引用本文： 魯華鵬, 李津, 王婧, 肖奇貴. 肝移植術后糖尿病危險因素的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(2): 195-205. doi: 10.7507/1672-2531.201610056 復制
1963 年 Starzl 首度將肝移植技術用于臨床以來，歷經半個世紀的發展，目前肝移植已成為治療各種終末期肝病唯一有效方法[1]。據世界衛生組織（WHO）報告，全球現在每年超過 25 000 患者進行肝移植[2]。肝移植術后糖尿病（post-transplantation diabetes mellitus，PTDM）是常見的并發癥，發生率在 9.8%～63.3%[3-10]，可顯著增加術后 5 年死亡率[11-16]。
影響 PTDM 的危險因素紛繁復雜，受者、供者、手術、術后因素均會影響 PTDM。受者因素包括：年齡、性別、BMI、體重、HCV、HBV、CMV、MELD score、移植前血糖、糖尿病家族史；供者因素包括：性別、年齡、BMI、肝臟脂肪變性、CMV；手術因素包括：冷缺血、手術時間、手術方式、無肝期；術后因素包括：早期急性排斥反應、移植術后 30 天內感染、腸外營養、免疫抑制劑等。故我們采用系統評價方法，全面收集評價肝移植術后糖尿病危險因素的臨床研究，以期為臨床防治肝移植術后糖尿病提供理論基礎。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 病例–對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象 病例–對照研究：以術后糖尿病患者為病例組（不包括術前糖尿病患者），術后無糖尿病患者為對照組（不包括術前患糖尿病術后好轉患者）。隊列研究：肝移植術后患者，無論是否發生糖尿病。
1.1.3 暴露因素 受者方面：年齡、性別、BMI、體重、HCV、HBV、CMV、MELD score、移植前血糖、糖尿病家族史；供者方面：性別、年齡、BMI、肝臟脂肪變性、CMV；手術因素：冷缺血、手術時間、手術方式、無肝期；術后因素：早期急性排斥反應、移植術后 30 天內感染、腸外營養、免疫抑制劑等。
1.1.4 結局指標 以隨訪期內是否發生糖尿病為結局指標。移植術后新發糖尿病的定義和診斷標準采用美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）和 WHO 的診斷標準：有糖尿病癥狀，且隨機血糖≥11.1 mmol/L；或空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol/L；或口服葡萄糖耐量實驗（oral glucose tolerance test，OGTT），在服糖后 2 小時血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L。
1.1.5 排除標準 ① 樣本量<10 例的文獻；② NOS 評分<4 分的研究；③ 非中、英文文獻；④ 重復發表的文獻及其他可疑重復報告文獻；⑤ 研究數據不全且無法獲得相關數據的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library（2016 年 5 期）、CNKI、VIP、WanFang Data 等數據庫，搜集肝移植術后糖尿病危險因素的觀察性研究，檢索時間均為建庫至 2016 年 5 月。英文檢索詞包括：liver transplantation、post-transplantation diabetes mellitus、diabetes mellitus、diabetes；中文檢索詞包括：肝移植、移植術后糖尿病、糖尿病、危險因素等。以 CNKI 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取，如遇分歧通過第三方協商解決。資料提取內容包括：文獻第一作者及發表時間；研究方法；病例組與對照組例數；相關危險因素，包括：① 受者因素：年齡、性別、BMI、體重、HCV、HBV、CMV、MELD score、移植前血糖、糖尿病家族史；② 供者因素：性別、年齡、BMI、肝臟脂肪變性、CMV；③ 手術因素：冷缺血、手術時間、手術方式、無肝期；④ 術后因素：早期急性排斥反應、移植術后 30 天內感染、免疫抑制劑等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩位研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）獨立對文獻進行評價，量表具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價方面。
1.5 統計分析
采用 RevMan5.3 軟件進行 Meta 分析，計數資料用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用 χ2 檢驗（檢驗水準設為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。對有明顯的臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準為 α=0.05。對發表偏倚采用漏斗圖進行分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得 965 篇文獻，經逐層篩選后，最終納入 39 篇文獻[4, 5, 17-53]，其中中文文獻 7 篇，英文 32 篇，共 10 043 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫和各數據庫具體檢出文獻數如下：The Cochrane Library（n=125）、PubMed（n=227）、Web of Science（n=242）、CNKI（n=202）、VIP（n=83）、WanFang Data（n=78）
2.2 納入研究的基本特征
納入 39 篇文獻，其中 20 篇文獻來自亞洲，10 篇來自北美洲，8 篇來自歐洲，1 篇來自南美洲。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
納入的 39 篇文獻 NOS 評分見表 2，NOS 評分均≥6 分。
表2
納入研究的 NOS 評分
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 受體因素
2.4.1.1 性別 24 個研究[17-20, 22, 23, 25, 26, 28, 31-36, 38, 41-44, 49-51, 53] 報告了不同性別的受者情況，男性受者 PTDM 發病率 34.50%（1 056/3 061），女性 25.73%（362/1 407）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，男性受者 PTDM 的發生率明顯高于女性，兩組差異有統計學意義[OR=1.53，95%CI（1.32，1.78），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
受體性別與 PTDM 相關性的 Meta 分析
2.4.1.2 年齡 19 個研究[18-20, 22, 23, 25, 26, 28, 31-33, 35-38, 41, 42, 44, 53] 報告了受體年齡，共 2 983 例，隨機效應模型顯示 PTDM 患者年齡高于非 PTDM 患者，兩組差異有統計學意義[MD=3.82，95%CI（2.74，4.89），P<0.000 01]（圖 3）。
圖3
PTDM 組與非 PTDM 組受體年齡比較的 Meta 分析
2.4.1.3 受體 HCV 感染 24 個研究[17, 18, 20, 22-25, 28, 29, 32, 34, 36-39, 41-43, 48-53] 報告了受體是否 HCV 感染，HCV 陽性組 PTDM 發病率 38.34%（549/1 432），HCV 陰性組 PTDM 發病率 25.04%（971/3 878），隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，受體 HCV 陽性的 PTDM 發生率高于受體 HCV 陰性，兩組差異有統計學意義[OR=2.44，95%CI（1.88，3.17），P<0.000 01]（圖 4）。
圖4
受體 HCV 感染與 PTDM 相關性的 Meta 分析
2.4.1.4 受體其他因素 其他因素的 Meta 分析結果見表 3。
表3
受體其他因素 Meta 分析結果匯總
2.4.2 供體因素
2.4.2.1 供體肝臟脂肪變性 4 個研究[19, 20, 25, 27] 報告了供體是否脂肪肝變性，供體脂肪變性組 PTDM 發病率 38.80%（142/366），供體無脂肪變性組 PTDM 發病率 26.38%（210/793）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，供體脂肪肝變性組受體 PTDM 發生率高于供體無脂肪肝變性組，兩組差異有統計學意義[OR=1.68，95%CI（1.28，2.20），P=0.000 2]（圖 5）。
圖5
供體肝臟脂肪變性與 PTDM 相關性的 Meta 分析
2.4.2.2 供體其他因素 供體其他因素的 Meta 分析結果見表 4。
表4
供體因素的 Meta 分析結果匯總
2.4.3 手術因素 手術因素的 Meta 分析結果見表 5。
表5
手術因素的 Meta 分析結果匯總
2.4.4 術后因素 術后因素的 Meta 分析結果見表 6。
表6
術后因素的 Meta 分析結果匯總
2.5 發表偏倚
以 OR 值為橫坐標，以 SE（log OR）為縱坐標繪制漏斗圖，以受體性別作圖，對應散點圖大致對稱，提示發表偏倚較小，見圖 6。
圖6
受體性別因素的漏斗圖分析
3 討論
目前，肝臟移植術已經逐漸成為治療終末期肝病的主要治療手段，PTDM 是肝移植術后患者常見并發癥，發生率 9.8%～63.3%，既往文獻報道 PTDM 的危險因素很多，但結果差異較大。本文全面收集國內外報道 PTDM 危險因素的相關文獻，采用 Meta 分析方法全面系統分析 PTDM 危險因素，納入文獻 39 篇，研究對象 10 043 例，其中 20 篇文獻來自亞洲，10 篇來自北美洲，8 篇來自歐洲，1 篇南美洲。本研究結果顯示 PTDM 的發生率為 27.61%（2 773/10 043）。Meta 分析結果顯示，受體年齡、性別、BMI、移植前血糖、糖尿病家族史、HCV 陽性、CMV 陽性；供體性別、肝臟脂肪變性、CMV 陽性、供肝來源；術后急性排斥反應、早期感染、免疫抑制劑等 16 項均是 PTDM 的危險因素。此外，受體 HBV、MELD 評分；供體年齡、BMI；手術因素：冷缺血、手術方式、無肝期；術后腸外營養時間等因素，本次 Meta 分析并未發現以上因素與 PTDM 有相關性。
3.1 PTDM 受體術前方面危險因素
本次 Meta 分析顯示，受體性別與 PTDM 相關，男性比女性危險性更高。這與 Boktour 等[54] 的研究結果一致。這可能與性別結構、生活方式或者其他社會因素有關[55]。受體年齡的研究間異質性較高（I2=63%），根據研究地域分亞組后，各組內異質性顯著降低，歐洲組在剔除 Nemes 等[28] 的研究后異質性也顯著降低（I2=0），考慮 Nemes 等[28] 的研究僅摘要為英文，全文為匈牙利文，推測可能因語種問題，導致數據有誤差。本次 Meta 分析顯示，PTDM 與受體年齡相關，受體年齡越大發病率越高，與 Abe 等[17] 的研究結論一致。本研究報告了受體移植前 BMI 的研究共 16 篇，其中 11 篇研究采用受體 BMI 計量資料，其 Meta 分析結果顯示 PTDM 組患者術前 BMI 指數高于非 PTDM 組患者，此結果與 Saliba 等[39] 的結論一致。其余 5 篇文獻采用 BMI≥25 kg/m2 和 BMI≥30 kg/m2 人數的計數資料，但 Meta 分析結果均顯示 PTDM 與 BMI 無關，我們認為這與納入研究較少，且各研究間不同的評價方法導致各研究間存在較大異質性有關，未來應采用 BMI 計量資料進行更多研究驗證 BMI 與 PTDM 的相關性。但目前仍推薦臨床適當控制受體 BMI，可能更有利于降低 PTDM 的發病風險。
受體移植前空腹血糖的研究間異質性較大，剔除賈瑛等[40] 的研究，各研究異質性顯著下降（I2=0%），分析主要由于賈瑛等[40] 的研究血糖指標采用 mmol/L，數據在轉化過程可能存在誤差所致。Meta 分析結果顯示，PTDM 組患者術前 FPG 高于非 PTDM 組患者，移植前 FPG 是 PTDM 危險因素，與 Driscoll 等[41] 的研究結論一致。故對于移植前 FPG 較高受體，應加強觀察患者術后血糖監測，及早進行預防。
受體糖尿病家族史的 Meta 結果顯示 PTDM 與受體糖尿病家族史相關，糖尿病家族史受體患 PTDM 風險是無糖尿病家族史受體 1.62 倍，結果與 Li 等[55] 的研究類似。
在亞洲，HBV 感染是造成肝癌和肝衰竭等終末期肝病的主要因素[56]，本次納入 HBV 與 PTDM 感染研究共 14 篇，但除 Dehghani 等[36] 的研究表明 HBV 感染是 PTDM 的危險因素，其他研究均沒有發現相關性，Meta 分析也未顯示 HBV 感染與 PTDM 的相關性。
受體 HCV 與 PTDM 相關性的 Meta 結果顯示 HCV 是 PTDM 的危險因素，HCV 感染受體患 PTDM 風險是 HCV 陰性受體的 2.44 倍，與 Gane 等[57] 的研究結論一致，HCV 陽性受體加強治療有利于預防術后 PTDM 發生。同時，Meta 分析結果也顯示，CMV 是 PTDM 的危險因素，受體 CMV 陽性患 PTDM 的風險是 CMV 陰性受體的 2.75 倍，及早進行治療有利于降低術后 PTDM 的發生。
3.2 PTDM 供體方面危險因素
此次 Meta 分析結果顯示，供體發生 PTDM 的危險因素包括性別、肝臟脂肪變性、CMV 和移植方式，但與供體年齡、BMI 等因素無關。9 個研究報道了供體性別，其中 Nemes 等[28] 的研究提示供體性別與 PTDM 相關，且男性危險性高，Meta 分析結果顯示供體性別與 PTDM 相關，且男性比女性易發生 PTDM。供體年齡的 Meta 分析結果顯示，供體年齡與 PTDM 間無相關性。5 個研究報道了供體 BMI，僅 Nemes 等[28] 的研究提示供體 BMI 是 PTDM 的危險因素，但 Meta 分析結果顯示供體 BMI 與 PTDM 不相關。4 個研究報道了供肝脂肪變性，均提示供肝脂肪變性是 PTDM 的危險因素，各研究間異質性主要來源是 Nemes[28] 等的研究，剔除后的 Meta 分析結果提示供肝脂肪變性是 PTDM 的危險因素。2 個研究報道了供體 CMV 感染，Ling 等[19] 的研究提示供體 CMV 感染是 PTDM 的危險因素。3 個研究報道了供肝來源不同，僅 Carey 等[23] 的研究提示 DDLT 比 LDLT 術后 PTDM 患病率高，Meta 分析也顯示 DDLT 發生 PTDM 的風險是 LDLT 組發生 PTDM 風險的 3.83 倍。
3.3 PTDM 手術方面危險因素
手術因素如冷缺血、手術時間、手術方式、無肝期等均與 PTDM 危險無關。這可能由于納入研究中對手術因素報道較少，故仍需要更多研究探討術中因素與 PTDM 相關性。
3.4 PTDM 術后危險因素
Meta 分析結果顯示，PTDM 危險與術后急性排斥反應、早期感染、免疫抑制劑等有關，與術后腸外營養時間等無關。15 個研究報道了手術后急性排斥反應，剔除張暉等[34] 的研究后異質性顯著降低（I2=37%），Meta 分析結果顯示發生術后急性排斥反應組的 PTDM 風險是無發生術后急性排斥反應組的 1.84 倍。可能由于術后發生急性排斥反應就需要激素沖擊療法，大劑量激素影響人體免疫代謝，增加 PTDM 發生風險，Kim 等[6] 的研究結果也提示術后激素早期撤離可以減少 PTDM 的發生。2 個研究報道了術后潑尼松劑量與 PTDM 的相關性，但由于許多研究評價指標不一致，所以仍需要更多術后潑尼松劑量一致的評價指標與 PTDM 相關性的研究。17 個研究報告了術后免疫抑制劑種類，經 Meta 分析顯示術后免疫抑制劑 Tac 組發生 PTDM 的風險是 CsA 組發生 PTDM 風險的 1.5 倍。這與 Kuo 等[58] 和 Riani 等[59] 的研究結論一致。2 篇手術后腸外營養時間的 Meta 分析顯示術后腸外營養時間與 PTDM 不相關。
3.5 局限性
本研究的局限性：① 納入研究均為已發表研究，未對灰色文獻進行檢索，故本研究存在發表偏倚的可能性；② 檢索受語種和檢索詞限制，可能存在檢索不全面；③ 各研究納入人群暴露信息（性別、年齡、BMI、實驗室檢查結果）等評價措施或測量工具存在差異，導致納入各研究之間存在臨床異質性；④ 少數研究由于限制僅從摘要提取數據資料，存在誤差；⑤ 部分研究數據需重新計算提取，數據轉換中可能存在誤差；⑥ 部分因素因納入文獻少，故 Meta 分析結果意義不大。
綜上所述，本研究運用 Meta 分析方法，探討了影響 PTDM 發生的危險因素，發現受體年齡、性別、BMI、移植前血糖、糖尿病家族史、HCV、CMV；供體性別、肝臟脂肪變性、CMV、供肝來源；術后急性排斥反應、早期感染、免疫抑制劑等均是 PTDM 的危險因素。在今后的 PTDM 預防及治療過程中，控制上述危險因素可有效減少不良結局的發生，對于改善效果有重要意義。
1963 年 Starzl 首度將肝移植技術用于臨床以來，歷經半個世紀的發展，目前肝移植已成為治療各種終末期肝病唯一有效方法[1]。據世界衛生組織（WHO）報告，全球現在每年超過 25 000 患者進行肝移植[2]。肝移植術后糖尿病（post-transplantation diabetes mellitus，PTDM）是常見的并發癥，發生率在 9.8%～63.3%[3-10]，可顯著增加術后 5 年死亡率[11-16]。
影響 PTDM 的危險因素紛繁復雜，受者、供者、手術、術后因素均會影響 PTDM。受者因素包括：年齡、性別、BMI、體重、HCV、HBV、CMV、MELD score、移植前血糖、糖尿病家族史；供者因素包括：性別、年齡、BMI、肝臟脂肪變性、CMV；手術因素包括：冷缺血、手術時間、手術方式、無肝期；術后因素包括：早期急性排斥反應、移植術后 30 天內感染、腸外營養、免疫抑制劑等。故我們采用系統評價方法，全面收集評價肝移植術后糖尿病危險因素的臨床研究，以期為臨床防治肝移植術后糖尿病提供理論基礎。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 病例–對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象 病例–對照研究：以術后糖尿病患者為病例組（不包括術前糖尿病患者），術后無糖尿病患者為對照組（不包括術前患糖尿病術后好轉患者）。隊列研究：肝移植術后患者，無論是否發生糖尿病。
1.1.3 暴露因素 受者方面：年齡、性別、BMI、體重、HCV、HBV、CMV、MELD score、移植前血糖、糖尿病家族史；供者方面：性別、年齡、BMI、肝臟脂肪變性、CMV；手術因素：冷缺血、手術時間、手術方式、無肝期；術后因素：早期急性排斥反應、移植術后 30 天內感染、腸外營養、免疫抑制劑等。
1.1.4 結局指標 以隨訪期內是否發生糖尿病為結局指標。移植術后新發糖尿病的定義和診斷標準采用美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）和 WHO 的診斷標準：有糖尿病癥狀，且隨機血糖≥11.1 mmol/L；或空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol/L；或口服葡萄糖耐量實驗（oral glucose tolerance test，OGTT），在服糖后 2 小時血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L。
1.1.5 排除標準 ① 樣本量<10 例的文獻；② NOS 評分<4 分的研究；③ 非中、英文文獻；④ 重復發表的文獻及其他可疑重復報告文獻；⑤ 研究數據不全且無法獲得相關數據的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library（2016 年 5 期）、CNKI、VIP、WanFang Data 等數據庫，搜集肝移植術后糖尿病危險因素的觀察性研究，檢索時間均為建庫至 2016 年 5 月。英文檢索詞包括：liver transplantation、post-transplantation diabetes mellitus、diabetes mellitus、diabetes；中文檢索詞包括：肝移植、移植術后糖尿病、糖尿病、危險因素等。以 CNKI 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取，如遇分歧通過第三方協商解決。資料提取內容包括：文獻第一作者及發表時間；研究方法；病例組與對照組例數；相關危險因素，包括：① 受者因素：年齡、性別、BMI、體重、HCV、HBV、CMV、MELD score、移植前血糖、糖尿病家族史；② 供者因素：性別、年齡、BMI、肝臟脂肪變性、CMV；③ 手術因素：冷缺血、手術時間、手術方式、無肝期；④ 術后因素：早期急性排斥反應、移植術后 30 天內感染、免疫抑制劑等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩位研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）獨立對文獻進行評價，量表具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價方面。
1.5 統計分析
采用 RevMan5.3 軟件進行 Meta 分析，計數資料用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用 χ2 檢驗（檢驗水準設為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。對有明顯的臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準為 α=0.05。對發表偏倚采用漏斗圖進行分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得 965 篇文獻，經逐層篩選后，最終納入 39 篇文獻[4, 5, 17-53]，其中中文文獻 7 篇，英文 32 篇，共 10 043 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫和各數據庫具體檢出文獻數如下：The Cochrane Library（n=125）、PubMed（n=227）、Web of Science（n=242）、CNKI（n=202）、VIP（n=83）、WanFang Data（n=78）
2.2 納入研究的基本特征
納入 39 篇文獻，其中 20 篇文獻來自亞洲，10 篇來自北美洲，8 篇來自歐洲，1 篇來自南美洲。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
納入的 39 篇文獻 NOS 評分見表 2，NOS 評分均≥6 分。
表2
納入研究的 NOS 評分
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 受體因素
2.4.1.1 性別 24 個研究[17-20, 22, 23, 25, 26, 28, 31-36, 38, 41-44, 49-51, 53] 報告了不同性別的受者情況，男性受者 PTDM 發病率 34.50%（1 056/3 061），女性 25.73%（362/1 407）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，男性受者 PTDM 的發生率明顯高于女性，兩組差異有統計學意義[OR=1.53，95%CI（1.32，1.78），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
受體性別與 PTDM 相關性的 Meta 分析
2.4.1.2 年齡 19 個研究[18-20, 22, 23, 25, 26, 28, 31-33, 35-38, 41, 42, 44, 53] 報告了受體年齡，共 2 983 例，隨機效應模型顯示 PTDM 患者年齡高于非 PTDM 患者，兩組差異有統計學意義[MD=3.82，95%CI（2.74，4.89），P<0.000 01]（圖 3）。
圖3
PTDM 組與非 PTDM 組受體年齡比較的 Meta 分析
2.4.1.3 受體 HCV 感染 24 個研究[17, 18, 20, 22-25, 28, 29, 32, 34, 36-39, 41-43, 48-53] 報告了受體是否 HCV 感染，HCV 陽性組 PTDM 發病率 38.34%（549/1 432），HCV 陰性組 PTDM 發病率 25.04%（971/3 878），隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，受體 HCV 陽性的 PTDM 發生率高于受體 HCV 陰性，兩組差異有統計學意義[OR=2.44，95%CI（1.88，3.17），P<0.000 01]（圖 4）。
圖4
受體 HCV 感染與 PTDM 相關性的 Meta 分析
2.4.1.4 受體其他因素 其他因素的 Meta 分析結果見表 3。
表3
受體其他因素 Meta 分析結果匯總
2.4.2 供體因素
2.4.2.1 供體肝臟脂肪變性 4 個研究[19, 20, 25, 27] 報告了供體是否脂肪肝變性，供體脂肪變性組 PTDM 發病率 38.80%（142/366），供體無脂肪變性組 PTDM 發病率 26.38%（210/793）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，供體脂肪肝變性組受體 PTDM 發生率高于供體無脂肪肝變性組，兩組差異有統計學意義[OR=1.68，95%CI（1.28，2.20），P=0.000 2]（圖 5）。
圖5
供體肝臟脂肪變性與 PTDM 相關性的 Meta 分析
2.4.2.2 供體其他因素 供體其他因素的 Meta 分析結果見表 4。
表4
供體因素的 Meta 分析結果匯總
2.4.3 手術因素 手術因素的 Meta 分析結果見表 5。
表5
手術因素的 Meta 分析結果匯總
2.4.4 術后因素 術后因素的 Meta 分析結果見表 6。
表6
術后因素的 Meta 分析結果匯總
2.5 發表偏倚
以 OR 值為橫坐標，以 SE（log OR）為縱坐標繪制漏斗圖，以受體性別作圖，對應散點圖大致對稱，提示發表偏倚較小，見圖 6。
圖6
受體性別因素的漏斗圖分析
3 討論
目前，肝臟移植術已經逐漸成為治療終末期肝病的主要治療手段，PTDM 是肝移植術后患者常見并發癥，發生率 9.8%～63.3%，既往文獻報道 PTDM 的危險因素很多，但結果差異較大。本文全面收集國內外報道 PTDM 危險因素的相關文獻，采用 Meta 分析方法全面系統分析 PTDM 危險因素，納入文獻 39 篇，研究對象 10 043 例，其中 20 篇文獻來自亞洲，10 篇來自北美洲，8 篇來自歐洲，1 篇南美洲。本研究結果顯示 PTDM 的發生率為 27.61%（2 773/10 043）。Meta 分析結果顯示，受體年齡、性別、BMI、移植前血糖、糖尿病家族史、HCV 陽性、CMV 陽性；供體性別、肝臟脂肪變性、CMV 陽性、供肝來源；術后急性排斥反應、早期感染、免疫抑制劑等 16 項均是 PTDM 的危險因素。此外，受體 HBV、MELD 評分；供體年齡、BMI；手術因素：冷缺血、手術方式、無肝期；術后腸外營養時間等因素，本次 Meta 分析并未發現以上因素與 PTDM 有相關性。
3.1 PTDM 受體術前方面危險因素
本次 Meta 分析顯示，受體性別與 PTDM 相關，男性比女性危險性更高。這與 Boktour 等[54] 的研究結果一致。這可能與性別結構、生活方式或者其他社會因素有關[55]。受體年齡的研究間異質性較高（I2=63%），根據研究地域分亞組后，各組內異質性顯著降低，歐洲組在剔除 Nemes 等[28] 的研究后異質性也顯著降低（I2=0），考慮 Nemes 等[28] 的研究僅摘要為英文，全文為匈牙利文，推測可能因語種問題，導致數據有誤差。本次 Meta 分析顯示，PTDM 與受體年齡相關，受體年齡越大發病率越高，與 Abe 等[17] 的研究結論一致。本研究報告了受體移植前 BMI 的研究共 16 篇，其中 11 篇研究采用受體 BMI 計量資料，其 Meta 分析結果顯示 PTDM 組患者術前 BMI 指數高于非 PTDM 組患者，此結果與 Saliba 等[39] 的結論一致。其余 5 篇文獻采用 BMI≥25 kg/m2 和 BMI≥30 kg/m2 人數的計數資料，但 Meta 分析結果均顯示 PTDM 與 BMI 無關，我們認為這與納入研究較少，且各研究間不同的評價方法導致各研究間存在較大異質性有關，未來應采用 BMI 計量資料進行更多研究驗證 BMI 與 PTDM 的相關性。但目前仍推薦臨床適當控制受體 BMI，可能更有利于降低 PTDM 的發病風險。
受體移植前空腹血糖的研究間異質性較大，剔除賈瑛等[40] 的研究，各研究異質性顯著下降（I2=0%），分析主要由于賈瑛等[40] 的研究血糖指標采用 mmol/L，數據在轉化過程可能存在誤差所致。Meta 分析結果顯示，PTDM 組患者術前 FPG 高于非 PTDM 組患者，移植前 FPG 是 PTDM 危險因素，與 Driscoll 等[41] 的研究結論一致。故對于移植前 FPG 較高受體，應加強觀察患者術后血糖監測，及早進行預防。
受體糖尿病家族史的 Meta 結果顯示 PTDM 與受體糖尿病家族史相關，糖尿病家族史受體患 PTDM 風險是無糖尿病家族史受體 1.62 倍，結果與 Li 等[55] 的研究類似。
在亞洲，HBV 感染是造成肝癌和肝衰竭等終末期肝病的主要因素[56]，本次納入 HBV 與 PTDM 感染研究共 14 篇，但除 Dehghani 等[36] 的研究表明 HBV 感染是 PTDM 的危險因素，其他研究均沒有發現相關性，Meta 分析也未顯示 HBV 感染與 PTDM 的相關性。
受體 HCV 與 PTDM 相關性的 Meta 結果顯示 HCV 是 PTDM 的危險因素，HCV 感染受體患 PTDM 風險是 HCV 陰性受體的 2.44 倍，與 Gane 等[57] 的研究結論一致，HCV 陽性受體加強治療有利于預防術后 PTDM 發生。同時，Meta 分析結果也顯示，CMV 是 PTDM 的危險因素，受體 CMV 陽性患 PTDM 的風險是 CMV 陰性受體的 2.75 倍，及早進行治療有利于降低術后 PTDM 的發生。
3.2 PTDM 供體方面危險因素
此次 Meta 分析結果顯示，供體發生 PTDM 的危險因素包括性別、肝臟脂肪變性、CMV 和移植方式，但與供體年齡、BMI 等因素無關。9 個研究報道了供體性別，其中 Nemes 等[28] 的研究提示供體性別與 PTDM 相關，且男性危險性高，Meta 分析結果顯示供體性別與 PTDM 相關，且男性比女性易發生 PTDM。供體年齡的 Meta 分析結果顯示，供體年齡與 PTDM 間無相關性。5 個研究報道了供體 BMI，僅 Nemes 等[28] 的研究提示供體 BMI 是 PTDM 的危險因素，但 Meta 分析結果顯示供體 BMI 與 PTDM 不相關。4 個研究報道了供肝脂肪變性，均提示供肝脂肪變性是 PTDM 的危險因素，各研究間異質性主要來源是 Nemes[28] 等的研究，剔除后的 Meta 分析結果提示供肝脂肪變性是 PTDM 的危險因素。2 個研究報道了供體 CMV 感染，Ling 等[19] 的研究提示供體 CMV 感染是 PTDM 的危險因素。3 個研究報道了供肝來源不同，僅 Carey 等[23] 的研究提示 DDLT 比 LDLT 術后 PTDM 患病率高，Meta 分析也顯示 DDLT 發生 PTDM 的風險是 LDLT 組發生 PTDM 風險的 3.83 倍。
3.3 PTDM 手術方面危險因素
手術因素如冷缺血、手術時間、手術方式、無肝期等均與 PTDM 危險無關。這可能由于納入研究中對手術因素報道較少，故仍需要更多研究探討術中因素與 PTDM 相關性。
3.4 PTDM 術后危險因素
Meta 分析結果顯示，PTDM 危險與術后急性排斥反應、早期感染、免疫抑制劑等有關，與術后腸外營養時間等無關。15 個研究報道了手術后急性排斥反應，剔除張暉等[34] 的研究后異質性顯著降低（I2=37%），Meta 分析結果顯示發生術后急性排斥反應組的 PTDM 風險是無發生術后急性排斥反應組的 1.84 倍。可能由于術后發生急性排斥反應就需要激素沖擊療法，大劑量激素影響人體免疫代謝，增加 PTDM 發生風險，Kim 等[6] 的研究結果也提示術后激素早期撤離可以減少 PTDM 的發生。2 個研究報道了術后潑尼松劑量與 PTDM 的相關性，但由于許多研究評價指標不一致，所以仍需要更多術后潑尼松劑量一致的評價指標與 PTDM 相關性的研究。17 個研究報告了術后免疫抑制劑種類，經 Meta 分析顯示術后免疫抑制劑 Tac 組發生 PTDM 的風險是 CsA 組發生 PTDM 風險的 1.5 倍。這與 Kuo 等[58] 和 Riani 等[59] 的研究結論一致。2 篇手術后腸外營養時間的 Meta 分析顯示術后腸外營養時間與 PTDM 不相關。
3.5 局限性
本研究的局限性：① 納入研究均為已發表研究，未對灰色文獻進行檢索，故本研究存在發表偏倚的可能性；② 檢索受語種和檢索詞限制，可能存在檢索不全面；③ 各研究納入人群暴露信息（性別、年齡、BMI、實驗室檢查結果）等評價措施或測量工具存在差異，導致納入各研究之間存在臨床異質性；④ 少數研究由于限制僅從摘要提取數據資料，存在誤差；⑤ 部分研究數據需重新計算提取，數據轉換中可能存在誤差；⑥ 部分因素因納入文獻少，故 Meta 分析結果意義不大。
綜上所述，本研究運用 Meta 分析方法，探討了影響 PTDM 發生的危險因素，發現受體年齡、性別、BMI、移植前血糖、糖尿病家族史、HCV、CMV；供體性別、肝臟脂肪變性、CMV、供肝來源；術后急性排斥反應、早期感染、免疫抑制劑等均是 PTDM 的危險因素。在今后的 PTDM 預防及治療過程中，控制上述危險因素可有效減少不良結局的發生，對于改善效果有重要意義。
