引用本文： 祝孟川, 曾永娟, 劉登瑞, 陳健, 丁文霞, 楊沛, 高明太. 闌尾切除術與抗生素比較治療急性單純性闌尾炎療效和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(2): 188-194. doi: 10.7507/1672-2531.201610083 復制
急性闌尾炎是外科常見的急腹癥之一，其典型的臨床表現為固定性或轉移性右下腹痛，伴壓痛及反跳痛，以及惡心、嘔吐等消化道癥狀。若治療不及時，病情進一步惡化，闌尾會發生化膿、壞死甚至穿孔，嚴重時還會引起感染性休克、敗血癥、甚至死亡[1]。因此，對于急性化膿性闌尾炎以及急性壞疽性闌尾炎應盡早行闌尾切除手術，這已成為共識。但對于急性單純性闌尾炎的治療，是否保守治療或行手術治療仍存在爭議[2]。由于闌尾切除術能降低患者死亡率、減少住院時間，一直是治療急性闌尾炎的金標準[3]。然而，外科手術往往伴隨著更大的疼痛、腸粘連、腸梗阻、靜脈血栓栓塞、心肺并發癥及增加了醫療費用[4]。早在 1950 年，人們開始嘗試非手術治療早期急性單純性闌尾炎，但當時未能普遍接受[5]。近年，越來越多的國內外學者開始重視非手術治療，即抗生素保守治療，但抗生素治療的安全性和有效性仍然存在爭議。本研究旨在采用系統評價和 Meta 分析的方法，對抗生素與闌尾切除術治療急性單純性闌尾炎的有效性和安全性進行綜合評價，以為臨床實踐提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 臨床確診為急性闌尾炎，其國籍、種族、年齡、病程不限。
1.1.3 干預措施 試驗組采用闌尾切除術，對照組采用抗生素治療。
1.1.4 結局指標 住院時間、抗生素使用時間、有效率、治療后并發癥發生率和復發率。其中療效評價標準：① 治愈：臨床癥狀完全消失，體溫、白細胞計數和中性粒細胞比例均恢復正常；② 無效：臨床癥狀無改善，中性粒細胞及白細胞計數無變化或持續升高。
1.1.5 排除標準 ① 既往接受治療；② 闌尾化膿、穿孔、壞疽、膿腫形成的患者；③ 局限性腹膜炎；④ 非中英文文獻；⑤ 重復發表的文獻；⑥ 分析數據不全或缺失，聯系原作者也無法獲得者；⑦ 無詳細數據。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016 年 9 期）、Web of Knowledge、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集關于抗生素與闌尾切除術治療急性單純性闌尾炎的 RCT，檢索時限均從建庫至 2016 年 9 月。中文檢索詞包括急性闌尾炎、抗生素、保守治療、闌尾切除術等；英文檢索詞包括 acute appendicitis、antibiotics、conservative、appendectomy 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由 2 位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，若遇分歧，則討論解決。采用事先制定的數據提取表進行資料提取，包括：① 納入研究的基本信息，即研究題目、作者姓名、發表雜志及時間等；② 研究對象的基本特征，即各組的例數、年齡等；③ 干預措施的具體細節和隨訪時間；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。納入 RCT 的偏倚風險，采用 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具[6]進行評價。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，計數資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。采用 χ2 檢驗評估各研究結果間的統計學異質性（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。若各研究結果存在明顯的臨床異質性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 814 篇，經過逐層篩選，最終納入 10 個 RCT[7-16]，共包括 2 028 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫和各數據庫檢出文獻數具體如下：PubMed（n=515）、The Cochrane Library（n=67）、Web of Science（n=53）、CBM（n=103）、CNKI（n=27）、WanFang Data（n=49）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
各納入研究的基本情況
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 住院時間 共納入 10 個研究[7-16]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，闌尾切除術組的住院時間明顯短于抗生素組，其差異有統計學意義[MD=–1.89，95%CI（–2.75，–1.04），P<0.000 1]（圖 2）。
圖2
闌尾切除術與抗生素治療急性單純性闌尾炎住院時間比較的 Meta 分析
2.3.2 抗生素使用時間 共納入 4 個研究[13-16]。隨機效應模型進行 Meta 分析結果顯示，闌尾切除術組的抗生素使用時間明顯短于抗生素組，其差異有統計學意義[MD=–4.42，95%CI（–5.06，–3.79），P<0.000 01]（圖 3）。
圖3
闌尾切除術與抗生素治療急性單純性闌尾炎抗生素使用時間比較的 Meta 分析
2.3.3 有效率 共納入 6 個研究[7-12]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，闌尾切除術組的有效率明顯高于抗生素組，其差異有統計學意義[OR=23.48，95%CI（7.99，68.96），P<0.000 01]（圖 4）。
圖4
闌尾切除術與抗生素治療急性單純性闌尾炎有效率比較的 Meta 分析
2.3.4 并發癥 共納入 6 個研究比較[7-12]。隨機效應模型進行 Meta 分析結果顯示，闌尾切除術組的并發癥率與抗生素組差異無統計學意義[OR=1.35，95%CI（0.31，5.87），P=0.69]（圖 5）。
圖5
闌尾切除術與抗生素治療急性單純性闌尾炎并發癥發生率比較的 Meta 分析
2.3.5 復發率 共納入 7 個研究[7-11, 13, 16]。固定效應模型進行 Meta 分析結果顯示，闌尾切除術組的復發率明顯低于抗生素組，其差異有統計學意義[OR=0.02，95%CI（0.01，0.05），P<0.000 01]（圖 6）。
圖6
闌尾切除術與抗生素治療急性單純性闌尾炎復發率比較的 Meta 分析
3 討論
急性闌尾炎是急腹癥中的常見病、多發病。急性單純性闌尾炎是指在疾病早期，闌尾管腔出現梗阻，闌尾壁各層均有炎性細胞浸潤，伴有淺表潰瘍或小出血點[17]。直至今日多數人仍認為，過晚就診或延遲手術可能會導致闌尾炎癥進展，最終引起闌尾穿孔甚至危及生命[18]。
自 1894 年 McBurney 等[19]首先提出開腹闌尾切除術治療急性闌尾炎以來，傳統的開腹闌尾切除術一直延續至今，其療效確切，手術操作簡單，是急性闌尾炎的首選治療方式。近些年來隨著微創外科的發展，越來越多的醫學專家和學者推薦選擇腹腔鏡手術治療闌尾炎，具有安全性高、恢復快及并發癥少等特點[20]。但是，是否應當對所有闌尾炎都采取切除，是否手術治療急性單純性闌尾炎，仍是學界爭議的話題。隨著腹部 B 超與 CT 等影像學檢查水平的提高，對急性闌尾炎的診斷越來越準確，越來越多的研究者開始重視非手術療法，即抗生素保守治療的價值[3, 21-23]。有研究認為，在治療急性單純性闌尾炎時，抗生素可以作為首選的治療方法，或可作為手術前的過渡療法。有 Meta 分析提示，抗生素較闌尾切除術，具有花費少、創傷小、并發癥發生率低等優點[3, 24-25]，但在治愈率和適用范圍方面不及手術治療，抗生素治療的安全性和有效性仍然存在爭議[26]。
本系統評價共納入 10 個 RCT[7-16]，結果顯示，闌尾切除術與抗生素相比，在治療急性單純性闌尾炎方面能夠縮短住院時間、抗生素使用時間，提高有效率，并降低復發率。抗生素組出現復發的幾率相對較高，這可能是因為保守治療容易使闌尾壁纖維組織增生，會造成管腔狹窄、粘連，并發展為我們所說的慢性闌尾炎，即使消除了炎癥，闌尾仍會形成瘢痕性狹窄，大大增加了疾病的急性復發率。而一旦疾病復發，就難以再次通過保守治療消除患者的癥狀與體征，必須采取手術措施[2]。在治療后并發癥發生率方面，兩組差異無統計學意義。當然，由于只合并分析了治療后的總體并發癥發生情況，未針對具體并發癥行亞組分析，尚不能對兩種治療方法治療后的并發癥做出客觀評估，該研究結果仍有待進一步研究分析。
本研究的局限性包括：① 各研究納入患者的診斷標準不一，僅 5 個 RCT[7, 8, 10, 12, 13]中應用了腹部 CT，其余研究多參考臨床檢驗指標、腹部體征等，可能對結果造成一定偏倚；② 各研究未采用統一的納入、排除標準和統一的療效判定標準；③ 盡管采取了廣泛檢索，但仍無法排除潛在的發表偏倚；④ 本 Meta 分析涉及多個中心的研究，不同中心在抗生素（種類、用法）和闌尾切除術的術式（開腹或腹腔鏡）不同，以及治療期間特殊情況的處理和術后治療、護理等方面不能達到統一標準，因此可能存在實施偏倚，所以還需要更多、更詳細的數據來證實本次研究的結論。
綜上所述，當前證據顯示，與抗生素治療相比，在急性單純性闌尾炎的治療中，闌尾切除術能縮短住院時間、抗生素使用時間，提高有效率，降低復發率，但兩種治療方式在并發癥發生率方面無顯著差異。受納入研究質量所限，上述結論尚需進一步開展大樣本、高質量的 RCT 進行驗證。
急性闌尾炎是外科常見的急腹癥之一，其典型的臨床表現為固定性或轉移性右下腹痛，伴壓痛及反跳痛，以及惡心、嘔吐等消化道癥狀。若治療不及時，病情進一步惡化，闌尾會發生化膿、壞死甚至穿孔，嚴重時還會引起感染性休克、敗血癥、甚至死亡[1]。因此，對于急性化膿性闌尾炎以及急性壞疽性闌尾炎應盡早行闌尾切除手術，這已成為共識。但對于急性單純性闌尾炎的治療，是否保守治療或行手術治療仍存在爭議[2]。由于闌尾切除術能降低患者死亡率、減少住院時間，一直是治療急性闌尾炎的金標準[3]。然而，外科手術往往伴隨著更大的疼痛、腸粘連、腸梗阻、靜脈血栓栓塞、心肺并發癥及增加了醫療費用[4]。早在 1950 年，人們開始嘗試非手術治療早期急性單純性闌尾炎，但當時未能普遍接受[5]。近年，越來越多的國內外學者開始重視非手術治療，即抗生素保守治療，但抗生素治療的安全性和有效性仍然存在爭議。本研究旨在采用系統評價和 Meta 分析的方法，對抗生素與闌尾切除術治療急性單純性闌尾炎的有效性和安全性進行綜合評價，以為臨床實踐提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 臨床確診為急性闌尾炎，其國籍、種族、年齡、病程不限。
1.1.3 干預措施 試驗組采用闌尾切除術，對照組采用抗生素治療。
1.1.4 結局指標 住院時間、抗生素使用時間、有效率、治療后并發癥發生率和復發率。其中療效評價標準：① 治愈：臨床癥狀完全消失，體溫、白細胞計數和中性粒細胞比例均恢復正常；② 無效：臨床癥狀無改善，中性粒細胞及白細胞計數無變化或持續升高。
1.1.5 排除標準 ① 既往接受治療；② 闌尾化膿、穿孔、壞疽、膿腫形成的患者；③ 局限性腹膜炎；④ 非中英文文獻；⑤ 重復發表的文獻；⑥ 分析數據不全或缺失，聯系原作者也無法獲得者；⑦ 無詳細數據。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016 年 9 期）、Web of Knowledge、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集關于抗生素與闌尾切除術治療急性單純性闌尾炎的 RCT，檢索時限均從建庫至 2016 年 9 月。中文檢索詞包括急性闌尾炎、抗生素、保守治療、闌尾切除術等；英文檢索詞包括 acute appendicitis、antibiotics、conservative、appendectomy 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由 2 位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，若遇分歧，則討論解決。采用事先制定的數據提取表進行資料提取，包括：① 納入研究的基本信息，即研究題目、作者姓名、發表雜志及時間等；② 研究對象的基本特征，即各組的例數、年齡等；③ 干預措施的具體細節和隨訪時間；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。納入 RCT 的偏倚風險，采用 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具[6]進行評價。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，計數資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。采用 χ2 檢驗評估各研究結果間的統計學異質性（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。若各研究結果存在明顯的臨床異質性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 814 篇，經過逐層篩選，最終納入 10 個 RCT[7-16]，共包括 2 028 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫和各數據庫檢出文獻數具體如下：PubMed（n=515）、The Cochrane Library（n=67）、Web of Science（n=53）、CBM（n=103）、CNKI（n=27）、WanFang Data（n=49）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
各納入研究的基本情況
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 住院時間 共納入 10 個研究[7-16]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，闌尾切除術組的住院時間明顯短于抗生素組，其差異有統計學意義[MD=–1.89，95%CI（–2.75，–1.04），P<0.000 1]（圖 2）。
圖2
闌尾切除術與抗生素治療急性單純性闌尾炎住院時間比較的 Meta 分析
2.3.2 抗生素使用時間 共納入 4 個研究[13-16]。隨機效應模型進行 Meta 分析結果顯示，闌尾切除術組的抗生素使用時間明顯短于抗生素組，其差異有統計學意義[MD=–4.42，95%CI（–5.06，–3.79），P<0.000 01]（圖 3）。
圖3
闌尾切除術與抗生素治療急性單純性闌尾炎抗生素使用時間比較的 Meta 分析
2.3.3 有效率 共納入 6 個研究[7-12]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，闌尾切除術組的有效率明顯高于抗生素組，其差異有統計學意義[OR=23.48，95%CI（7.99，68.96），P<0.000 01]（圖 4）。
圖4
闌尾切除術與抗生素治療急性單純性闌尾炎有效率比較的 Meta 分析
2.3.4 并發癥 共納入 6 個研究比較[7-12]。隨機效應模型進行 Meta 分析結果顯示，闌尾切除術組的并發癥率與抗生素組差異無統計學意義[OR=1.35，95%CI（0.31，5.87），P=0.69]（圖 5）。
圖5
闌尾切除術與抗生素治療急性單純性闌尾炎并發癥發生率比較的 Meta 分析
2.3.5 復發率 共納入 7 個研究[7-11, 13, 16]。固定效應模型進行 Meta 分析結果顯示，闌尾切除術組的復發率明顯低于抗生素組，其差異有統計學意義[OR=0.02，95%CI（0.01，0.05），P<0.000 01]（圖 6）。
圖6
闌尾切除術與抗生素治療急性單純性闌尾炎復發率比較的 Meta 分析
3 討論
急性闌尾炎是急腹癥中的常見病、多發病。急性單純性闌尾炎是指在疾病早期，闌尾管腔出現梗阻，闌尾壁各層均有炎性細胞浸潤，伴有淺表潰瘍或小出血點[17]。直至今日多數人仍認為，過晚就診或延遲手術可能會導致闌尾炎癥進展，最終引起闌尾穿孔甚至危及生命[18]。
自 1894 年 McBurney 等[19]首先提出開腹闌尾切除術治療急性闌尾炎以來，傳統的開腹闌尾切除術一直延續至今，其療效確切，手術操作簡單，是急性闌尾炎的首選治療方式。近些年來隨著微創外科的發展，越來越多的醫學專家和學者推薦選擇腹腔鏡手術治療闌尾炎，具有安全性高、恢復快及并發癥少等特點[20]。但是，是否應當對所有闌尾炎都采取切除，是否手術治療急性單純性闌尾炎，仍是學界爭議的話題。隨著腹部 B 超與 CT 等影像學檢查水平的提高，對急性闌尾炎的診斷越來越準確，越來越多的研究者開始重視非手術療法，即抗生素保守治療的價值[3, 21-23]。有研究認為，在治療急性單純性闌尾炎時，抗生素可以作為首選的治療方法，或可作為手術前的過渡療法。有 Meta 分析提示，抗生素較闌尾切除術，具有花費少、創傷小、并發癥發生率低等優點[3, 24-25]，但在治愈率和適用范圍方面不及手術治療，抗生素治療的安全性和有效性仍然存在爭議[26]。
本系統評價共納入 10 個 RCT[7-16]，結果顯示，闌尾切除術與抗生素相比，在治療急性單純性闌尾炎方面能夠縮短住院時間、抗生素使用時間，提高有效率，并降低復發率。抗生素組出現復發的幾率相對較高，這可能是因為保守治療容易使闌尾壁纖維組織增生，會造成管腔狹窄、粘連，并發展為我們所說的慢性闌尾炎，即使消除了炎癥，闌尾仍會形成瘢痕性狹窄，大大增加了疾病的急性復發率。而一旦疾病復發，就難以再次通過保守治療消除患者的癥狀與體征，必須采取手術措施[2]。在治療后并發癥發生率方面，兩組差異無統計學意義。當然，由于只合并分析了治療后的總體并發癥發生情況，未針對具體并發癥行亞組分析，尚不能對兩種治療方法治療后的并發癥做出客觀評估，該研究結果仍有待進一步研究分析。
本研究的局限性包括：① 各研究納入患者的診斷標準不一，僅 5 個 RCT[7, 8, 10, 12, 13]中應用了腹部 CT，其余研究多參考臨床檢驗指標、腹部體征等，可能對結果造成一定偏倚；② 各研究未采用統一的納入、排除標準和統一的療效判定標準；③ 盡管采取了廣泛檢索，但仍無法排除潛在的發表偏倚；④ 本 Meta 分析涉及多個中心的研究，不同中心在抗生素（種類、用法）和闌尾切除術的術式（開腹或腹腔鏡）不同，以及治療期間特殊情況的處理和術后治療、護理等方面不能達到統一標準，因此可能存在實施偏倚，所以還需要更多、更詳細的數據來證實本次研究的結論。
綜上所述，當前證據顯示，與抗生素治療相比，在急性單純性闌尾炎的治療中，闌尾切除術能縮短住院時間、抗生素使用時間，提高有效率，降低復發率，但兩種治療方式在并發癥發生率方面無顯著差異。受納入研究質量所限，上述結論尚需進一步開展大樣本、高質量的 RCT 進行驗證。
