引用本文： 劉亞, 秦天強, 陳靜, 王紅靜. 早期卵巢上皮性癌保留生育功能手術有效性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(4): 409-417. doi: 10.7507/1672-2531.201609105 復制
卵巢癌是第二大婦科惡性腫瘤，也是致死率最高的婦科惡性腫瘤[1]。其中卵巢上皮性癌占 90% 左右，年發病率為 7/10 萬～17/10 萬[2]。雖然卵巢上皮性癌的平均發病年齡為 50 歲～60 歲，但由于現代生活方式的改變，卵巢上皮性癌在育齡期女性中的發病率越來越高。有報道稱大約 3%～17% 的早期卵巢上皮性癌患者為 40 歲以下女性，并且有 7%～8% 的早期卵巢上皮性癌患者為 35 歲以下并渴望保留生育功能的女性[3,4]。當今社會，女性晚育現象越來越普遍，很多女性的初次生育年齡為 35～39 歲，而生育年齡越晚，女性患卵巢癌的風險也越高[4-7]。因此，對于 40 歲以下的卵巢上皮性癌患者，越來越多的患者渴望在治療疾病的同時保留其生育功能。
早期卵巢上皮性癌的標準治療方式為全面分期手術加以鉑類為基礎的化療，全面分期手術包括留取腹腔沖洗液行細胞學檢查；切除子宮、雙側附件、大網膜、雙側盆腔及腹主動脈旁淋巴結，且至少應達腸系膜下動脈水平，最好達到腎血管水平；盆腔四點和雙側結腸周圍的腹膜活檢、右側膈面的細胞學檢查或活檢；對于粘液性卵巢上皮性癌再加做闌尾切除；對子宮內膜性卵巢上皮性癌則加做診刮[8]。但對于育齡期女性，這種手術方式將使其喪失生育功能并提前出現更年期癥狀，對這部分患者來說，保留生育功能手術會是一個更好的選擇[9]。
目前的指南只認為對國際婦產科聯合會（Inter-national Federation of Obstetricians and Gynecologists，FIGO）IA G1 的非透明細胞性卵巢上皮性癌行保留生育功能手術是絕對安全的[3]。而對于 FIGO>IA G1 的卵巢上皮性癌行保留生育功能手術是否安全則尚無定論。在臨床上，很多腫瘤醫師擔心對側卵巢的微小浸潤灶有高復發風險而不愿意對患者行保留生育功能手術。
現在有很多關于早期卵巢上皮性癌行保留生育功能手術對卵巢癌復發影響的研究，但尚無強力的證據來證實其療效。為此，本研究對迄今發表的研究進行 Meta 分析，以了解早期卵巢上皮性癌行保留生育功能手術的有效性，為臨床治療卵巢上皮性癌提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 比較保留生育功能手術與根治性手術治療早期卵巢上皮性癌安全性的回顧性或前瞻性臨床對照試驗。
1.1.2 研究對象 納入經臨床病理確診的接受手術治療的卵巢上皮性癌患者，其種族、國籍、病程不限，兩組患者的隨訪時間充分。
1.1.3 干預措施 試驗組采用保留生育功能手術治療，對照組采用根治性切除手術治療。
1.1.4 結局指標 ① 總體生存率；② 無病生存率。
1.1.5 排除標準 ① 術中或術后懷疑卵巢上皮性癌，但未經病理結果證實的患者及所有卵巢交界性腫瘤患者；② 同人群的重復研究或報道；③ 綜述、個案報道、摘要或試驗性研究文獻；④ 無法提取有效數據或不能證實其真實性的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016 年 8 期）、Web of Science、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集有關保留生育功能手術與根治性手術治療早期卵巢上皮性癌的相關研究，檢索時限從建庫至 2016 年 8 月 10 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：卵巢癌、卵巢上皮性癌、卵巢腫瘤、保留生育功能、根治性切除術、根治性手術等。英文檢索詞包括：ovarian neoplasm、ovarian tumor、ovarian carcinoma、ovarian cancer、fertility-sparing、fertility preservation、preservative operation of fertility。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩查與資料提取
兩名評價員獨立進行文獻篩選與資料提取，并交叉核對，若有分歧，則由所有研究人員討論決定。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括題目、第一作者及聯系方式、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、患者年齡、腫瘤分期和分級；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間，包括詳細的手術方式：保留生育功能手術（保留子宮和至少一側卵巢）、根治性手術（切除子宮及雙附件）；④ 評價文獻偏倚風險的相關信息；⑤ 結局指標：不同手術方式或不同分期腫瘤的總體生存率、無病生存率或復發率。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
偏倚風險評價采用基于非隨機對照研究的評價量表 The New-castle-Ottawa Scale（NOS）進行[10,11]，其中 5 分以上文獻為高質量文獻[12]。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。首先采用χ2 檢驗評價研究結果間是否存在異質性，I2>50%，P<0.1 認為存在異質性，若無異質性或異質性較小則采用固定效應模型進行分析；若各研究結果間存在異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行分析；明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用 RR 及 95%CI 為效應量進行統計分析。若文獻只報道 Kaplan-Meier（K-M）曲線，則應用 Getdata Graph Digitizer version 2.2 軟件取點的方式得出其生存率。P<0.05 認為有統計學差異。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 1 027 篇，經逐層篩選后，最終納入 8 個研究[13-20]。其中 3 個研究來自意大利[14,19,20]，1 個來自韓國[13]，2 個來自美國[15,18]，2 個來自日本[16,17]。文獻研究類型均為病例對照試驗。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=460）、EMbase（n=480）、The Cochrane Library（n=14）、Web of Science（n=24）、CBM（n=16）、CNKI（n=15）、WanFang Data（n=10）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1，納入研究的偏倚風險評價見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總體生存率 共納入 7 個研究[13,14,16-20]以單變量方式評價了總體生存率，4 個研究[15-17,20]以多變量分析的方式評價了總體生存率。各研究間無統計學異質性（單變量分析：I2=0%，P=0.815；多變量分析：I2=26.1%，P=0.255），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：在單變量分析中保留生育功能手術對患者總體生存率無明顯影響[RR=1.03，95%CI（0.98，1.07）]（圖 2）；在消除了選擇偏倚后行多變量分析的結論與單變量分析一致[RR=0.81，95%CI（0.52，1.28）]。
圖2
保留生育功能手術對早期卵巢上皮性癌患者總體生存率影響的 Meta 分析
2.3.2 無病生存率 共納入 6 個研究[13,14,16-19]以單變量方式評價了無病生存率，1 個研究[20]報道了無病生存率的 Kaplan-Meier（K-M）曲線，3 個研究[16,17,20]報道了無病生存率的多變量分析，各研究間無統計學異質性（單變量分析：I2=0%，P=0.968；多變量分析：I2=53.8%，P=0.115），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：在單變量分析中，保留生育功能手術不會明顯減低早期卵巢上皮性癌的無病生存率[RR=1.02，95%CI（0.96，1.09）]（圖 3）；在消除了選擇偏倚后行多變量分析的結論與單變量分析一致[RR=1.24，95%CI（0.65，2.39）]。
圖3
保留生育功能手術對早期卵巢上皮性癌患者無病生存率影響的 Meta 分析
2.3.3 復發率 共納入 5 個研究[13,14,16-18]報告了復發人數，1 個研究[20]報告了復發率，各研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.902），采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果顯示保留生育功能手術不會明顯增加早期卵巢上皮性癌的復發率[RR=0.86，95%CI（0.57，1.30）]（圖 4）。
圖4
保留生育功能手術對早期卵巢上皮性癌患者復發率影響的 Meta 分析
2.3.4 IA 期和 IC 期總體生存率 共納入 4 個研究[14-17]報告了 FIGO IA 和 IC 期的總體生存率 Kaplan-Meier（K-M）曲線，各研究間無統計學異質性（IA 期：I2=37.7%，P=0.186；IC 期：I2=26.9%，P=0.251），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：在 IA 期，保留生育功能手術不會降低總體生存率[RR=0.99，95%CI（0.98，1.02）]（圖 5）；在 IC 期，保留生育功能手術與根治性手術相比其總體生存率沒有顯著降低[RR=0.95，95%CI（0.86，1.04）]（圖 6）。
圖5
保留生育功能手術對 IA 期卵巢上皮性癌患者總體生存率影響的 Meta 分析
圖6
保留生育功能手術對 IC 期卵巢上皮性癌患者總體生存率影響的 Meta 分析
2.3.5 IA 期和 IC 期無病生存率 共納入 3 個研究[14,16,17]報告了 FIGO IA 和 IC 期的無病生存率 Kaplan-Meier（K-M）曲線，各研究間無統計學異質性（IA 期：I2=0%，P=0.541；IC 期：I2=0%，P=0.664），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：在 IA 期，保留生育功能手術不會縮短無病生存期[RR=1.01，95%CI（0.95，1.06）]（圖 7）；在 IC 期，保留生育功能手術與根治性手術相比其無病生存期沒有顯著減低[RR=0.94，95%CI（0.80，1.11）]（圖 8）。
圖7
保留生育功能手術對 IA 期卵巢上皮性癌患者無病生存率影響的 Meta 分析
圖8
保留生育功能手術對 IC 期卵巢上皮性癌患者無病生存率影響的 Meta 分析
2.3.6 術后患者生育結局 4 個研究[14,15,18,20]報告了保留生育功能術后患者的生育情況，共有 406 名患者，其中 47 名女性患者嘗試妊娠，最后成功生育 40 個健康嬰兒。
3 討論
保留生育功能手術是目前證實的保留卵巢癌患者生育功能最有效的治療方法，其他像卵巢移植及卵細胞冷凍技術都尚不成熟[3]。本研究的主要目的是評價保留生育功能手術與根治性切除術相比是否會影響卵巢上皮性癌治療后的生存率和復發率。
目前，FIGO>IAG1 的早期卵巢上皮性癌治療方法的選擇仍然是一個頗具爭議的問題，爭議的焦點在于早期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術是否會影響其生存率及復發率。雖然目前有大量的研究證實對早期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術是安全可行的，但由于大多數研究都是小樣本研究而缺乏強有力的證據來證明其有效性。最新指南中也只推薦對 IAG1 期年輕患者行保留生育功能手術，而對于更高級別的患者是否可行保留生育功能手術仍然眾說紛紜，沒有定論[2,3]。
3.1 手術方式對預后的影響
本研究納入的文獻中，7 個研究做了總體生存率的單變量分析，4 個研究做了總體生存率的多變量分析。Meta 分析結果顯示，與根治性切除術相比，保留生育功能手術不會降低患者的總體生存率。有 6 個研究統計了患者術后的復發情況，結果表明與根治性切除術相比，保留生育功能手術后患者的復發率并沒有升高。因此，手術方式不是影響患者預后的主要因素，對年輕的早期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術是安全的。這與目前大多數研究的結論是一致的：卵巢癌的預后與 FIGO 分期、術后腫瘤殘余、病理學類型及腫瘤分化程度有關，其中 FIGO 分期和分化程度是最重要的影響因素，而手術方式對早期卵巢上皮性癌總體生存率的影響不大[1,3,13]。
3.2 手術方式對 IA 期患者預后的影響
由于研究數據的限制，我們無法對 IA 期的不同分級進行分析。本 Meta 分析中，有 4 個研究納入文獻比較了不同手術方式后 IA 期患者的總體生存率，3 個研究納入文獻比較了不同手術方式后 IA 期患者的無病生存率，Meta 分析結果表明，與根治性切除術相比，保留生育功能手術不會降低 IA 期患者的總體生存率和無病生存率，這與現今的大多數研究結論相一致。
3.3 手術方式對 IC 期患者預后的影響
有研究認為 IC 期卵巢上皮性癌患者術后復發風險較 IA 期高，且雙側卵巢受累較多見，容易發生盆腔轉移，因此，對于 IC 期卵巢上皮性癌行保留生育功能手術應特謹慎，我國的最新指南則不推薦對 IC 期患者行保留生育功能手術，但是，也有很多文獻認為 IC 期卵巢上皮性癌患者經全面分期和嚴格篩選后行保留生育功能手術安全可行。Schilder 等[21]對 52 名 IA 期和 IC 期行保留生育功能手術的 EOC 患者的預后進行分析，發現其 5 年生存率為 98%，10 年生存率為 93%，因此認為對于 I 期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術是安全的，但沒提及是否需要對這部分患者輔以化療。Zanetta 等[20]對一些經過嚴格篩選的 IC 期、I 期 G3 行保留生育功能手術后的患者進行分析認為，對 IC 期患者行保留生育功能手術是安全的。Satoh 等[22]對 211 例 IA 期和 IC 期行保留生育功能手術的卵巢上皮性癌患者進行研究后指出，對于 IC 期卵巢上皮性癌行保留生育功能手術應輔以鉑類為基礎的化療，且其結果發現，遠處轉移患者較局部復發患者病死率明顯升高，而低分化與遠處轉移及術后疾病復發率明顯相關，因此該研究不推薦低分化 IC 期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術。Ditto 等[19]在 2015 年發表的一個研究中通過將同期行保留生育功能手術患者與行根治性手術患者比較后也認為，對于 IC 期卵巢上皮性癌，若患者強烈要求保留生育功能，經過謹慎分析后，行保留生育功能手術是可以考慮的。本 Meta 分析的亞組分析中，有 4 個研究比較了不同手術方式后 IC 期患者的總體生存率，3 個研究比較了不同手術方式后 IC 期患者的無病生存率，其結果表明：與根治性手術相比，保留生育功能手術不會降低 IC 期患者的總體生存率和無病生存率，因此對年輕渴望保留生育功能的 IC 期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術是安全的，但需更加謹慎。
3.4 年齡對預后的影響
本研究中，保留生育功能組的患者比全切組的患者年輕，這就使得保留生育功能組患者的健康狀況比全切組好。但是，由于數據的缺乏，我們無法通過亞組分析來研究年齡對患者預后的影響。Thigpen 等[24]曾以年齡作為預后因素對 2 000 名卵巢上皮性癌患者進行研究，其結果表明，在排除了分期、腫瘤殘余和其他偏倚后，69 歲以上的女性比年輕女性預后差，69 歲以下年齡對預后的影響不大。Duska 等[25]在其研究中只納入了 40 歲以下的卵巢上皮性癌患者來研究其預后，其中一半患者為卵巢交界性腫瘤，另一半為卵巢浸潤性腫瘤，其結果顯示單獨以 40 歲的年齡作為影響因素并不會對預后造成影響。Ditto 等[14]在控制了年齡偏倚后，將同期 18 名行保留生育功能手術的卵巢上皮性癌患者和 18 名行根治性手術的卵巢上皮性癌患者進行比較分析后發現，其生存率、復發率沒有顯著差異。因此，年齡不完全是行保留生育功能手術的卵巢上皮性癌預后的影響因素。
3.5 保留生育功能手術后的生育情況
生育情況是早期卵巢癌行保留生育功能術后最關心的問題。Zanetta 等[20]報道了對 56 例早期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能術后，在 8 年隨訪時間內，20 例患者妊娠 27 次。Satoh 等[23]總結了 211 例卵巢上皮性癌患者接受保留生育功能手術后，共有 76 例患者成功妊娠，生育 66 個健康嬰兒，其中 5 例行輔助生育，該研究同時指出，化療可能會降低妊娠率。本 Meta 分析納入的 8 個研究中，只有 4 個研究統計了保留生育功能術后患者的生育情況，共有 47 名女性嘗試妊娠，成功生育 40 個健康嬰兒。因此，對年輕的早期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術是有機會成功妊娠的。
雖然本 Meta 分析納入的文獻數量偏少且都為回顧性病例研究，存在不可避免的偏倚，但這些偏倚均在可接受的范圍之內。本 Meta 分析表明保留生育功能手術與根治性手術治療早期卵巢上皮性癌相比，其復發率無明顯升高，生存率也無明顯降低，在 IC 期的亞組分析中，保留生育功能手術同樣是安全的。
3.6 本研究的局限性
本研究存在一定局限性：① 納入的文獻均為病例對照研究，缺乏大樣本、多中心隨機對照試驗，同時可能存在文獻查找不全的問題。② 大多數納入文獻都有選擇偏倚和其他不可避免的混雜因素，且本 Meta 分析由于納入文獻較少無法分析是否存在發表偏倚。③ 由于數據限制，我們無法得知保留生育功能組患者術后有多少患者嘗試妊娠和成功妊娠者從妊娠到生育的具體情況，因此我們無法對患者的生育情況做出更詳細的分析。
3.7 結論
綜上所述，保留生育功能手術并不會明顯增加早期卵巢上皮性癌患者的死亡率、復發率。對 40 歲以下且有生育要求的早期卵巢上皮性癌患者經過嚴格篩選后可以采用保留生育功能手術治療，但術后需嚴格隨訪。臨床醫師對 IC 期卵巢上皮性癌行保留生育功能手術時，術前需與患者充分溝通，告知其利弊，謹慎選擇手術方式。由于倫理學的限制，這方面不可能有隨機對照研究。未來，尚需要大樣本的回顧性研究來證實其安全性。
卵巢癌是第二大婦科惡性腫瘤，也是致死率最高的婦科惡性腫瘤[1]。其中卵巢上皮性癌占 90% 左右，年發病率為 7/10 萬～17/10 萬[2]。雖然卵巢上皮性癌的平均發病年齡為 50 歲～60 歲，但由于現代生活方式的改變，卵巢上皮性癌在育齡期女性中的發病率越來越高。有報道稱大約 3%～17% 的早期卵巢上皮性癌患者為 40 歲以下女性，并且有 7%～8% 的早期卵巢上皮性癌患者為 35 歲以下并渴望保留生育功能的女性[3,4]。當今社會，女性晚育現象越來越普遍，很多女性的初次生育年齡為 35～39 歲，而生育年齡越晚，女性患卵巢癌的風險也越高[4-7]。因此，對于 40 歲以下的卵巢上皮性癌患者，越來越多的患者渴望在治療疾病的同時保留其生育功能。
早期卵巢上皮性癌的標準治療方式為全面分期手術加以鉑類為基礎的化療，全面分期手術包括留取腹腔沖洗液行細胞學檢查；切除子宮、雙側附件、大網膜、雙側盆腔及腹主動脈旁淋巴結，且至少應達腸系膜下動脈水平，最好達到腎血管水平；盆腔四點和雙側結腸周圍的腹膜活檢、右側膈面的細胞學檢查或活檢；對于粘液性卵巢上皮性癌再加做闌尾切除；對子宮內膜性卵巢上皮性癌則加做診刮[8]。但對于育齡期女性，這種手術方式將使其喪失生育功能并提前出現更年期癥狀，對這部分患者來說，保留生育功能手術會是一個更好的選擇[9]。
目前的指南只認為對國際婦產科聯合會（Inter-national Federation of Obstetricians and Gynecologists，FIGO）IA G1 的非透明細胞性卵巢上皮性癌行保留生育功能手術是絕對安全的[3]。而對于 FIGO>IA G1 的卵巢上皮性癌行保留生育功能手術是否安全則尚無定論。在臨床上，很多腫瘤醫師擔心對側卵巢的微小浸潤灶有高復發風險而不愿意對患者行保留生育功能手術。
現在有很多關于早期卵巢上皮性癌行保留生育功能手術對卵巢癌復發影響的研究，但尚無強力的證據來證實其療效。為此，本研究對迄今發表的研究進行 Meta 分析，以了解早期卵巢上皮性癌行保留生育功能手術的有效性，為臨床治療卵巢上皮性癌提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 比較保留生育功能手術與根治性手術治療早期卵巢上皮性癌安全性的回顧性或前瞻性臨床對照試驗。
1.1.2 研究對象 納入經臨床病理確診的接受手術治療的卵巢上皮性癌患者，其種族、國籍、病程不限，兩組患者的隨訪時間充分。
1.1.3 干預措施 試驗組采用保留生育功能手術治療，對照組采用根治性切除手術治療。
1.1.4 結局指標 ① 總體生存率；② 無病生存率。
1.1.5 排除標準 ① 術中或術后懷疑卵巢上皮性癌，但未經病理結果證實的患者及所有卵巢交界性腫瘤患者；② 同人群的重復研究或報道；③ 綜述、個案報道、摘要或試驗性研究文獻；④ 無法提取有效數據或不能證實其真實性的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016 年 8 期）、Web of Science、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集有關保留生育功能手術與根治性手術治療早期卵巢上皮性癌的相關研究，檢索時限從建庫至 2016 年 8 月 10 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：卵巢癌、卵巢上皮性癌、卵巢腫瘤、保留生育功能、根治性切除術、根治性手術等。英文檢索詞包括：ovarian neoplasm、ovarian tumor、ovarian carcinoma、ovarian cancer、fertility-sparing、fertility preservation、preservative operation of fertility。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩查與資料提取
兩名評價員獨立進行文獻篩選與資料提取，并交叉核對，若有分歧，則由所有研究人員討論決定。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括題目、第一作者及聯系方式、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、患者年齡、腫瘤分期和分級；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間，包括詳細的手術方式：保留生育功能手術（保留子宮和至少一側卵巢）、根治性手術（切除子宮及雙附件）；④ 評價文獻偏倚風險的相關信息；⑤ 結局指標：不同手術方式或不同分期腫瘤的總體生存率、無病生存率或復發率。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
偏倚風險評價采用基于非隨機對照研究的評價量表 The New-castle-Ottawa Scale（NOS）進行[10,11]，其中 5 分以上文獻為高質量文獻[12]。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。首先采用χ2 檢驗評價研究結果間是否存在異質性，I2>50%，P<0.1 認為存在異質性，若無異質性或異質性較小則采用固定效應模型進行分析；若各研究結果間存在異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行分析；明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用 RR 及 95%CI 為效應量進行統計分析。若文獻只報道 Kaplan-Meier（K-M）曲線，則應用 Getdata Graph Digitizer version 2.2 軟件取點的方式得出其生存率。P<0.05 認為有統計學差異。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 1 027 篇，經逐層篩選后，最終納入 8 個研究[13-20]。其中 3 個研究來自意大利[14,19,20]，1 個來自韓國[13]，2 個來自美國[15,18]，2 個來自日本[16,17]。文獻研究類型均為病例對照試驗。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=460）、EMbase（n=480）、The Cochrane Library（n=14）、Web of Science（n=24）、CBM（n=16）、CNKI（n=15）、WanFang Data（n=10）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1，納入研究的偏倚風險評價見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總體生存率 共納入 7 個研究[13,14,16-20]以單變量方式評價了總體生存率，4 個研究[15-17,20]以多變量分析的方式評價了總體生存率。各研究間無統計學異質性（單變量分析：I2=0%，P=0.815；多變量分析：I2=26.1%，P=0.255），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：在單變量分析中保留生育功能手術對患者總體生存率無明顯影響[RR=1.03，95%CI（0.98，1.07）]（圖 2）；在消除了選擇偏倚后行多變量分析的結論與單變量分析一致[RR=0.81，95%CI（0.52，1.28）]。
圖2
保留生育功能手術對早期卵巢上皮性癌患者總體生存率影響的 Meta 分析
2.3.2 無病生存率 共納入 6 個研究[13,14,16-19]以單變量方式評價了無病生存率，1 個研究[20]報道了無病生存率的 Kaplan-Meier（K-M）曲線，3 個研究[16,17,20]報道了無病生存率的多變量分析，各研究間無統計學異質性（單變量分析：I2=0%，P=0.968；多變量分析：I2=53.8%，P=0.115），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：在單變量分析中，保留生育功能手術不會明顯減低早期卵巢上皮性癌的無病生存率[RR=1.02，95%CI（0.96，1.09）]（圖 3）；在消除了選擇偏倚后行多變量分析的結論與單變量分析一致[RR=1.24，95%CI（0.65，2.39）]。
圖3
保留生育功能手術對早期卵巢上皮性癌患者無病生存率影響的 Meta 分析
2.3.3 復發率 共納入 5 個研究[13,14,16-18]報告了復發人數，1 個研究[20]報告了復發率，各研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.902），采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果顯示保留生育功能手術不會明顯增加早期卵巢上皮性癌的復發率[RR=0.86，95%CI（0.57，1.30）]（圖 4）。
圖4
保留生育功能手術對早期卵巢上皮性癌患者復發率影響的 Meta 分析
2.3.4 IA 期和 IC 期總體生存率 共納入 4 個研究[14-17]報告了 FIGO IA 和 IC 期的總體生存率 Kaplan-Meier（K-M）曲線，各研究間無統計學異質性（IA 期：I2=37.7%，P=0.186；IC 期：I2=26.9%，P=0.251），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：在 IA 期，保留生育功能手術不會降低總體生存率[RR=0.99，95%CI（0.98，1.02）]（圖 5）；在 IC 期，保留生育功能手術與根治性手術相比其總體生存率沒有顯著降低[RR=0.95，95%CI（0.86，1.04）]（圖 6）。
圖5
保留生育功能手術對 IA 期卵巢上皮性癌患者總體生存率影響的 Meta 分析
圖6
保留生育功能手術對 IC 期卵巢上皮性癌患者總體生存率影響的 Meta 分析
2.3.5 IA 期和 IC 期無病生存率 共納入 3 個研究[14,16,17]報告了 FIGO IA 和 IC 期的無病生存率 Kaplan-Meier（K-M）曲線，各研究間無統計學異質性（IA 期：I2=0%，P=0.541；IC 期：I2=0%，P=0.664），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：在 IA 期，保留生育功能手術不會縮短無病生存期[RR=1.01，95%CI（0.95，1.06）]（圖 7）；在 IC 期，保留生育功能手術與根治性手術相比其無病生存期沒有顯著減低[RR=0.94，95%CI（0.80，1.11）]（圖 8）。
圖7
保留生育功能手術對 IA 期卵巢上皮性癌患者無病生存率影響的 Meta 分析
圖8
保留生育功能手術對 IC 期卵巢上皮性癌患者無病生存率影響的 Meta 分析
2.3.6 術后患者生育結局 4 個研究[14,15,18,20]報告了保留生育功能術后患者的生育情況，共有 406 名患者，其中 47 名女性患者嘗試妊娠，最后成功生育 40 個健康嬰兒。
3 討論
保留生育功能手術是目前證實的保留卵巢癌患者生育功能最有效的治療方法，其他像卵巢移植及卵細胞冷凍技術都尚不成熟[3]。本研究的主要目的是評價保留生育功能手術與根治性切除術相比是否會影響卵巢上皮性癌治療后的生存率和復發率。
目前，FIGO>IAG1 的早期卵巢上皮性癌治療方法的選擇仍然是一個頗具爭議的問題，爭議的焦點在于早期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術是否會影響其生存率及復發率。雖然目前有大量的研究證實對早期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術是安全可行的，但由于大多數研究都是小樣本研究而缺乏強有力的證據來證明其有效性。最新指南中也只推薦對 IAG1 期年輕患者行保留生育功能手術，而對于更高級別的患者是否可行保留生育功能手術仍然眾說紛紜，沒有定論[2,3]。
3.1 手術方式對預后的影響
本研究納入的文獻中，7 個研究做了總體生存率的單變量分析，4 個研究做了總體生存率的多變量分析。Meta 分析結果顯示，與根治性切除術相比，保留生育功能手術不會降低患者的總體生存率。有 6 個研究統計了患者術后的復發情況，結果表明與根治性切除術相比，保留生育功能手術后患者的復發率并沒有升高。因此，手術方式不是影響患者預后的主要因素，對年輕的早期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術是安全的。這與目前大多數研究的結論是一致的：卵巢癌的預后與 FIGO 分期、術后腫瘤殘余、病理學類型及腫瘤分化程度有關，其中 FIGO 分期和分化程度是最重要的影響因素，而手術方式對早期卵巢上皮性癌總體生存率的影響不大[1,3,13]。
3.2 手術方式對 IA 期患者預后的影響
由于研究數據的限制，我們無法對 IA 期的不同分級進行分析。本 Meta 分析中，有 4 個研究納入文獻比較了不同手術方式后 IA 期患者的總體生存率，3 個研究納入文獻比較了不同手術方式后 IA 期患者的無病生存率，Meta 分析結果表明，與根治性切除術相比，保留生育功能手術不會降低 IA 期患者的總體生存率和無病生存率，這與現今的大多數研究結論相一致。
3.3 手術方式對 IC 期患者預后的影響
有研究認為 IC 期卵巢上皮性癌患者術后復發風險較 IA 期高，且雙側卵巢受累較多見，容易發生盆腔轉移，因此，對于 IC 期卵巢上皮性癌行保留生育功能手術應特謹慎，我國的最新指南則不推薦對 IC 期患者行保留生育功能手術，但是，也有很多文獻認為 IC 期卵巢上皮性癌患者經全面分期和嚴格篩選后行保留生育功能手術安全可行。Schilder 等[21]對 52 名 IA 期和 IC 期行保留生育功能手術的 EOC 患者的預后進行分析，發現其 5 年生存率為 98%，10 年生存率為 93%，因此認為對于 I 期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術是安全的，但沒提及是否需要對這部分患者輔以化療。Zanetta 等[20]對一些經過嚴格篩選的 IC 期、I 期 G3 行保留生育功能手術后的患者進行分析認為，對 IC 期患者行保留生育功能手術是安全的。Satoh 等[22]對 211 例 IA 期和 IC 期行保留生育功能手術的卵巢上皮性癌患者進行研究后指出，對于 IC 期卵巢上皮性癌行保留生育功能手術應輔以鉑類為基礎的化療，且其結果發現，遠處轉移患者較局部復發患者病死率明顯升高，而低分化與遠處轉移及術后疾病復發率明顯相關，因此該研究不推薦低分化 IC 期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術。Ditto 等[19]在 2015 年發表的一個研究中通過將同期行保留生育功能手術患者與行根治性手術患者比較后也認為，對于 IC 期卵巢上皮性癌，若患者強烈要求保留生育功能，經過謹慎分析后，行保留生育功能手術是可以考慮的。本 Meta 分析的亞組分析中，有 4 個研究比較了不同手術方式后 IC 期患者的總體生存率，3 個研究比較了不同手術方式后 IC 期患者的無病生存率，其結果表明：與根治性手術相比，保留生育功能手術不會降低 IC 期患者的總體生存率和無病生存率，因此對年輕渴望保留生育功能的 IC 期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術是安全的，但需更加謹慎。
3.4 年齡對預后的影響
本研究中，保留生育功能組的患者比全切組的患者年輕，這就使得保留生育功能組患者的健康狀況比全切組好。但是，由于數據的缺乏，我們無法通過亞組分析來研究年齡對患者預后的影響。Thigpen 等[24]曾以年齡作為預后因素對 2 000 名卵巢上皮性癌患者進行研究，其結果表明，在排除了分期、腫瘤殘余和其他偏倚后，69 歲以上的女性比年輕女性預后差，69 歲以下年齡對預后的影響不大。Duska 等[25]在其研究中只納入了 40 歲以下的卵巢上皮性癌患者來研究其預后，其中一半患者為卵巢交界性腫瘤，另一半為卵巢浸潤性腫瘤，其結果顯示單獨以 40 歲的年齡作為影響因素并不會對預后造成影響。Ditto 等[14]在控制了年齡偏倚后，將同期 18 名行保留生育功能手術的卵巢上皮性癌患者和 18 名行根治性手術的卵巢上皮性癌患者進行比較分析后發現，其生存率、復發率沒有顯著差異。因此，年齡不完全是行保留生育功能手術的卵巢上皮性癌預后的影響因素。
3.5 保留生育功能手術后的生育情況
生育情況是早期卵巢癌行保留生育功能術后最關心的問題。Zanetta 等[20]報道了對 56 例早期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能術后，在 8 年隨訪時間內，20 例患者妊娠 27 次。Satoh 等[23]總結了 211 例卵巢上皮性癌患者接受保留生育功能手術后，共有 76 例患者成功妊娠，生育 66 個健康嬰兒，其中 5 例行輔助生育，該研究同時指出，化療可能會降低妊娠率。本 Meta 分析納入的 8 個研究中，只有 4 個研究統計了保留生育功能術后患者的生育情況，共有 47 名女性嘗試妊娠，成功生育 40 個健康嬰兒。因此，對年輕的早期卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手術是有機會成功妊娠的。
雖然本 Meta 分析納入的文獻數量偏少且都為回顧性病例研究，存在不可避免的偏倚，但這些偏倚均在可接受的范圍之內。本 Meta 分析表明保留生育功能手術與根治性手術治療早期卵巢上皮性癌相比，其復發率無明顯升高，生存率也無明顯降低，在 IC 期的亞組分析中，保留生育功能手術同樣是安全的。
3.6 本研究的局限性
本研究存在一定局限性：① 納入的文獻均為病例對照研究，缺乏大樣本、多中心隨機對照試驗，同時可能存在文獻查找不全的問題。② 大多數納入文獻都有選擇偏倚和其他不可避免的混雜因素，且本 Meta 分析由于納入文獻較少無法分析是否存在發表偏倚。③ 由于數據限制，我們無法得知保留生育功能組患者術后有多少患者嘗試妊娠和成功妊娠者從妊娠到生育的具體情況，因此我們無法對患者的生育情況做出更詳細的分析。
3.7 結論
綜上所述，保留生育功能手術并不會明顯增加早期卵巢上皮性癌患者的死亡率、復發率。對 40 歲以下且有生育要求的早期卵巢上皮性癌患者經過嚴格篩選后可以采用保留生育功能手術治療，但術后需嚴格隨訪。臨床醫師對 IC 期卵巢上皮性癌行保留生育功能手術時，術前需與患者充分溝通，告知其利弊，謹慎選擇手術方式。由于倫理學的限制，這方面不可能有隨機對照研究。未來，尚需要大樣本的回顧性研究來證實其安全性。
