引用本文： 王助衡, 陳晗, 周建新. 腦電雙頻指數與主觀量表評價早期鎮靜深度相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(5): 544-549. doi: 10.7507/1672-2531.201609013 復制
已有研究提出，鎮靜治療可改善機械通氣患者的預后，但鎮靜過深會影響患者的臨床結局，因此對于鎮靜深度的評價具有重要的臨床意義[1]。自 1974 年起，已有多個判斷臨床重癥患者鎮靜深度的評分系統。現有指南推薦的評價鎮靜深度的首選工具為 Richmond 鎮靜躁動評分（Richmond agitation sedation scale，RASS）和鎮靜-躁動評分（sedation-agitation scale，SAS），但二者主要根據患者對聲音等外界生理刺激運動反應來評判鎮靜深度，容易受治療或技術操作的影響，同時具有一定的主觀性，且無法正確評估使用肌松劑的患者[2]。
腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）是指測定腦電圖線性成分（頻率和功率），并分析成分波之間的非線性關系（位相和諧波），把能代表不同鎮靜水平的各種腦電信號挑選出來，進行標準化和數字化處理，最后轉化為一種簡單的量化指標。BIS 除了監測麻醉深度外，也可以評價鎮靜深度，且具有連續性和客觀評價的優勢。自 1996 年美國食品藥理管理局批準將 BIS 作為麻醉和鎮靜深度的監測指標以來，已逐漸受到臨床重視[3]。
Weatherburn 等[4]認為 BIS 值與患者鎮靜深度、睡眠深度等具有良好的一致性，能迅速、及時、敏感的反映患者的意識狀態，因此 BIS 可以作為鎮靜深度評價的客觀、準確、量化的指標。但 Johansen 等[5]認為，較多因素會影響 BIS 的數值，對其評價鎮靜深度的信度提出質疑。目前對 BIS 評價鎮靜深度的價值許多研究結論并不一致，故本研究采用 Meta 分析方法，評價 BIS 與 RASS 和 SAS 在機械通氣患者鎮靜中的相關性，旨在為臨床實踐中選擇評價鎮靜深度的工具時提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 涉及 BIS 與 RASS 和 SAS 在機械通氣患者鎮靜中相關性的研究，研究類型不限。
1.1.2 研究對象 ICU 持續機械通氣早期（開始機械通氣 48 小時內）接受鎮靜治療的患者，年齡、性別、種族不限。
1.1.3 研究變量 BIS 值和 RASS 評分和（或）SAS 評分。
1.1.4 結局指標 Spearman 相關系數r 值。
1.1.5 排除標準 ① 在手術室進行的以手術患者為研究對象的研究；② 缺乏相關數據或無法獲取原文的文獻；③ 數據存在明顯矛盾和錯誤；④ 重復發表的文獻；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2016 年 7 期）、CNKI、VIP、WanFang Data 和 CBM 數據庫，檢索時限均為從建庫至 2016 年 7 月，查找關于 BIS 與 RASS 和（或）SAS 評價 ICU 機械通氣早期患者鎮靜深度的研究。英文檢索詞包括：bispectral index/consciousness monitor/electrophysiologic monitors、sedation-agitation scale、richmond agitation sedation scale、correlation/correlate、mechanical ventilation/ventilated。中文檢索詞包括：腦電雙頻指數監測、機械通氣、Ramsay 評分、鎮靜、SAS 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
對初次檢索得到的文獻按照上述納排標準分三個步驟進行篩選：① 初篩：根據標題和摘要，排除明顯不合格和重復的文獻；② 復篩：逐一閱讀全文，進一步排除不合格的文獻；③ 核實：對于信息不全或存在疑問的文獻，研究者與作者聯系核實后進行確定。上述步驟由兩名研究者獨立進行，若遇分歧，則由通訊作者給予最終裁定。提取資料包括：作者姓名、出版年份、設計類型、設置、對象、樣本量（及其計算方法）、RASS 評分和（或）SAS 評分的實施者、BIS 的設備型號和軟件版本、結局指標、對于潛在偏倚的解決措施和利益沖突或者基金來源的說明。由兩名研究者獨立進行提取和計算機錄入，確保資料錄入的正確性。所錄入的數據均由第三人審查。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。對觀察性研究按照 STROBE V4 Checklist Cross Sectional 聲明推薦的 STROBE 清單[6]的方法學部分并結合 Sanderson 等[7]推薦的對于觀察性研究質量評價工具進行質量評價。對納入的觀察性研究評價內容具體包括研究設計、研究環境、參與者、變量、數據、偏倚、樣本大小、統計方法、缺失值處理和利益沖突聲明 10 個方面。
1.5 統計分析
采用 Comprehensive Meta Analysis（CMA）3.0 軟件進行 Meta 分析。納入研究結果間的異質性采用χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。將每項研究的結局指標和樣本量輸入后計算得出綜合相關系數r及對應的 95% CI，根據r值的大小來評價 BIS 和 RASS 和（或）SAS 相關關系強度：r≥0.8 表示極強相關；0.8>r≥0.6 表示強相關；0.6>r≥0.4 表示中等程度相關；0.4>r≥0.2 表示弱相關；r<0.2 表示極弱相關或無相關[8]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻 1 069 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個研究[9-20]，共 397 例患者。其中英文文獻 7 篇[9-15]，中文文獻 5 篇[16-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=224）、EMbase（n=184）、The Cochrane Library（n=23）、CBM（n=24）、CNKI（n=284）、VIP（n=147）、WanFang Data（n=169）
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入 RCT 的偏倚風險評價結果見表 2，觀察性研究的偏倚風險評價結果見表 3。
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價
表3
納入觀察性研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 BIS 和 RASS 的相關性 7 個研究[11,13-16,18,19]報告了 BIS 和 RASS 的相關性。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：BIS 與 RASS 的合并相關系數為 0.742[95% CI（0.678，0.795），P<0.001]。結果見圖 2。
圖2
腦電雙頻指數和 Richmond 鎮靜躁動評分的相關性 Meta 分析
2.3.2 BIS 和 SAS 的相關性 8 個研究[9-12,14,17,18,20]報告了 BIS 和 SAS 的相關性。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：BIS 與 SAS 的合并相關系數為 0.605[95% CI（0.517，0.681），P<0.001］。結果見圖 3。
圖3
腦電雙頻指數和鎮靜-躁動評分的相關性 Meta 分析
3 討論
由于為行手術而實施的麻醉和 ICU 對于機械通氣患者實施的鎮靜在干預目的上存在差別，故具體干預方案也不同，因此本研究排除了在手術室進行的以手術患者為研究對象的研究，如 2006 年 Chisholm 等[21]的研究。但該研究結果仍顯示，BIS 與 RASS 具有極強相關（Spearman 相關系數為 0.89）。其次，我們還排除了 2016 年 Tasaka 等[22]的研究，因該研究以面癱的患者作為研究對象，而面癱會嚴重影響 RASS 評價的結果，故不可靠而被排除。最后，由于本研究限定機械通氣早期即開始機械通氣 48 小時內的研究對象，故 Simmons 等[9]的研究中有 19 例為非早期的患者予以排除，僅納入 44 例患者進行 Meta 分析。
以計算相關系數為終點的相關性研究，屬于現狀研究和非實驗研究。目前對此類研究尚無統一或普遍認可的質量評價工具。STROBE V4 Checklist Cross Sectional 聲明推薦的 STROBE 清單[6]和 Sanderson 等[7]推薦的對于觀察性研究質量評價工具均不能完整評價此類相關研究的方法學質量，故本研究將這兩種工具結合使用以更全面地評價納入研究的質量，同時刪除了“隊列研究”和“匹配設計”等不相關的內容。
對于接受鎮靜治療的機械通氣患者，鎮靜過深可能造成患者因吞咽受抑制或無法正常引流痰液而導致肺炎[23]；鎮靜不足則會增加患者出現焦慮、不適、煩躁、躁動等精神障礙，造成低氧血癥、出血、誤吸等并發癥的風險，影響患者的預后[24]。因此，對機械通氣患者鎮靜深度進行及時、準確、可靠的評價是臨床實踐中亟待解決問題之一。SAS 評分及 RASS 評分易操作、簡單，得到廣泛應用，并且指南也推薦其作為評價鎮靜深度的首選工具。但這兩者也具有共同的不足之處，即不能進行連續監測，并增加醫護人員的工作量，且受主觀因素影響較大，并且不適用于接受肌松劑治療的患者[25]。本研究證實在評價機械通氣早期患者鎮靜深度時，BIS 與 RASS 和 SAS 存在良好的相關性，因此在臨床評估鎮靜深度時 BIS 可以作為輔助手段，將來可能具有更廣闊的臨床應用和發展前景。但同時需注意 BIS 值可能會受到患者肌電活動、性別、年齡等因素以及 BIS 分析軟件的影響，因此如把 BIS 作為唯一的評價工具時應當慎重。
由于本研究在評價 BIS 與 RASS 和 SAS 的相關性時只采用了一個指標，即 Spearman 相關系數，未納入其他評價指標，因此存在一定的局限性。另外，由于只檢索了公開發表的英文文獻，可能存在文獻收集不全的問題。此外，納入的原始研究在方法學上存在一些不足也可能使結果產生偏倚。
綜上所述，現有的研究證據表明，在對機械通氣早期患者進行鎮靜深度評價時 BIS 與 RASS 和 SAS 具有良好的相關性，可能為臨床醫生提供更多的選擇。
已有研究提出，鎮靜治療可改善機械通氣患者的預后，但鎮靜過深會影響患者的臨床結局，因此對于鎮靜深度的評價具有重要的臨床意義[1]。自 1974 年起，已有多個判斷臨床重癥患者鎮靜深度的評分系統。現有指南推薦的評價鎮靜深度的首選工具為 Richmond 鎮靜躁動評分（Richmond agitation sedation scale，RASS）和鎮靜-躁動評分（sedation-agitation scale，SAS），但二者主要根據患者對聲音等外界生理刺激運動反應來評判鎮靜深度，容易受治療或技術操作的影響，同時具有一定的主觀性，且無法正確評估使用肌松劑的患者[2]。
腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）是指測定腦電圖線性成分（頻率和功率），并分析成分波之間的非線性關系（位相和諧波），把能代表不同鎮靜水平的各種腦電信號挑選出來，進行標準化和數字化處理，最后轉化為一種簡單的量化指標。BIS 除了監測麻醉深度外，也可以評價鎮靜深度，且具有連續性和客觀評價的優勢。自 1996 年美國食品藥理管理局批準將 BIS 作為麻醉和鎮靜深度的監測指標以來，已逐漸受到臨床重視[3]。
Weatherburn 等[4]認為 BIS 值與患者鎮靜深度、睡眠深度等具有良好的一致性，能迅速、及時、敏感的反映患者的意識狀態，因此 BIS 可以作為鎮靜深度評價的客觀、準確、量化的指標。但 Johansen 等[5]認為，較多因素會影響 BIS 的數值，對其評價鎮靜深度的信度提出質疑。目前對 BIS 評價鎮靜深度的價值許多研究結論并不一致，故本研究采用 Meta 分析方法，評價 BIS 與 RASS 和 SAS 在機械通氣患者鎮靜中的相關性，旨在為臨床實踐中選擇評價鎮靜深度的工具時提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 涉及 BIS 與 RASS 和 SAS 在機械通氣患者鎮靜中相關性的研究，研究類型不限。
1.1.2 研究對象 ICU 持續機械通氣早期（開始機械通氣 48 小時內）接受鎮靜治療的患者，年齡、性別、種族不限。
1.1.3 研究變量 BIS 值和 RASS 評分和（或）SAS 評分。
1.1.4 結局指標 Spearman 相關系數r 值。
1.1.5 排除標準 ① 在手術室進行的以手術患者為研究對象的研究；② 缺乏相關數據或無法獲取原文的文獻；③ 數據存在明顯矛盾和錯誤；④ 重復發表的文獻；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2016 年 7 期）、CNKI、VIP、WanFang Data 和 CBM 數據庫，檢索時限均為從建庫至 2016 年 7 月，查找關于 BIS 與 RASS 和（或）SAS 評價 ICU 機械通氣早期患者鎮靜深度的研究。英文檢索詞包括：bispectral index/consciousness monitor/electrophysiologic monitors、sedation-agitation scale、richmond agitation sedation scale、correlation/correlate、mechanical ventilation/ventilated。中文檢索詞包括：腦電雙頻指數監測、機械通氣、Ramsay 評分、鎮靜、SAS 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
對初次檢索得到的文獻按照上述納排標準分三個步驟進行篩選：① 初篩：根據標題和摘要，排除明顯不合格和重復的文獻；② 復篩：逐一閱讀全文，進一步排除不合格的文獻；③ 核實：對于信息不全或存在疑問的文獻，研究者與作者聯系核實后進行確定。上述步驟由兩名研究者獨立進行，若遇分歧，則由通訊作者給予最終裁定。提取資料包括：作者姓名、出版年份、設計類型、設置、對象、樣本量（及其計算方法）、RASS 評分和（或）SAS 評分的實施者、BIS 的設備型號和軟件版本、結局指標、對于潛在偏倚的解決措施和利益沖突或者基金來源的說明。由兩名研究者獨立進行提取和計算機錄入，確保資料錄入的正確性。所錄入的數據均由第三人審查。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。對觀察性研究按照 STROBE V4 Checklist Cross Sectional 聲明推薦的 STROBE 清單[6]的方法學部分并結合 Sanderson 等[7]推薦的對于觀察性研究質量評價工具進行質量評價。對納入的觀察性研究評價內容具體包括研究設計、研究環境、參與者、變量、數據、偏倚、樣本大小、統計方法、缺失值處理和利益沖突聲明 10 個方面。
1.5 統計分析
采用 Comprehensive Meta Analysis（CMA）3.0 軟件進行 Meta 分析。納入研究結果間的異質性采用χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。將每項研究的結局指標和樣本量輸入后計算得出綜合相關系數r及對應的 95% CI，根據r值的大小來評價 BIS 和 RASS 和（或）SAS 相關關系強度：r≥0.8 表示極強相關；0.8>r≥0.6 表示強相關；0.6>r≥0.4 表示中等程度相關；0.4>r≥0.2 表示弱相關；r<0.2 表示極弱相關或無相關[8]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻 1 069 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個研究[9-20]，共 397 例患者。其中英文文獻 7 篇[9-15]，中文文獻 5 篇[16-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=224）、EMbase（n=184）、The Cochrane Library（n=23）、CBM（n=24）、CNKI（n=284）、VIP（n=147）、WanFang Data（n=169）
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入 RCT 的偏倚風險評價結果見表 2，觀察性研究的偏倚風險評價結果見表 3。
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價
表3
納入觀察性研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 BIS 和 RASS 的相關性 7 個研究[11,13-16,18,19]報告了 BIS 和 RASS 的相關性。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：BIS 與 RASS 的合并相關系數為 0.742[95% CI（0.678，0.795），P<0.001]。結果見圖 2。
圖2
腦電雙頻指數和 Richmond 鎮靜躁動評分的相關性 Meta 分析
2.3.2 BIS 和 SAS 的相關性 8 個研究[9-12,14,17,18,20]報告了 BIS 和 SAS 的相關性。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：BIS 與 SAS 的合并相關系數為 0.605[95% CI（0.517，0.681），P<0.001］。結果見圖 3。
圖3
腦電雙頻指數和鎮靜-躁動評分的相關性 Meta 分析
3 討論
由于為行手術而實施的麻醉和 ICU 對于機械通氣患者實施的鎮靜在干預目的上存在差別，故具體干預方案也不同，因此本研究排除了在手術室進行的以手術患者為研究對象的研究，如 2006 年 Chisholm 等[21]的研究。但該研究結果仍顯示，BIS 與 RASS 具有極強相關（Spearman 相關系數為 0.89）。其次，我們還排除了 2016 年 Tasaka 等[22]的研究，因該研究以面癱的患者作為研究對象，而面癱會嚴重影響 RASS 評價的結果，故不可靠而被排除。最后，由于本研究限定機械通氣早期即開始機械通氣 48 小時內的研究對象，故 Simmons 等[9]的研究中有 19 例為非早期的患者予以排除，僅納入 44 例患者進行 Meta 分析。
以計算相關系數為終點的相關性研究，屬于現狀研究和非實驗研究。目前對此類研究尚無統一或普遍認可的質量評價工具。STROBE V4 Checklist Cross Sectional 聲明推薦的 STROBE 清單[6]和 Sanderson 等[7]推薦的對于觀察性研究質量評價工具均不能完整評價此類相關研究的方法學質量，故本研究將這兩種工具結合使用以更全面地評價納入研究的質量，同時刪除了“隊列研究”和“匹配設計”等不相關的內容。
對于接受鎮靜治療的機械通氣患者，鎮靜過深可能造成患者因吞咽受抑制或無法正常引流痰液而導致肺炎[23]；鎮靜不足則會增加患者出現焦慮、不適、煩躁、躁動等精神障礙，造成低氧血癥、出血、誤吸等并發癥的風險，影響患者的預后[24]。因此，對機械通氣患者鎮靜深度進行及時、準確、可靠的評價是臨床實踐中亟待解決問題之一。SAS 評分及 RASS 評分易操作、簡單，得到廣泛應用，并且指南也推薦其作為評價鎮靜深度的首選工具。但這兩者也具有共同的不足之處，即不能進行連續監測，并增加醫護人員的工作量，且受主觀因素影響較大，并且不適用于接受肌松劑治療的患者[25]。本研究證實在評價機械通氣早期患者鎮靜深度時，BIS 與 RASS 和 SAS 存在良好的相關性，因此在臨床評估鎮靜深度時 BIS 可以作為輔助手段，將來可能具有更廣闊的臨床應用和發展前景。但同時需注意 BIS 值可能會受到患者肌電活動、性別、年齡等因素以及 BIS 分析軟件的影響，因此如把 BIS 作為唯一的評價工具時應當慎重。
由于本研究在評價 BIS 與 RASS 和 SAS 的相關性時只采用了一個指標，即 Spearman 相關系數，未納入其他評價指標，因此存在一定的局限性。另外，由于只檢索了公開發表的英文文獻，可能存在文獻收集不全的問題。此外，納入的原始研究在方法學上存在一些不足也可能使結果產生偏倚。
綜上所述，現有的研究證據表明，在對機械通氣早期患者進行鎮靜深度評價時 BIS 與 RASS 和 SAS 具有良好的相關性，可能為臨床醫生提供更多的選擇。
