳腺癌相關性的 Meta 分析：按南北方人群亞組分析*

因素	地域分布	納入研究數	異質性檢驗			效應量
因素	地域分布	納入研究數	Q 值	I²	P 值	OR（95%CI）	z 值	P 值
初潮年齡≤13 歲	北方人	5	18.78	78.7%	0.001	1.60（1.04，2.47）	2.13	0.033
初潮年齡≤13 歲	南方人	14	47.54	72.7%	<0.001	1.37（1.15，1.63）	3.53	<0.001
月經不規律	北方人	12	36.93	70.2%	<0.001	2.61（2.01，3.39）	7.17	<0.001
月經不規律	南方人	5	6.74	40.7%	0.15	1.25（1.01，1.54）	2.02	0.043
痛經史	北方人	4	10.31	70.9%	0.016	1.05（0.64，1.70）	0.19	0.852
痛經史	南方人	2	0.35	0.0%	0.555	1.72（1.23，2.41）	3.17	0.002
月經周期≥30 天	北方人	3	29.92	93.3%	<0.001	1.28（0.38，4.35）	0.40	0.687
月經周期≥30 天	南方人	2	3.14	68.1%	0.077	0.77（0.48，1.24）	1.06	0.290
*南北方劃分以秦嶺-淮河為界。

表7 月經狀況與乳腺癌相關研究的發表偏倚分析

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因素	納入研究數	Begg 秩相關法		Egger 直線回歸法
初潮年齡≤13 歲	51	0.64	0.521		0.82	0.416
月經不規律	25	2.31	0.021	3.27	0.003
痛經史	6	–1.05	0.293	–0.49	0.644
月經周期≥30 天	5	0.98	0.327	1.27	0.293
月經經期>7 天	3	0.52	0.602	0.16	0.901

3 討論

月經是卵巢分泌的激素作用于子宮內膜后形成的，卵巢分泌激素又受垂體和下丘腦釋放激素的控制，因此下丘腦-垂體-卵巢軸任一部分發生異常，都會影響到月經^[88]。而乳腺癌是激素依賴性腫瘤，其發生、發展及預后與體內分泌的性激素，特別是雌激素、孕激素及雄激素關系密切^[89,90]，因此其可能與月經不規律、痛經史與乳腺癌相關。初潮年齡早可導致女性一生暴露于內源性雌激素環境的時間延長，從而提高乳腺癌發病風險。

本研究的亞組分析結果顯示樣本量大小是初潮年齡、痛經史與乳腺癌相關性研究的主要異質性來源。此外，初潮年齡≤13 歲、月經不規律與乳腺癌的相關性表現為中國人群高于國外人群，北方人高于南方人。中外國家可因人種、環境、生活飲食習慣的差別而導致初潮年齡≤13 歲、月經不規律與乳腺癌的相關性程度存在差異，其具體機制有待進一步研究。因經濟發展水平和地域環境的差異，我國南北方的女性月經狀況不同。女性初潮年齡近年來有提前趨勢，因營養狀況差異在發達地區更甚^[91]。月經不規律的發生率也可因生活節奏加快、工作壓力增加而上升。本文納入的南方研究多是來源于上海、廣州等經濟發達城市，因此這些在病例、對照組間均衡高發的現象可能導致相關程度偏低，從而初潮年齡≤13 歲、月經不規律與乳腺癌的相關性北方人高于南方人。而痛經史與乳腺癌的相關性則表現為南方人成正相關，北方人的相關性無統計學意義。由于北方地域地處寒涼，平均氣溫低于南方，人體長期處于該環境，一旦經期感寒淋雨或貪涼飲冷，血行不通或不暢便可導致痛經，因此北方痛經率高于南方^[92]，這可能是痛經史與乳腺癌的相關性南方高于北方的原因。醫院對照的某些特征與病例更為接近，與社區對照有較大差異，從而可能會低估一些因素與所研究疾病間的聯系^[93]。因此本文初潮年齡≤13 歲、月經不規律、痛經史與乳腺癌的相關性均表現為社區對照高于醫院對照，建議今后研究盡量采用社區對照。

本文通過 Meta 分析定量評價月經狀況與乳腺癌的相關性，加大了樣本量，提高了檢驗效能。本研究不僅納入了外文發表的中國人群研究和國外相關研究、分析了中外地區及南北地域差異，而且對于月經異常進行了分類描述。除月經不規律與乳腺癌的相關研究存在發表偏倚，其余因素均不存在明顯的發表偏倚，因此研究結論較為可靠。

本研究的局限性：① 本研究納入的文獻 NOS 評分雖然均≥6 分，但除 Pimhanam^[45]外，所有研究均未采取盲法調查，可能會夸大暴露因素與結局的相關性；② 本研究僅納入中、英文文獻，可能存在一定的選擇性偏倚；③ 因具體月經周期、經期時間與乳腺癌的相關研究較少，可能導致結果可靠性降低。

綜上所述，初潮年齡≤13 歲、月經不規律、痛經史可能是乳腺癌發病的危險因素。鑒于納入研究的局限性，上述結論尚需進一步開展更多大樣本的前瞻性隊列研究予以驗證。