引用本文： 孫雨欣, 劉永軍, 劉通. 宮頸癌疫苗用于 18 ~ 25 歲中國女性預防宮頸癌的藥物經濟學評價. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(1): 102-107. doi: 10.7507/1672-2531.201610004 復制
宮頸癌是最常見的女性生殖系統惡性腫瘤，發病率僅次于乳腺癌居世界第 2 位，嚴重威脅著女性的生命和健康[1]。國際癌癥研究機構 2016 年公布數據指出，全球每年有超過 28.8 萬名婦女死于宮頸癌，其中至少 80% 來自欠發達國家，如南亞、南非、拉丁美洲的部分地區等[2]。據世界癌癥研究基金會（World Cancer Research Fund，WCRF）統計，2012 年我國宮頸癌新發病例 6.2 萬，死亡人數 3 萬，患病人數達 19 萬，且發病年輕化明顯。
宮頸癌是唯一可以通過早期篩查進行防治的婦科癌癥，目前我國尚無宮頸癌篩查指南，主要采用巴氏涂片法進行檢查。人乳頭瘤病毒（HPV）感染是宮頸癌發生的必要條件，導致了 99% 的宮頸癌病例，其中 70% 的宮頸癌是由 HPV16/18 型引發的[3]。性接觸是 HPV 病毒的主要傳播途徑，在沒有性接觸的 12 至 17 歲女孩和年輕女性中接種疫苗是最有效的預防 HPV 的方法。目前已有二價疫苗（HPV16/18 型）、四價疫苗（HPV6/11/16/18 型）、九價疫苗（HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58 型），分別于2006 年、2007 年、2014 年在國外上市。
HPV 疫苗通過預防 HPV 感染，可以減少宮頸癌前病變及宮頸癌的發生，進而降低衛生保健系統在宮頸癌相關篩查、診療方面的支出，但同時 HPV 疫苗注射成本相對較高，其覆蓋群體有限。本研究旨在對 HPV 疫苗進行藥物經濟學評價，對其成本和效果進行評價，為相關政策落實提供證據支持。
1 資料與方法
本研究主要采用決策樹模型和馬爾科夫模型，通過對現有文獻和其他資料的收集和測算，對宮頸癌疫苗和常規篩查方案預防宮頸癌進行經濟有效性的評價。
1.1 研究設計類型
藥物經濟學的研究設計類型一般可以分為基于患者個體水平的數據研究和模型法研究。本研究根據在中國開展的臨床試驗研究和已發表的文獻資料獲取療效信息以及其他渠道獲取成本信息，采用馬爾可夫模型對宮頸癌疫苗和常規篩查方案預防宮頸癌進行經濟有效性的評價。
1.2 研究角度
研究者應根據研究目的和報告對象明確研究角度，主要包括以下幾類研究角度：全社會角度、醫療系統角度、雇主角度、醫療提供者角度以及患者角度等。本研究是為了評價宮頸癌疫苗的經濟有效性，以期為臨床應用和政策制定提供建議，因此從醫療系統角度開展研究。
1.3 研究對象
本研究以首個在中國進行的宮頸癌疫苗 Ⅱ/Ⅲ 期隨機對照臨床試驗為基礎（臨床試驗注冊號：NCT00779766），經濟評價人群與臨床試驗的入組人群一致，即來自中國江蘇（濱海、金壇、漣水、徐州）未注射過疫苗、無 HPV 感染史的 18～25 歲健康女性[4]。
1.4 干預措施
目前中國采用的宮頸癌篩查技術以細胞學檢測中的巴氏涂片檢查為主。盡管在臨床中 HPV DNA 檢測被大力推廣，但其在中國不同省份區域的覆蓋程度參差不齊，巴氏涂片法作為一種傳統的篩查方法應用普遍。因此，本研究將二價 HPV疫苗注射+巴氏涂片法作為試驗組，將常規防癌篩查措施（巴氏涂片法）納入對照組進行比較分析。
1.5 模型結構
本研究根據文獻資料模擬了從 HPV 感染發展為宮頸癌的疾病進展過程[5]，具體模型結構如圖 1 所示，本文構建的馬爾可夫模型如圖 2 所示。
圖1
HPV 感染發展為宮頸癌的疾病進展過程 HPV：Human Papillomavirus，人乳頭瘤病毒；CIN1：Cervical Intraepithelial Neoplasia 1，輕度宮頸癌前病變；CIN2：Cervical Intraepithelial Neoplasia 2，中度宮頸癌前病變；CIN3：Cervical Intraepithelial Neoplasia 3，重度宮頸癌前病變
圖2
HPV疫苗預防宮頸癌的馬爾可夫模型
1.6 模型參數
1.6.1 有效率 本研究有關 HPV 疫苗、篩查方案有效率的數據均通過相關文獻獲取。
1.6.2 結局指標
1.6.2.1 成本信息 本研究從醫療系統角度出發，成本為直接醫療成本（包括疫苗注射成本和宮頸癌篩查費用）、宮頸癌治療成本以及不良反應治療費用；由于此次研究疫苗和篩查方案，不良反應較輕微，大多為局部疼痛，為簡化研究成本只計算疫苗和篩查的成本，不計算不良反應及其他成本。
1.6.2.2 效用信息 每個健康狀態的效用值都處于 0～1 之間，其中 1 代表完全健康狀態，0 代表死亡狀態。
1.6.3 各健康狀態間的轉移概率 轉移概率是馬爾可夫模型中的重要參數，是指患者從一個狀態轉向其他狀態或停留在原狀態中的概率。本研究轉移概率主要來自相關文獻，由于臨床試驗報告時間長度與模型循環周期不同，因此需要將臨床試驗中事件發生率進行換算，得到每個循環周期內的轉移概率。在藥物經濟學評價中，一般認為轉移概率服從指數分布，計算公式為：
| $ \begin{array}{l} {\rm{R}} = - \left[ {\ln \left( {1 - {\rm{p}}} \right)} \right]/{\rm{t}}\\ {\rm{P}} = 1 - {{\rm{e}}^{ - {\rm{rt}}}} \end{array} $ |
其中p 為臨床試驗隨訪期內事件發生概率，R 為事件發生率，P 為轉移概率，t 為時間期限。
1.6.4 貼現率 在藥物經濟學評價過程中，如果疾病治療的時間超過一年就應該進行貼現，貼現計算公式為：
| $ {{\rm{V}}_0} = {{\rm{V}}_{\rm{t}}}/{\left( {1 + {\rm{R}}} \right)^{\rm{t}}} $ |
其中V0表示凈貼現值，Vt 表示t 時點時的價值，r是貼現率。
本研究采用 3% 的貼現率對成本和效用進行貼現。
1.7 模型假設
藥物經濟學評價中存在很多不確定因素和難以估計的變量參數，在模型研究中，可能需要做出若干假設。針對本研究所建模型做出的假設有：① HPV 疫苗的使用不會影響常規篩查方案；② HPV 疫苗有效率在整個研究周期內保持不變；③ HPV 疫苗只對健康狀態到 HPV 持續感染有影響，不會影響其他狀態的轉移；④ 在每一個循環周期中，針對各狀態的患者都采取相應的治療措施，花費相應的成本。⑤ 假設全部入組人群只進行終身巴氏檢測篩查一次。
1.8 研究時限
研究時限應該能夠充分反映疾病的病程轉歸和不同干預措施帶來的影響，考慮到宮頸癌發病時間久、病程長，本研究采用整個生命周期作為研究時限，1 年作為一個循環周期。
1.9 統計分析
采用決策樹模型分析軟件 Treeage Pro 2011 進行藥物經濟學分析，在成本效用分析中，通過相關參數的設定軟件自動進行平均成本效用比和增量成本效用比的計算；在敏感性分析中，通過改變相關參數的變動范圍，觀察結果的變化情況。本次研究由于模型參數的不確定性，敏感性分析就顯得很重要。預計本研究中的主要不確定性因素包括：貼現率、有效率和成本等。
2 結果
2.1 有效率的指標結果
結果見表 1。
表1
有效率的指標結果
2.2 成本信息
結果見表 2。
表2
成本信息
2.3 效用信息
結果見表 3。
2.4 轉移概率
結果見表 4。
表4
轉移概率信息
2.5 成本效用分析
如表 5 分析結果顯示，注射 HPV 疫苗是一種更經濟有效的技術方案。對照組和疫苗組的預期成本分別為 ￥10 365.67 和 ￥2 972.52，預期健康產出分別為 15.11 和 15.28，與對照組相比，接種 HPV 疫苗的增量成本效用比為 43 489/QALY。由以上分析可知。接種 HPV 疫苗+巴氏涂片法檢測方案相比于巴氏涂片法檢測方案療效好，成本低，具有絕對優勢。
表5
成本效用分析結果
2.6 不確定性分析
不確定性存在于藥物經濟學評價過程的每個階段，而敏感性分析是藥物經濟學處理不確定性的主要方法。本研究主要采用確定性敏感分析。
2.6.1 確定性敏感分析 本研究對模型中的參數進行單因素敏感性分析，分析其改變對結果的影響程度。納入敏感性分析的參數包括有效率、貼現率、疫苗和篩查成本以及治療成本、健康效用值，其參數變動區間見表 6。
表6
參數變動區間
圖 3 為旋風圖結果。如圖所示，貼現率和HPV疫苗的有效率對增量成本效用比的影響最為顯著。進而對上述結果進行單因素敏感性分析，結果如圖 4、5 所示。根據單因素敏感性分析結果顯示，貼現率在 3%～10% 范圍內變動，HPV 疫苗有效率在 62.7%～99.9% 范圍內變動，不影響最后結果，接種 HPV 疫苗+常規篩查仍為優勢方案。
圖3
單因素敏感性分析旋風圖
圖4
貼現率敏感性分析結果
圖5
HPV疫苗有效率敏感性分析
3 討論
本研究根據國內大型 RCT 試驗結果，通過葛蘭素史克（中國）獲得中國香港并預測大陸二價 HPV 疫苗的價格，構建馬爾可夫模型對二價HPV疫苗預防宮頸癌的經濟有效性進行分析。由于國內對 HPV 疫苗的成本效用分析研究較少，本研究較為全面的考慮了各方面指標，在方法學上具有一定的科學性。但是本研究尚存在以下不足：① 研究數據來源于臨床試驗和參考文獻，來源于參考文獻的部分數據不夠全面；② 研究數據及指標并不是來源于同一研究對象，其代表性及配合性相對較差；③ 在模型中進行的若干假設，也存在一定限制。這些在一定程度上限制了結論的可推廣性以及結果應用于決策的適用性。
根據研究結果，HPV 疫苗+巴氏涂片法成本低、效用高，屬于絕對優勢方案，其增量成本效用比為 43 489/QALY，我國 2015 年人均 GDP 為52 000，若以 1～3 倍人均 GDP 作為意愿支付閾值標準，則可得出本研究中疫苗組相對于對照組的增量成本效用比小于經濟有效性的臨界標準，證明疫苗的注射使用是一項經濟有效的技術方案。
2006年 6 月 8 日美國 FDA 批準默克（MERCK）公司的四價疫苗（Gardasil?）上市，2007 年 9 月 24 日歐盟委員會批準葛蘭素史克（GSK）公司的二價疫苗（Cervarix?）上市。自 2006 年以來，二價和四價 HPV 疫苗已經在超過 100 多個國家獲批，超過1.2 億劑的 HPV 疫苗得到使用。2014 年 12 月10 日美國 FDA 批準了默克（MERCK）公司的九價疫苗（GARDASIL?9）上市，隨著國外宮頸癌疫苗研究不斷取得進展，美國及大部分歐洲國家已經開始實行宮頸癌疫苗免費免疫計劃。而國內的宮頸癌疫苗免疫計劃僅處于起步階段，2016 年 7 月18 日，葛蘭素史克（GSK）宣布希瑞適（Cervarix?）獲得中國食藥監總局（CFDA）的上市許可，成為國內首個獲批的預防宮頸癌的 HPV 疫苗。
由于宮頸癌的發病是從正常宮頸-宮頸上皮內瘤變-宮頸癌的漸進性過程，存在較長的可逆轉的癌前病變期。因此，早期篩查和早期治療癌前病變、早期免疫 HPV 病毒對宮頸癌的防治具有重要意義。HPV 疫苗通過預防 HPV 感染，可以減少宮頸癌前病變及宮頸癌的發生，進而降低衛生保健系統在宮頸相關篩查、診療方面的支出，但同時 HPV 疫苗注射成本相對較高，其覆蓋群體有限，作為世界上第一個腫瘤疫苗，其在中國上市后，相關衛生決策者必然會面臨是否將疫苗納入醫報銷的問題。
宮頸癌是最常見的女性生殖系統惡性腫瘤，發病率僅次于乳腺癌居世界第 2 位，嚴重威脅著女性的生命和健康[1]。國際癌癥研究機構 2016 年公布數據指出，全球每年有超過 28.8 萬名婦女死于宮頸癌，其中至少 80% 來自欠發達國家，如南亞、南非、拉丁美洲的部分地區等[2]。據世界癌癥研究基金會（World Cancer Research Fund，WCRF）統計，2012 年我國宮頸癌新發病例 6.2 萬，死亡人數 3 萬，患病人數達 19 萬，且發病年輕化明顯。
宮頸癌是唯一可以通過早期篩查進行防治的婦科癌癥，目前我國尚無宮頸癌篩查指南，主要采用巴氏涂片法進行檢查。人乳頭瘤病毒（HPV）感染是宮頸癌發生的必要條件，導致了 99% 的宮頸癌病例，其中 70% 的宮頸癌是由 HPV16/18 型引發的[3]。性接觸是 HPV 病毒的主要傳播途徑，在沒有性接觸的 12 至 17 歲女孩和年輕女性中接種疫苗是最有效的預防 HPV 的方法。目前已有二價疫苗（HPV16/18 型）、四價疫苗（HPV6/11/16/18 型）、九價疫苗（HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58 型），分別于2006 年、2007 年、2014 年在國外上市。
HPV 疫苗通過預防 HPV 感染，可以減少宮頸癌前病變及宮頸癌的發生，進而降低衛生保健系統在宮頸癌相關篩查、診療方面的支出，但同時 HPV 疫苗注射成本相對較高，其覆蓋群體有限。本研究旨在對 HPV 疫苗進行藥物經濟學評價，對其成本和效果進行評價，為相關政策落實提供證據支持。
1 資料與方法
本研究主要采用決策樹模型和馬爾科夫模型，通過對現有文獻和其他資料的收集和測算，對宮頸癌疫苗和常規篩查方案預防宮頸癌進行經濟有效性的評價。
1.1 研究設計類型
藥物經濟學的研究設計類型一般可以分為基于患者個體水平的數據研究和模型法研究。本研究根據在中國開展的臨床試驗研究和已發表的文獻資料獲取療效信息以及其他渠道獲取成本信息，采用馬爾可夫模型對宮頸癌疫苗和常規篩查方案預防宮頸癌進行經濟有效性的評價。
1.2 研究角度
研究者應根據研究目的和報告對象明確研究角度，主要包括以下幾類研究角度：全社會角度、醫療系統角度、雇主角度、醫療提供者角度以及患者角度等。本研究是為了評價宮頸癌疫苗的經濟有效性，以期為臨床應用和政策制定提供建議，因此從醫療系統角度開展研究。
1.3 研究對象
本研究以首個在中國進行的宮頸癌疫苗 Ⅱ/Ⅲ 期隨機對照臨床試驗為基礎（臨床試驗注冊號：NCT00779766），經濟評價人群與臨床試驗的入組人群一致，即來自中國江蘇（濱海、金壇、漣水、徐州）未注射過疫苗、無 HPV 感染史的 18～25 歲健康女性[4]。
1.4 干預措施
目前中國采用的宮頸癌篩查技術以細胞學檢測中的巴氏涂片檢查為主。盡管在臨床中 HPV DNA 檢測被大力推廣，但其在中國不同省份區域的覆蓋程度參差不齊，巴氏涂片法作為一種傳統的篩查方法應用普遍。因此，本研究將二價 HPV疫苗注射+巴氏涂片法作為試驗組，將常規防癌篩查措施（巴氏涂片法）納入對照組進行比較分析。
1.5 模型結構
本研究根據文獻資料模擬了從 HPV 感染發展為宮頸癌的疾病進展過程[5]，具體模型結構如圖 1 所示，本文構建的馬爾可夫模型如圖 2 所示。
圖1
HPV 感染發展為宮頸癌的疾病進展過程 HPV：Human Papillomavirus，人乳頭瘤病毒；CIN1：Cervical Intraepithelial Neoplasia 1，輕度宮頸癌前病變；CIN2：Cervical Intraepithelial Neoplasia 2，中度宮頸癌前病變；CIN3：Cervical Intraepithelial Neoplasia 3，重度宮頸癌前病變
圖2
HPV疫苗預防宮頸癌的馬爾可夫模型
1.6 模型參數
1.6.1 有效率 本研究有關 HPV 疫苗、篩查方案有效率的數據均通過相關文獻獲取。
1.6.2 結局指標
1.6.2.1 成本信息 本研究從醫療系統角度出發，成本為直接醫療成本（包括疫苗注射成本和宮頸癌篩查費用）、宮頸癌治療成本以及不良反應治療費用；由于此次研究疫苗和篩查方案，不良反應較輕微，大多為局部疼痛，為簡化研究成本只計算疫苗和篩查的成本，不計算不良反應及其他成本。
1.6.2.2 效用信息 每個健康狀態的效用值都處于 0～1 之間，其中 1 代表完全健康狀態，0 代表死亡狀態。
1.6.3 各健康狀態間的轉移概率 轉移概率是馬爾可夫模型中的重要參數，是指患者從一個狀態轉向其他狀態或停留在原狀態中的概率。本研究轉移概率主要來自相關文獻，由于臨床試驗報告時間長度與模型循環周期不同，因此需要將臨床試驗中事件發生率進行換算，得到每個循環周期內的轉移概率。在藥物經濟學評價中，一般認為轉移概率服從指數分布，計算公式為：
| $ \begin{array}{l} {\rm{R}} = - \left[ {\ln \left( {1 - {\rm{p}}} \right)} \right]/{\rm{t}}\\ {\rm{P}} = 1 - {{\rm{e}}^{ - {\rm{rt}}}} \end{array} $ |
其中p 為臨床試驗隨訪期內事件發生概率，R 為事件發生率，P 為轉移概率，t 為時間期限。
1.6.4 貼現率 在藥物經濟學評價過程中，如果疾病治療的時間超過一年就應該進行貼現，貼現計算公式為：
| $ {{\rm{V}}_0} = {{\rm{V}}_{\rm{t}}}/{\left( {1 + {\rm{R}}} \right)^{\rm{t}}} $ |
其中V0表示凈貼現值，Vt 表示t 時點時的價值，r是貼現率。
本研究采用 3% 的貼現率對成本和效用進行貼現。
1.7 模型假設
藥物經濟學評價中存在很多不確定因素和難以估計的變量參數，在模型研究中，可能需要做出若干假設。針對本研究所建模型做出的假設有：① HPV 疫苗的使用不會影響常規篩查方案；② HPV 疫苗有效率在整個研究周期內保持不變；③ HPV 疫苗只對健康狀態到 HPV 持續感染有影響，不會影響其他狀態的轉移；④ 在每一個循環周期中，針對各狀態的患者都采取相應的治療措施，花費相應的成本。⑤ 假設全部入組人群只進行終身巴氏檢測篩查一次。
1.8 研究時限
研究時限應該能夠充分反映疾病的病程轉歸和不同干預措施帶來的影響，考慮到宮頸癌發病時間久、病程長，本研究采用整個生命周期作為研究時限，1 年作為一個循環周期。
1.9 統計分析
采用決策樹模型分析軟件 Treeage Pro 2011 進行藥物經濟學分析，在成本效用分析中，通過相關參數的設定軟件自動進行平均成本效用比和增量成本效用比的計算；在敏感性分析中，通過改變相關參數的變動范圍，觀察結果的變化情況。本次研究由于模型參數的不確定性，敏感性分析就顯得很重要。預計本研究中的主要不確定性因素包括：貼現率、有效率和成本等。
2 結果
2.1 有效率的指標結果
結果見表 1。
表1
有效率的指標結果
2.2 成本信息
結果見表 2。
表2
成本信息
2.3 效用信息
結果見表 3。
2.4 轉移概率
結果見表 4。
表4
轉移概率信息
2.5 成本效用分析
如表 5 分析結果顯示，注射 HPV 疫苗是一種更經濟有效的技術方案。對照組和疫苗組的預期成本分別為 ￥10 365.67 和 ￥2 972.52，預期健康產出分別為 15.11 和 15.28，與對照組相比，接種 HPV 疫苗的增量成本效用比為 43 489/QALY。由以上分析可知。接種 HPV 疫苗+巴氏涂片法檢測方案相比于巴氏涂片法檢測方案療效好，成本低，具有絕對優勢。
表5
成本效用分析結果
2.6 不確定性分析
不確定性存在于藥物經濟學評價過程的每個階段，而敏感性分析是藥物經濟學處理不確定性的主要方法。本研究主要采用確定性敏感分析。
2.6.1 確定性敏感分析 本研究對模型中的參數進行單因素敏感性分析，分析其改變對結果的影響程度。納入敏感性分析的參數包括有效率、貼現率、疫苗和篩查成本以及治療成本、健康效用值，其參數變動區間見表 6。
表6
參數變動區間
圖 3 為旋風圖結果。如圖所示，貼現率和HPV疫苗的有效率對增量成本效用比的影響最為顯著。進而對上述結果進行單因素敏感性分析，結果如圖 4、5 所示。根據單因素敏感性分析結果顯示，貼現率在 3%～10% 范圍內變動，HPV 疫苗有效率在 62.7%～99.9% 范圍內變動，不影響最后結果，接種 HPV 疫苗+常規篩查仍為優勢方案。
圖3
單因素敏感性分析旋風圖
圖4
貼現率敏感性分析結果
圖5
HPV疫苗有效率敏感性分析
3 討論
本研究根據國內大型 RCT 試驗結果，通過葛蘭素史克（中國）獲得中國香港并預測大陸二價 HPV 疫苗的價格，構建馬爾可夫模型對二價HPV疫苗預防宮頸癌的經濟有效性進行分析。由于國內對 HPV 疫苗的成本效用分析研究較少，本研究較為全面的考慮了各方面指標，在方法學上具有一定的科學性。但是本研究尚存在以下不足：① 研究數據來源于臨床試驗和參考文獻，來源于參考文獻的部分數據不夠全面；② 研究數據及指標并不是來源于同一研究對象，其代表性及配合性相對較差；③ 在模型中進行的若干假設，也存在一定限制。這些在一定程度上限制了結論的可推廣性以及結果應用于決策的適用性。
根據研究結果，HPV 疫苗+巴氏涂片法成本低、效用高，屬于絕對優勢方案，其增量成本效用比為 43 489/QALY，我國 2015 年人均 GDP 為52 000，若以 1～3 倍人均 GDP 作為意愿支付閾值標準，則可得出本研究中疫苗組相對于對照組的增量成本效用比小于經濟有效性的臨界標準，證明疫苗的注射使用是一項經濟有效的技術方案。
2006年 6 月 8 日美國 FDA 批準默克（MERCK）公司的四價疫苗（Gardasil?）上市，2007 年 9 月 24 日歐盟委員會批準葛蘭素史克（GSK）公司的二價疫苗（Cervarix?）上市。自 2006 年以來，二價和四價 HPV 疫苗已經在超過 100 多個國家獲批，超過1.2 億劑的 HPV 疫苗得到使用。2014 年 12 月10 日美國 FDA 批準了默克（MERCK）公司的九價疫苗（GARDASIL?9）上市，隨著國外宮頸癌疫苗研究不斷取得進展，美國及大部分歐洲國家已經開始實行宮頸癌疫苗免費免疫計劃。而國內的宮頸癌疫苗免疫計劃僅處于起步階段，2016 年 7 月18 日，葛蘭素史克（GSK）宣布希瑞適（Cervarix?）獲得中國食藥監總局（CFDA）的上市許可，成為國內首個獲批的預防宮頸癌的 HPV 疫苗。
由于宮頸癌的發病是從正常宮頸-宮頸上皮內瘤變-宮頸癌的漸進性過程，存在較長的可逆轉的癌前病變期。因此，早期篩查和早期治療癌前病變、早期免疫 HPV 病毒對宮頸癌的防治具有重要意義。HPV 疫苗通過預防 HPV 感染，可以減少宮頸癌前病變及宮頸癌的發生，進而降低衛生保健系統在宮頸相關篩查、診療方面的支出，但同時 HPV 疫苗注射成本相對較高，其覆蓋群體有限，作為世界上第一個腫瘤疫苗，其在中國上市后，相關衛生決策者必然會面臨是否將疫苗納入醫報銷的問題。
