引用本文: 何小玲, 劉天堯, 潘一龍, 李曉東. LDL-C 降脂治療在非 ST 段抬高型急性冠脈綜合征中對 MACE 事件影響的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(5): 550-556. doi: 10.7507/1672-2531.201609068 復制
LDL-C 明顯升高與心血管疾病、冠狀動脈疾病及主要心血管事件(MACE)等不良事件密切相關,降低 LDL-C 水平達到目標水平可降低冠心病患者 MACE 發生風險[1]。有研究顯示,在 4 年隨訪中發現 NSTE-ACS 患者的死亡率是 ST 段抬高性心肌梗死的 2 倍(或由于 NSTE-ACS 患者的平均年齡高于 STEMI 患者)[2],因此降低 LDL-C 水平從而預防 MACE 事件的發生在 NSTE-ACS 患者治療中尤為重要。
他汀是羥甲基戊二酸單酰輔酶 A 還原酶(HMG-CoA)抑制劑,其主要承擔降脂以及冠心病二級預防中穩定斑塊的作用[3]。依澤麥布為膽固醇吸收抑制劑(或有類似他汀的多效性),可減少膽固醇的腸道吸收以及間接強化他汀降脂治療[4]。這兩種藥物以及患者自身調節均在 LDL-C 降脂治療中承擔重要角色。
近些年,LDL-C 降脂治療在 ACS 及 CHD 治療中的作用已成為研究熱點。Gao 等[5]系統分析了 LDL-C 降脂治療對冠心病患者冠脈粥樣斑塊體積(CAP)變化的作用,向臨床斑塊治療提供了循證醫學證據支持。Fulcher 等[6]分析了降脂治療在不同性別治療中的差別,結果顯示 LDL-C 降脂治療在不同性別治療中作用無差異。Catapano 等[7]在其綜述中提到強化降脂對于高危人群可明顯獲益。Chinwong 等[8]則提出 ACS 患者實現靶 LDL-C 水平<70 mg/dL 可明顯降低綜合心血管事件風險。Banerjee 等[9]考慮到用藥安全性,提出靶 LDL-C 水平仍值得探討。本文收集 LDL-C 降脂治療對 NSTE-ACS 患者 MACE 事件影響的隨機對照試驗[10-21],采用 Meta 分析方法進行系統評價,旨在探索 NSTE-ACS 患者的 LDL-C 水平與 MACE 關系,為 NSTE-ACS 患者臨床 LDL-C 降脂治療提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗,無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象 納入 NSTE-ACS、不穩定心絞痛或非 ST 段抬高性心肌梗死患者,其人種、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施 試驗組采用他汀治療,對照組采用安慰劑治療,或不同強度他汀降脂對比或不同降脂方案對比。
1.1.4 結局指標 主要心血管事件(MACE),包括死亡率、心血管事件死亡率、需再入院治療例數、再灌注治療及非致死性心肌梗死率、卒中發生率。
1.1.5 排除標準 ① 非臨床 RCT;② 無本系統分析相關結局指標;③ 相同數據或實驗的重復分析;④ 動物試驗;⑤ 非英文或中文文獻;⑥ 在臨床后期試驗中宣告失敗的治療用藥。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Central Register of Controlled Trials 和 Web of Science 數據庫,搜集 LDL-C 降脂治療在非 ST 段抬高型急性冠脈綜合征中的對主要心血管事件(MACE)影響的隨機對照試驗,檢索時限均為從建庫到 2016 年 1 月。英文檢索詞包括:non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes、unstable angina、non-ST-segment-elevation myocardial infarction、low-density lipoprotein-cholesterol、random、randomized、randomly。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩名研究者(HXL 和 LTY)對入選試驗資料進行獨立提取,并交叉核對,如出現意見分歧,則咨詢第三作者(PYL)協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要,排除明顯不相關的文獻后,閱讀全文,以確定最終是否納入。提取資料包括:第一作者姓名、論文發表日期、試驗樣本量、臨床基本特征、隨訪時間、納入試驗者基線數據、過程數據及終點事件信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 和 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。使用 RR 和 95% CI 表達二分類變量 MACE 指標。納入研究結果間的異質性采用χ2 檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),同時結合I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行 Meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行 Meta 分析。根據 LDL-C 達標水平和終點 LDL-C 水平較基線水平下降百分比的不同進行亞組分析。對結果的穩定性采用敏感性分析,采用 Egger’s 回歸檢驗分析發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 1 417 篇,經逐層篩選后,最終納入 12 個研究[10-21],共 4 702 例患者。其中 6 個 RCT[10-15]為他汀與空白對照組對比,6 個 RCT[16-21]為不同強度的他汀降脂治療比較。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。納入人群 3/4 為男性,1/2 為吸煙者,1/2 患有高血壓,約 1/5 患有糖尿病。所有納入者都接受了冠心病二級預防用藥以及飲食指導。共有 8 個[10-13,15,17,18,20]試驗納入患者在入組試驗前從未使用過他汀類降脂用藥,有 1 個試驗[16]中 98.10% 患者入組試驗前無他汀類降脂用藥史,3 個試驗[14,19,21]中未提及患者他汀用藥史。此外,3 個試驗[10,16,21]無明確提出患者是否采取 PCI 治療。

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。

2.4 Meta 分析結果
Meta 分析結果匯總見表 3。

2.4.1 他汀與安慰劑組比較對 MACE 的影響 共 6 個 RCT[10-15]比較他汀與安慰劑治療的效果,其中有 1 個試驗[15]中包含有 2 個不同隨訪時間的 MACE 發生情況。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,他汀治療可使 NSTE-ACS 患者的 MACE 發生風險減少約 32%[OR=0.677,95% CI(0.549,0.834),P=0.000]。Egger’s 檢驗結果顯示無明顯發表偏倚(P=0.593)。去除對結果穩定性影響最明顯的試驗后,敏感性分析結果提示他汀治療相對比于對照組可以降低 50.9% 的 MACE 風險[RR=0.491,95% CI(0.325,0.740),P=0.001]。
2.4.2 不同目標 LDL-C 水平對 MACE 的影響 不同目標 LDL-C 水平對 MACE 影響的 Meta 分析結果見表 3。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示,70 mg/dL≤目標 LDL-C 水平<100 mg/dL(平均隨訪 18.68 個月)時,MACE 發生風險比其他目標 LDL-C 水平組低[RR=48.858,95% CI(24.905,95.847),P=0.000]。
2.4.3 70 mg/dL≤目標 LDL-C 水平<100 mg/dL時,降脂幅度對 MACE 的影響 實現中等幅度降脂(較基線水平降低 20%~40%)的患者 MACE 發生風險最低[RR=20.143,95% CI(6.946,58.414),P=0.000]。
3 討論
本 Meta 分析不僅分析了他汀治療對 NSTE-ACS 患者 MACE 發生風險的影響,且將根據終點 LDL-C 水平不同重新分組,分析不同目標 LDL-C 水平對 MACE 的影響。我們假設 NSTE-ACS 和 LDL-C 降脂治療為聯合危險因素,即如果患者未患有 NSTE-ACS 且未接受 LDL-C 降脂治療,該患者則不會發生 MACE,從而我們將各小組進行自身試驗前后對比分析,得出 LDL-C 降脂治療對 MACE 的影響。
相比于對照組,他汀治療可明顯降低 MACE 發生風險[RR=0.677,95% CI(0.549,0.834),P=0.000]。平均隨訪 18.28 個月,靶 LDL-C 水平達到≥70 且<100 mg/dL
3.1 降低 LDL-C 或比多效性更為重要
他汀可從以下幾種機制使冠心病患者獲益[3]:① 阻斷膽固醇與類異戊二烯的合成;② 上調內皮 NO 的合成;③ 通過減少 NADPH 氧化酶降低循環中活性氧化物質成分;④ 通過減少 C-反應蛋白與 NF-k B 抗炎癥反應。但是近期 Ye 等[22]表示他汀聯合依澤麥布相比較于大劑量他汀治療對內皮功能(血流介導性擴張 FMD)有相同獲益,且在 LDL-C 降脂幅度上無明顯統計學差異。Grigore 等[23]在研究指出中度高脂血癥患者,不論使用何種降脂方式(僅用他汀或者僅用依澤麥布)在 LDL-C 降低幅度相同的情況下,血管內皮功能的改善效果基本相同。因此,在血脂異常及冠心病患者中降脂對血管內皮功能及炎癥因子的影響比他汀本身的多效性作用更顯著[24]。
3.2 靶 LDL-C 水平并非“越低越好”
本研究根據不同目標 LDL-C 水平分組,探索了 LDL-C 與 MACE 發生風險的關系,Meta 分析結果顯示:NSTE-ACS 患者推薦 LDL-C 靶水平應該為≥70 且<100 mg/dL,中等幅度降脂時,患者獲益更明顯。本分析無明顯證據支持靶目標<70 mg/dL 時 MACE 發生風險更低。因此,NSTE-ACS 患者的靶 LDL-C 水平并非越低越好。
3.3 靶 LDL-C 水平與指南的關系與不同
2013 年 ACC/AHA 血脂指南[25],建議冠心病患者使用他汀強效降脂以實現 LDL-C 較基線下降>50% 或達到靶水平<70 mg/dL 從而減少動脈粥樣硬化心血管事件。2015 年 ESC[26]對 NSTE-ACS 患者降脂治療提出早期或聯合降脂目的是將 LDL-C 水平降至低水平(<70 mg/dL)。而其他研究也顯示 ACS 患者實現 LDL-C<70 mg/dL 可明顯減少 MACE 發生風險[27]和復合心血管事件[28]。Lee 等[29]的結論是 ACS 患者降脂 LDL-C<100 mg/dL時可提高遠期生存,然而關于<70 mg/dL與遠期預后的尚缺乏有力證據。但本研究結論是 NSTE-ACS 患者在降脂管理中應該實現≥70 且<100 mg/dL,并無明確證據顯示 LDL-C 小于 70 mg/dL會對患者 MACE 獲益更明顯。本文對靶 LDL-C 水平的要求與目前指南不同,分析原因可能是:① 本項研究中只納入了已發表且經嚴格質量篩選的高質量隨機對照試驗,而非隨機對照及其他研究類型均未納入此項研究,使得研究結果與指南不同;② 本研究只對各項納入試驗的統計數據進行綜合分析(二次分析);③ 在 NSTE-ACS 患者的治療中,LDL-C 并非一定是越低越可以使患者獲益,應在降脂治療中將用藥副作用納入考量。
本研究的局限性:首先,本研究僅納入已發表的 RCT,可能存在一定的發表偏倚。其次,隨訪時間對 MACE 的發生有明確影響,但由于數據限制,本研究未對此進行分析。第三,性別、種族、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、心肌梗死病史以及卒中病史均可影響 MACE 發生。最后,本研究未對 LDL-C 降脂治療的安全性進行分析。
綜上所述,NSTE-ACS 患者 LDL-C 降脂治療可明顯降低 MACE 發生風險,忽略降脂方案,LDL-C 降至≥70 且<100 mg/dL 的靶目標可實現 MACE 低風險。
LDL-C 明顯升高與心血管疾病、冠狀動脈疾病及主要心血管事件(MACE)等不良事件密切相關,降低 LDL-C 水平達到目標水平可降低冠心病患者 MACE 發生風險[1]。有研究顯示,在 4 年隨訪中發現 NSTE-ACS 患者的死亡率是 ST 段抬高性心肌梗死的 2 倍(或由于 NSTE-ACS 患者的平均年齡高于 STEMI 患者)[2],因此降低 LDL-C 水平從而預防 MACE 事件的發生在 NSTE-ACS 患者治療中尤為重要。
他汀是羥甲基戊二酸單酰輔酶 A 還原酶(HMG-CoA)抑制劑,其主要承擔降脂以及冠心病二級預防中穩定斑塊的作用[3]。依澤麥布為膽固醇吸收抑制劑(或有類似他汀的多效性),可減少膽固醇的腸道吸收以及間接強化他汀降脂治療[4]。這兩種藥物以及患者自身調節均在 LDL-C 降脂治療中承擔重要角色。
近些年,LDL-C 降脂治療在 ACS 及 CHD 治療中的作用已成為研究熱點。Gao 等[5]系統分析了 LDL-C 降脂治療對冠心病患者冠脈粥樣斑塊體積(CAP)變化的作用,向臨床斑塊治療提供了循證醫學證據支持。Fulcher 等[6]分析了降脂治療在不同性別治療中的差別,結果顯示 LDL-C 降脂治療在不同性別治療中作用無差異。Catapano 等[7]在其綜述中提到強化降脂對于高危人群可明顯獲益。Chinwong 等[8]則提出 ACS 患者實現靶 LDL-C 水平<70 mg/dL 可明顯降低綜合心血管事件風險。Banerjee 等[9]考慮到用藥安全性,提出靶 LDL-C 水平仍值得探討。本文收集 LDL-C 降脂治療對 NSTE-ACS 患者 MACE 事件影響的隨機對照試驗[10-21],采用 Meta 分析方法進行系統評價,旨在探索 NSTE-ACS 患者的 LDL-C 水平與 MACE 關系,為 NSTE-ACS 患者臨床 LDL-C 降脂治療提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗,無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象 納入 NSTE-ACS、不穩定心絞痛或非 ST 段抬高性心肌梗死患者,其人種、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施 試驗組采用他汀治療,對照組采用安慰劑治療,或不同強度他汀降脂對比或不同降脂方案對比。
1.1.4 結局指標 主要心血管事件(MACE),包括死亡率、心血管事件死亡率、需再入院治療例數、再灌注治療及非致死性心肌梗死率、卒中發生率。
1.1.5 排除標準 ① 非臨床 RCT;② 無本系統分析相關結局指標;③ 相同數據或實驗的重復分析;④ 動物試驗;⑤ 非英文或中文文獻;⑥ 在臨床后期試驗中宣告失敗的治療用藥。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Central Register of Controlled Trials 和 Web of Science 數據庫,搜集 LDL-C 降脂治療在非 ST 段抬高型急性冠脈綜合征中的對主要心血管事件(MACE)影響的隨機對照試驗,檢索時限均為從建庫到 2016 年 1 月。英文檢索詞包括:non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes、unstable angina、non-ST-segment-elevation myocardial infarction、low-density lipoprotein-cholesterol、random、randomized、randomly。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩名研究者(HXL 和 LTY)對入選試驗資料進行獨立提取,并交叉核對,如出現意見分歧,則咨詢第三作者(PYL)協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要,排除明顯不相關的文獻后,閱讀全文,以確定最終是否納入。提取資料包括:第一作者姓名、論文發表日期、試驗樣本量、臨床基本特征、隨訪時間、納入試驗者基線數據、過程數據及終點事件信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 和 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。使用 RR 和 95% CI 表達二分類變量 MACE 指標。納入研究結果間的異質性采用χ2 檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),同時結合I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行 Meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行 Meta 分析。根據 LDL-C 達標水平和終點 LDL-C 水平較基線水平下降百分比的不同進行亞組分析。對結果的穩定性采用敏感性分析,采用 Egger’s 回歸檢驗分析發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 1 417 篇,經逐層篩選后,最終納入 12 個研究[10-21],共 4 702 例患者。其中 6 個 RCT[10-15]為他汀與空白對照組對比,6 個 RCT[16-21]為不同強度的他汀降脂治療比較。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。納入人群 3/4 為男性,1/2 為吸煙者,1/2 患有高血壓,約 1/5 患有糖尿病。所有納入者都接受了冠心病二級預防用藥以及飲食指導。共有 8 個[10-13,15,17,18,20]試驗納入患者在入組試驗前從未使用過他汀類降脂用藥,有 1 個試驗[16]中 98.10% 患者入組試驗前無他汀類降脂用藥史,3 個試驗[14,19,21]中未提及患者他汀用藥史。此外,3 個試驗[10,16,21]無明確提出患者是否采取 PCI 治療。

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。

2.4 Meta 分析結果
Meta 分析結果匯總見表 3。

2.4.1 他汀與安慰劑組比較對 MACE 的影響 共 6 個 RCT[10-15]比較他汀與安慰劑治療的效果,其中有 1 個試驗[15]中包含有 2 個不同隨訪時間的 MACE 發生情況。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,他汀治療可使 NSTE-ACS 患者的 MACE 發生風險減少約 32%[OR=0.677,95% CI(0.549,0.834),P=0.000]。Egger’s 檢驗結果顯示無明顯發表偏倚(P=0.593)。去除對結果穩定性影響最明顯的試驗后,敏感性分析結果提示他汀治療相對比于對照組可以降低 50.9% 的 MACE 風險[RR=0.491,95% CI(0.325,0.740),P=0.001]。
2.4.2 不同目標 LDL-C 水平對 MACE 的影響 不同目標 LDL-C 水平對 MACE 影響的 Meta 分析結果見表 3。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示,70 mg/dL≤目標 LDL-C 水平<100 mg/dL(平均隨訪 18.68 個月)時,MACE 發生風險比其他目標 LDL-C 水平組低[RR=48.858,95% CI(24.905,95.847),P=0.000]。
2.4.3 70 mg/dL≤目標 LDL-C 水平<100 mg/dL時,降脂幅度對 MACE 的影響 實現中等幅度降脂(較基線水平降低 20%~40%)的患者 MACE 發生風險最低[RR=20.143,95% CI(6.946,58.414),P=0.000]。
3 討論
本 Meta 分析不僅分析了他汀治療對 NSTE-ACS 患者 MACE 發生風險的影響,且將根據終點 LDL-C 水平不同重新分組,分析不同目標 LDL-C 水平對 MACE 的影響。我們假設 NSTE-ACS 和 LDL-C 降脂治療為聯合危險因素,即如果患者未患有 NSTE-ACS 且未接受 LDL-C 降脂治療,該患者則不會發生 MACE,從而我們將各小組進行自身試驗前后對比分析,得出 LDL-C 降脂治療對 MACE 的影響。
相比于對照組,他汀治療可明顯降低 MACE 發生風險[RR=0.677,95% CI(0.549,0.834),P=0.000]。平均隨訪 18.28 個月,靶 LDL-C 水平達到≥70 且<100 mg/dL
3.1 降低 LDL-C 或比多效性更為重要
他汀可從以下幾種機制使冠心病患者獲益[3]:① 阻斷膽固醇與類異戊二烯的合成;② 上調內皮 NO 的合成;③ 通過減少 NADPH 氧化酶降低循環中活性氧化物質成分;④ 通過減少 C-反應蛋白與 NF-k B 抗炎癥反應。但是近期 Ye 等[22]表示他汀聯合依澤麥布相比較于大劑量他汀治療對內皮功能(血流介導性擴張 FMD)有相同獲益,且在 LDL-C 降脂幅度上無明顯統計學差異。Grigore 等[23]在研究指出中度高脂血癥患者,不論使用何種降脂方式(僅用他汀或者僅用依澤麥布)在 LDL-C 降低幅度相同的情況下,血管內皮功能的改善效果基本相同。因此,在血脂異常及冠心病患者中降脂對血管內皮功能及炎癥因子的影響比他汀本身的多效性作用更顯著[24]。
3.2 靶 LDL-C 水平并非“越低越好”
本研究根據不同目標 LDL-C 水平分組,探索了 LDL-C 與 MACE 發生風險的關系,Meta 分析結果顯示:NSTE-ACS 患者推薦 LDL-C 靶水平應該為≥70 且<100 mg/dL,中等幅度降脂時,患者獲益更明顯。本分析無明顯證據支持靶目標<70 mg/dL 時 MACE 發生風險更低。因此,NSTE-ACS 患者的靶 LDL-C 水平并非越低越好。
3.3 靶 LDL-C 水平與指南的關系與不同
2013 年 ACC/AHA 血脂指南[25],建議冠心病患者使用他汀強效降脂以實現 LDL-C 較基線下降>50% 或達到靶水平<70 mg/dL 從而減少動脈粥樣硬化心血管事件。2015 年 ESC[26]對 NSTE-ACS 患者降脂治療提出早期或聯合降脂目的是將 LDL-C 水平降至低水平(<70 mg/dL)。而其他研究也顯示 ACS 患者實現 LDL-C<70 mg/dL 可明顯減少 MACE 發生風險[27]和復合心血管事件[28]。Lee 等[29]的結論是 ACS 患者降脂 LDL-C<100 mg/dL時可提高遠期生存,然而關于<70 mg/dL與遠期預后的尚缺乏有力證據。但本研究結論是 NSTE-ACS 患者在降脂管理中應該實現≥70 且<100 mg/dL,并無明確證據顯示 LDL-C 小于 70 mg/dL會對患者 MACE 獲益更明顯。本文對靶 LDL-C 水平的要求與目前指南不同,分析原因可能是:① 本項研究中只納入了已發表且經嚴格質量篩選的高質量隨機對照試驗,而非隨機對照及其他研究類型均未納入此項研究,使得研究結果與指南不同;② 本研究只對各項納入試驗的統計數據進行綜合分析(二次分析);③ 在 NSTE-ACS 患者的治療中,LDL-C 并非一定是越低越可以使患者獲益,應在降脂治療中將用藥副作用納入考量。
本研究的局限性:首先,本研究僅納入已發表的 RCT,可能存在一定的發表偏倚。其次,隨訪時間對 MACE 的發生有明確影響,但由于數據限制,本研究未對此進行分析。第三,性別、種族、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、心肌梗死病史以及卒中病史均可影響 MACE 發生。最后,本研究未對 LDL-C 降脂治療的安全性進行分析。
綜上所述,NSTE-ACS 患者 LDL-C 降脂治療可明顯降低 MACE 發生風險,忽略降脂方案,LDL-C 降至≥70 且<100 mg/dL 的靶目標可實現 MACE 低風險。