引用本文： 胥蕓蕓, 翟振興, 李桂香. 血漿纖維蛋白表達水平與腎細胞癌風險相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(5): 529-535. doi: 10.7507/1672-2531.201606076 復制
腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）又稱腎癌，是泌尿系腫瘤中最常見的惡性腫瘤之一，占成人惡性腫瘤的 3%[1,2]。 25%～30% 的腎癌患者在初次診斷時已發生轉移，轉移性腎癌患者的 5 年生存率僅為 10%[3,4]。腎癌對放化療、免疫治療不敏感，晚期轉移性腎癌患者難以進行手術治療，如何有效治療腎癌一直是困擾臨床醫生的難題。所以進一步探索腎癌發生、發展的生物學機制，尋找一些新的生物標志物對于腎癌的診斷和治療意義重大。
血漿纖維蛋白原是一種急性期反應蛋白，是凝血過程中的重要蛋白。血漿纖維蛋白原受到機體感染和炎癥反應影響，并與細胞的黏附、增殖、運動及血液凝固密切相關[5]。現有證據顯示，多種惡性腫瘤中普遍存在較高水平的血漿纖維蛋白原，且伴隨著腫瘤的臨床分期越高，血漿纖維蛋白原的表達水平越高[6-9]。近年來也有眾多學者研究了血漿纖維蛋白原表達對腎細胞癌預后的影響。但其研究結果一直存在分歧。為此，本研究對已發表的相關研究進行了系統評價，以期進一步明確血漿纖維蛋白原表達水平與腎細胞癌的相關性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外發表的血漿纖維蛋白原的表達水平與腎細胞癌患者臨床病理及預后相關的隊列研究。
1.1.2 研究對象 病理確診為腎細胞癌的患者，且具有完整的確診資料。
1.1.3 暴露因素 血漿纖維蛋白原水平為暴露因素，結果判讀根據原始文獻的臨界值進行區分。
1.1.4 結局指標 血漿纖維蛋白原的表達水平；腎細胞癌總生存率（overall survival，OS）；腫瘤特異性生存率（cancer-specific survival，CSS）。
1.1.5 排除標準 ① 病例診斷不明確及未能提供病例及正常對照來源；② 來源于同一人群的不同研究報告；③ 重復的報告、質量較差或存在數據雷同等無法利用的文獻；④ 無法提取原始數據的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library（2016 年 5 期）、PubMed、EMbase、CNKI、CBM 和 WanFang Data 數據庫，搜集血漿纖維蛋白原表達與腎癌相關的隊列研究，檢索時限均為建庫至 2016 年 5 月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，英文檢索詞包括：plasma fibrinogen、renal cell cancer、clinical、pathological、prognosis 等。中文檢索詞包括：血漿纖維蛋白原、纖維蛋白原、腎癌、腎細胞癌、臨床分期、病理分級、預后等。以 PubMed 為例，其具體檢索方法見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由 2 名研究員獨立地進行文獻篩選、資料提取并交叉核對，若遇分歧，則討論解決或征得第 3 位研究員的意見后再確定是否納入。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息：第一作者、發表年份、來源地；② 納入對象的基本特征：年齡、例數、隨訪時間等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 結局指標和結果測量數據。采用 NOS 量表對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行數據分析。本研究以 OR 和 HR 為效應指標，同時給出其點估計值及 95%CI。納入研究間的異質性采用χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），并結合I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間不存在統計學異質性，則使用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性的來源，并在排除明顯臨床異質性的因素后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗標準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 51 篇，經過逐層篩選后，最終納入 7 個隊列研究[10-16]。其中 3 個研究[14-16]報道血漿纖維蛋白原與腎癌臨床病理特點之間的關系。6 個研究[10-14,16]提供了 OS 數據，4 個研究[11,12,15,16]提供了 CSS 數據。文獻篩選的流程及結果詳見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下： PubMed（n=25）、EMbase（n=6）、The Cochrane Library（n=0）、CBM（n=8）、CNKI（n=8）、WanFang Data（n=4）
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
納入研究的基本特征詳見表 1，偏倚風險的評價結果詳見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 OS 6 個研究[10-14,16]報道了血漿纖維蛋白原表達水平對腎癌患者 OS 的影響，包括 3 143 例腎癌患者。固定效應模型 Meta 分析的結果提示，血漿纖維蛋白原低表達組的 OS 明顯高于高表達組[HR=2.13，95%CI（1.74，2.61），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
血漿纖維蛋白原表達水平與腎細胞癌 OS 關系的 Meta 分析
2.3.2 CSS 4 個研究[11,12,15,16]報道了血漿纖維蛋白原表達水平對 CSS 的影響，包括 3 234 例腎癌患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，血漿纖維蛋白原低表達組的 CSS 明顯高于高表達組[HR=3.12，95%CI（2.19，4.44），P<0.000 01]（圖 3）。
圖3
血漿纖維蛋白原表達水平與腎細胞癌 CSS 關系的 Meta 分析
2.3.3 臨床病理特征 共 3 個研究[14-16]報告了腎癌不同臨床分期、不同病理分級和不同性別的血漿纖維蛋白原表達水平。Meta 分析結果顯示，臨床Ⅰ～Ⅱ期的血漿纖維蛋白原表達水平明顯低于臨床Ⅲ～Ⅳ期[OR=0.27，95%CI（0.13，0.55），P=0.000 3]（圖 4），腎癌 G1+G2 期血漿纖維蛋白原表達水平明顯低于 G3+G4 期，差異均有統計學意義[OR=0.49，95%CI（0.40，0.59），P<0.000 01]（圖 5），但血漿纖維蛋白原表達水平在性別上無差異[OR=0.85，95%CI（0.69，1.05），P=0.14]（圖 6）。
圖4
腎細胞癌不同臨床分期血漿纖維蛋白原表達比較的 Meta 分析
圖5
腎細胞癌不同病理分級血漿纖維蛋白原表達比較的 Meta 分析
圖6
腎細胞癌男性組與女性組血漿纖維蛋白原表達比較的 Meta 分析
3 討論
腫瘤的形成是由腫瘤的生長因子和宿主因素共同作用的結果。全身性炎癥反應作為一個重要的宿主因子，是腫瘤形成的一個重要的危險因素[5,17,18]。已有研究表明高血漿纖維蛋白原水平能增加全身的炎癥反應，進而促進腫瘤的進展。但實際情況尚未可知，因此，本研究通過系統評價的方式探討血漿纖維蛋白原水平與腎癌預后及臨床病理特征之間的關系，為以后腎癌的診斷及治療提供更多客觀的依據。
本研究共納入 7 個隊列研究，共 3 744 例患者。Meta 分析結果顯示：① 在腎癌中，伴隨著血漿纖維蛋白原水平的增高，腎癌患者的總生存時間和腫瘤特異性生存時間明顯縮短，提示不良預后。② 臨床分期和病理分級較高的腎癌患者，其血漿纖維蛋白原表達水平明顯更高。③ 血漿纖維蛋白原水平與腎癌患者的性別無明顯關系。研究結果提示血漿纖維蛋白原水平可能是腎癌預后不良的指標。
纖維蛋白原可通過腫瘤細胞本身進而內源性合成[19]。它作為一種細胞外基質成分，可通過與血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子 2（FGF-2）和血小板衍生生長因子（PDGF）的結合進而調節癌細胞的生長[20-22]。同時纖維蛋白原也可以結合生長因子促進細胞黏附、增殖和轉移，進而促進腫瘤新生血管生成和腫瘤細胞的生長。纖維蛋白原促進血小板黏附到腫瘤細胞，血小板反過來也可引起更多的纖維蛋白原通過形成凝血酶凝集到周圍腫瘤細胞的表面。兩者相互促進，保護腫瘤細胞的自然殺傷細胞毒作用[23]。此外，通過使用細胞系模型研究發現，高度聚集的纖維蛋白可上調波形蛋白的表達，同時使上皮鈣依賴蛋白表達下調，進而促進上皮細胞向間質細胞轉化的發生，使癌細胞的侵襲和轉移能力增強[24]。因此，腎細胞癌作為一種富含血管的惡性腫瘤，可能與高表達的血漿纖維蛋白原水平密切相關[11,25,26]。
本研究的局限性：① 納入研究的樣本量較小，且 Meta 分析的總樣本量仍然不大，這可能會影響本 Meta 分析結果的精確度和可靠性。② 納入研究的血漿纖維蛋白原的測定方法、結果的判讀均存在一定差異，難以確保檢測結果的同一性。另外，血漿纖維蛋白原截斷值制定也不盡相同，也可能對 Meta 分析結果造成影響。
綜上所述，血漿纖維蛋白原高表達提示 RCC 惡性程度更高的臨床病理級別和不良預后，但與患者的性別無關。血漿纖維蛋白原的水平對于評估 RCC 患者的生存有一定的參考意義。受納入研究樣本數量和質量的限制，以上結論仍需進一步開展更多高質量研究加以驗證。
腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）又稱腎癌，是泌尿系腫瘤中最常見的惡性腫瘤之一，占成人惡性腫瘤的 3%[1,2]。 25%～30% 的腎癌患者在初次診斷時已發生轉移，轉移性腎癌患者的 5 年生存率僅為 10%[3,4]。腎癌對放化療、免疫治療不敏感，晚期轉移性腎癌患者難以進行手術治療，如何有效治療腎癌一直是困擾臨床醫生的難題。所以進一步探索腎癌發生、發展的生物學機制，尋找一些新的生物標志物對于腎癌的診斷和治療意義重大。
血漿纖維蛋白原是一種急性期反應蛋白，是凝血過程中的重要蛋白。血漿纖維蛋白原受到機體感染和炎癥反應影響，并與細胞的黏附、增殖、運動及血液凝固密切相關[5]。現有證據顯示，多種惡性腫瘤中普遍存在較高水平的血漿纖維蛋白原，且伴隨著腫瘤的臨床分期越高，血漿纖維蛋白原的表達水平越高[6-9]。近年來也有眾多學者研究了血漿纖維蛋白原表達對腎細胞癌預后的影響。但其研究結果一直存在分歧。為此，本研究對已發表的相關研究進行了系統評價，以期進一步明確血漿纖維蛋白原表達水平與腎細胞癌的相關性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外發表的血漿纖維蛋白原的表達水平與腎細胞癌患者臨床病理及預后相關的隊列研究。
1.1.2 研究對象 病理確診為腎細胞癌的患者，且具有完整的確診資料。
1.1.3 暴露因素 血漿纖維蛋白原水平為暴露因素，結果判讀根據原始文獻的臨界值進行區分。
1.1.4 結局指標 血漿纖維蛋白原的表達水平；腎細胞癌總生存率（overall survival，OS）；腫瘤特異性生存率（cancer-specific survival，CSS）。
1.1.5 排除標準 ① 病例診斷不明確及未能提供病例及正常對照來源；② 來源于同一人群的不同研究報告；③ 重復的報告、質量較差或存在數據雷同等無法利用的文獻；④ 無法提取原始數據的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library（2016 年 5 期）、PubMed、EMbase、CNKI、CBM 和 WanFang Data 數據庫，搜集血漿纖維蛋白原表達與腎癌相關的隊列研究，檢索時限均為建庫至 2016 年 5 月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，英文檢索詞包括：plasma fibrinogen、renal cell cancer、clinical、pathological、prognosis 等。中文檢索詞包括：血漿纖維蛋白原、纖維蛋白原、腎癌、腎細胞癌、臨床分期、病理分級、預后等。以 PubMed 為例，其具體檢索方法見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由 2 名研究員獨立地進行文獻篩選、資料提取并交叉核對，若遇分歧，則討論解決或征得第 3 位研究員的意見后再確定是否納入。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息：第一作者、發表年份、來源地；② 納入對象的基本特征：年齡、例數、隨訪時間等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 結局指標和結果測量數據。采用 NOS 量表對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行數據分析。本研究以 OR 和 HR 為效應指標，同時給出其點估計值及 95%CI。納入研究間的異質性采用χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），并結合I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間不存在統計學異質性，則使用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性的來源，并在排除明顯臨床異質性的因素后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗標準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 51 篇，經過逐層篩選后，最終納入 7 個隊列研究[10-16]。其中 3 個研究[14-16]報道血漿纖維蛋白原與腎癌臨床病理特點之間的關系。6 個研究[10-14,16]提供了 OS 數據，4 個研究[11,12,15,16]提供了 CSS 數據。文獻篩選的流程及結果詳見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下： PubMed（n=25）、EMbase（n=6）、The Cochrane Library（n=0）、CBM（n=8）、CNKI（n=8）、WanFang Data（n=4）
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
納入研究的基本特征詳見表 1，偏倚風險的評價結果詳見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 OS 6 個研究[10-14,16]報道了血漿纖維蛋白原表達水平對腎癌患者 OS 的影響，包括 3 143 例腎癌患者。固定效應模型 Meta 分析的結果提示，血漿纖維蛋白原低表達組的 OS 明顯高于高表達組[HR=2.13，95%CI（1.74，2.61），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
血漿纖維蛋白原表達水平與腎細胞癌 OS 關系的 Meta 分析
2.3.2 CSS 4 個研究[11,12,15,16]報道了血漿纖維蛋白原表達水平對 CSS 的影響，包括 3 234 例腎癌患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，血漿纖維蛋白原低表達組的 CSS 明顯高于高表達組[HR=3.12，95%CI（2.19，4.44），P<0.000 01]（圖 3）。
圖3
血漿纖維蛋白原表達水平與腎細胞癌 CSS 關系的 Meta 分析
2.3.3 臨床病理特征 共 3 個研究[14-16]報告了腎癌不同臨床分期、不同病理分級和不同性別的血漿纖維蛋白原表達水平。Meta 分析結果顯示，臨床Ⅰ～Ⅱ期的血漿纖維蛋白原表達水平明顯低于臨床Ⅲ～Ⅳ期[OR=0.27，95%CI（0.13，0.55），P=0.000 3]（圖 4），腎癌 G1+G2 期血漿纖維蛋白原表達水平明顯低于 G3+G4 期，差異均有統計學意義[OR=0.49，95%CI（0.40，0.59），P<0.000 01]（圖 5），但血漿纖維蛋白原表達水平在性別上無差異[OR=0.85，95%CI（0.69，1.05），P=0.14]（圖 6）。
圖4
腎細胞癌不同臨床分期血漿纖維蛋白原表達比較的 Meta 分析
圖5
腎細胞癌不同病理分級血漿纖維蛋白原表達比較的 Meta 分析
圖6
腎細胞癌男性組與女性組血漿纖維蛋白原表達比較的 Meta 分析
3 討論
腫瘤的形成是由腫瘤的生長因子和宿主因素共同作用的結果。全身性炎癥反應作為一個重要的宿主因子，是腫瘤形成的一個重要的危險因素[5,17,18]。已有研究表明高血漿纖維蛋白原水平能增加全身的炎癥反應，進而促進腫瘤的進展。但實際情況尚未可知，因此，本研究通過系統評價的方式探討血漿纖維蛋白原水平與腎癌預后及臨床病理特征之間的關系，為以后腎癌的診斷及治療提供更多客觀的依據。
本研究共納入 7 個隊列研究，共 3 744 例患者。Meta 分析結果顯示：① 在腎癌中，伴隨著血漿纖維蛋白原水平的增高，腎癌患者的總生存時間和腫瘤特異性生存時間明顯縮短，提示不良預后。② 臨床分期和病理分級較高的腎癌患者，其血漿纖維蛋白原表達水平明顯更高。③ 血漿纖維蛋白原水平與腎癌患者的性別無明顯關系。研究結果提示血漿纖維蛋白原水平可能是腎癌預后不良的指標。
纖維蛋白原可通過腫瘤細胞本身進而內源性合成[19]。它作為一種細胞外基質成分，可通過與血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子 2（FGF-2）和血小板衍生生長因子（PDGF）的結合進而調節癌細胞的生長[20-22]。同時纖維蛋白原也可以結合生長因子促進細胞黏附、增殖和轉移，進而促進腫瘤新生血管生成和腫瘤細胞的生長。纖維蛋白原促進血小板黏附到腫瘤細胞，血小板反過來也可引起更多的纖維蛋白原通過形成凝血酶凝集到周圍腫瘤細胞的表面。兩者相互促進，保護腫瘤細胞的自然殺傷細胞毒作用[23]。此外，通過使用細胞系模型研究發現，高度聚集的纖維蛋白可上調波形蛋白的表達，同時使上皮鈣依賴蛋白表達下調，進而促進上皮細胞向間質細胞轉化的發生，使癌細胞的侵襲和轉移能力增強[24]。因此，腎細胞癌作為一種富含血管的惡性腫瘤，可能與高表達的血漿纖維蛋白原水平密切相關[11,25,26]。
本研究的局限性：① 納入研究的樣本量較小，且 Meta 分析的總樣本量仍然不大，這可能會影響本 Meta 分析結果的精確度和可靠性。② 納入研究的血漿纖維蛋白原的測定方法、結果的判讀均存在一定差異，難以確保檢測結果的同一性。另外，血漿纖維蛋白原截斷值制定也不盡相同，也可能對 Meta 分析結果造成影響。
綜上所述，血漿纖維蛋白原高表達提示 RCC 惡性程度更高的臨床病理級別和不良預后，但與患者的性別無關。血漿纖維蛋白原的水平對于評估 RCC 患者的生存有一定的參考意義。受納入研究樣本數量和質量的限制，以上結論仍需進一步開展更多高質量研究加以驗證。
