引用本文： 李龍, 展昊, 龍勃, 周輝年, 張耕源, 焦作義. 曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性晚期胃癌的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(1): 40-46. doi: 10.7507/1672-2531.201606021 復制
國家癌癥中心最新統計數據[1]表明，我國胃癌發病率居高不下，居所有癌癥的第二位，病死率居第三位，僅次于肺癌和肝癌。而大多數胃癌患者就診時已處于晚期[2]，非手術治療成為延長晚期患者生命的唯一手段，但放療、化療等的療效有限，且未有公認的標準治療方案。隨著腫瘤分子生物學的快速發展，人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）被發現并深入研究，有研究報道[3]，HER-2 陽性患者預后良好，但也有研究[4]認為 HER-2 陽性與患者預后無關。目前，已有多種抗 HER-2 藥物用于治療 HER-2陽性晚期胃癌（advanced gastric cancer，AGC），其中，TOGA 臨床試驗[5]首先證實了抗 HER-2 的曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性 AGC 患者有效且可生存獲益。近年來多項研究也證實曲妥珠單抗的有效性，但報道的結果不完全一樣。因此，有必要對曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性 AGC 患者的療效和安全性進行 Meta 分析，以期更好地指導曲妥珠單抗聯合化療方案的臨床應用。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的關于曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性晚期胃癌的隨機對照試驗（RCT）或非隨機對照研究。
1.1.2 研究對象 ① 年齡≥18 歲；② 經組織病理或細胞學確診的晚期或轉移的胃癌患者；③ 免疫組化和（或）熒光原位雜交技術檢測證實 HER-2 陽性患者；④ 血常規、心電圖、心臟彩超、肝腎功能等均未見明顯異常的一般狀況良好的患者。
1.1.3 干預措施 試驗組接受曲妥珠單抗聯合化療，對照組接受單純化療。
1.1.4 結局指標 完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、總有效率（overall response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）及治療相關不良反應。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文獻；② 重復發表的文獻；③ 研究數據不全或未完成的試驗及無對照組的臨床試驗；④ 未報告本次系統評價所關注結局數據的文獻。
1.2 策略檢索
計算機檢索 ClinicalTrials.gov、PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2016 年 5 期）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫和主要會議數據庫（ASCO 和 ESMO），搜集國內外公開發表的有關曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性晚期胃癌的相關研究，檢索時限均從建庫至 2016 年 5 月。中文檢索詞包括胃癌、胃腫瘤、曲妥珠單抗、赫賽汀等；英文檢索詞包括：gastric cancer、stomach tumor、stomach neoplasm、trastuzumab、Herceptin 等。同時手工追查納入文獻的參考文獻，以期獲得檢索未發現的相關信息。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取，如遇分歧，由第三方協助裁定。按照設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究文題、第一作者、發表年份及文獻來源等；② 研究的樣本量、性別、年齡、腫瘤位置、用藥情況及隨訪時間等；③ 主要結局指標。納入 RCT 的偏倚風險按照 Cochrane 手冊 5.1 針對 RCT 的偏倚風險評價工具進行評價，納入非隨機對照試驗的方法學質量按照劉建平的非隨機對照臨床試驗質量評價標準與積分表[6]（滿分12分）進行評價。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% 的可信區間（confidence interval，CI）為效應分析統計量。通過異質性檢驗[7]結果中P值和I2值判斷納入研究結果間是否存在統計學異質性，若P＞0.10，I2＜50%，則表示各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；若P≤0.10，I2≥50%，則表示各研究結果間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。采用漏斗圖評價潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得中英文文獻 4 015 篇，經逐層篩選后，最終納入 9 篇文獻[5,8-15]，其中 7 篇為中文文獻，2 篇為英文文獻；共 1 034 例晚期胃癌患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=576）、EMbase (n=2 019)、The Cochrane Library（n=0）、Web of Science (n=955)、CBM (n=120)、CNKI (n=110)、VIP (n=78)、WanFang Data (n=157)
2.2 納入研究的基本特征和質量評價
納入研究的一般特征[16]主要包括樣本數、年齡、性別、ECOG 評分或 KPS 評分、腫瘤位置、用藥情況、隨訪時間等，詳見表 1。納入文獻中，3個RCT[5,13,15]的偏倚風險較低，6 個非隨機對照試驗[8-12,14]的質量評分均在 8 分以上，質量一般（表 2、3）。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入RCT的偏倚風險評價結果
表3
納入非隨機對照試驗的方法學質量評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 完全緩解 9 個研究[5,8-15]報告了完全緩解情況，共 1 034 例患者，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，聯合曲妥珠單抗組和對照組間的差異有統計學意義 [OR=2.76，95%CI（1.40，5.44），P=0.003 ]，提示與單純化療相比，聯合曲妥珠單抗可使 AGC 患者獲得明顯的完全緩解獲益。亞組分析結果顯示，8 mg/kg 曲妥珠單抗組可獲得明顯的完全緩解[ OR=2.69，95%CI（1.28，5.66），P=0.009] ，而4 mg/kg 曲妥珠單抗劑量組無明顯統計學意義[ OR=2.98，95%CI（0.30，29.65），P=0.35] （表 4）。
2.3.2 部分緩解 9 個研究[5,8-15]報告了部分緩解情況，共 1 034 例患者，固定效應模型 Meta分析結果顯示，兩組間差異有統計學意義 [OR=1.81，95%CI（1.40，2.33），P<0.000 01 ]，提示在部分緩解方面，聯合曲妥珠單抗治療 AGC 患者較單純化療具有明顯優勢。亞組分析結果顯示，8 mg/kg 曲妥珠單抗組和聯合SOX 方案組均可獲得明顯的部分緩解[ OR=1.71，95%CI（1.30，2.25），P=0.000 1；OR=2.78，95%CI（1.21，6.36），P=0.02] ，而聯合 XP 方案組和 4 mg/kg 曲妥珠單抗劑量組均無明顯統計學意義（P=0.12，P=0.05）（表 4）。
2.3.3 疾病穩定 8 個研究[5,8-10,12-15]報告了疾病穩定情況，共 950 例患者，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組間差異無統計學意義 [OR=0.87，95%CI（0.66，1.14），P=0.31 ]，提示聯合曲妥珠單抗較單純化療在疾病穩定方面無明顯優勢（表 4）。
2.3.4 總有效率 9 個研究[5,8-15]報告了總有效率情況，共 1 034 例患者，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，聯合曲妥珠單抗組有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義[ OR=2.09，95%CI（1.63，2.68），P<0.000 01] 。亞組分析結果顯示，各聯合方案和不同劑量（4 mg/kg 或 8 mg/kg），曲妥珠單抗聯合化療方案均可提高 AGC 患者的總有效率，差異有統計學意義[ ORxp=2.27，95%CI（1.02，5.01），P=0.04；ORsox=3.88，95%CI（1.68，8.96），P=0.002；OR其他=1.93，95%CI（1.46，2.55），P<0.000 01；OR8 mg/kg=1.96，95%CI（1.49，2.58），P<0.000 01；OR4 mg/kg=2.44，95%CI（1.16，5.12），P=0.02] （表 4）。
2.3.5 疾病控制率 8 個研究[5,8-10,12-15]報告了疾病控制率，共 950 例患者，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，與單純化療組相比，聯合曲妥珠單抗組可顯著提高 AGC 患者的疾病控制率[ OR=2.20，95%CI（1.63，2.98），P<0.000 01] （表 4）。
2.3.6 不良反應 均依據美國國家癌癥研究所不良事件的評估標準進行評估。
2.3.6.1 腹瀉 有 5 個研究[5,8,12,13,15]報告了腹瀉情況，共814例患者，其中 3 個研究[5,12,15]報告了≥3 級腹瀉情況，共 732 例患者，采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示，兩組間差異有統計學意義[ OR=2.12，95%CI（1.12，4.00），P=0.02] （表 4），提示聯合曲妥珠單抗治療 AGC 患者更易引起腹瀉，甚至≥3 級腹瀉。
2.3.6.2 其他不良反應 聯合曲妥珠單抗組的皮疹發生率較單純化療組高，差異有統計學意義；但在骨髓抑制、惡心、嘔吐、肝功能受損、手足綜合征及心臟毒性發生率方面，兩組均無統計學意義（表 4）。
表4
Meta分析結果匯總
2.4 發表偏倚評估
漏斗圖分析結果顯示，各研究在漏斗兩側分布對稱性較差，提示可能存在發表偏倚（圖 2）。
圖2
基于總有效率的漏斗圖
3 討論
有研究[4,17]發現 HER-2 的表達與胃癌患者生存無關，而 Nagaraja 等[18]的系統評價認為 HER-2 表達在胃癌發病機制中有重要作用，且亞組分析結果顯示，抗 HER-2 的靶向藥物治療可延長患者生存時間，表明抗 HER-2 藥物可能為 HER-2 陽性胃癌患者帶來新希望。其中，曲妥珠單抗是抗 HER-2 藥物中效果較顯著的一種人源化單克隆抗體，其特異地作用于 HER-2 胞外結構的 Ⅳ 亞結構域，進而抑制 HER-2 的激活及其介導的信號通路，從而發揮抗腫瘤作用。
本研究 Meta 分析結果顯示：在完全緩解、部分緩解、總有效率、疾病控制率方面，兩組差異均有統計學意義，試驗組的治療有效率、疾病控制率明顯優于對照組，提示曲妥珠單抗聯合化療可顯著提高 HER-2 陽性 AGC 患者近期療效；而在疾病穩定方面，兩組的差異無統計學意義，提示試驗組較對照組未能增加患者的疾病穩定情況。同時，亞組分析結果提示：聯合 SOX 方案可能在部分緩解方面優于 XP 方案；聯合 8 mg/kg 曲妥珠單抗在完全緩解和部分緩解方面可能優于聯合 4 mg/kg 曲妥珠單抗，但 SOX 方案、XP 方案和 4 mg/kg 曲妥珠單抗組的入組病例數均較少，可信度有限，需進一步深入研究。有研究報道，采用細胞毒藥物聯合方案治療 AGC 患者，其中位生存時間最多延長至 11 個月左右，且反應率有限[19]，而本研究中試驗組療效優于對照組，可能是加入曲妥珠單抗的原因。在胃癌患者預后的影響因素方面，我們認為 Lauren 分型是非常重要的獨立因素[20]，且有研究表明[21]，Lauren 分型影響無瘤生存時間和患者對輔助放化療的耐受度，因此，有必要研究 Lauren 分型與胃癌化療及預后之間的關系，為更精確的治療方案提供參考依據，但目前尚無靶向治療的總生存期、反應率與 Lauren 分型之間關系的研究。
因多數研究未報告無進展生存期和總生存期，因此，無法評估 HER-2 陽性 AGC 患者的生存獲益情況。但 TOGA 試驗[5]開展的曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性 AGC 患者結果顯示，總有效率達 47%，中位無進展生存期為 6.7 個月，中位生存期為 13.8 個月，結果明顯優于單純化療。另一項日本研究[22]同樣證實，曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性 AGC 患者可生存獲益（24.7 個月vs. 13.9 個月，P=0.03）。
在安全性方面，試驗組和對照組相比，腹瀉和皮疹的發生率具有統計學差異，提示曲妥珠單抗聯合化療可能會增加腹瀉與皮疹的發生率。有研究報道[23]，皮疹的發生可能與 EGFR 靶向藥物的治療有效性有關，可能作為預計西妥昔單抗療效的良好指標[24]，但尚未有曲妥珠單抗相關的研究報道。而其余副反應的發生率差異均無統計學意義，表明聯合曲妥珠單抗方案較單純化療可能不增加其他副反應的發生率。有研究表明[11]，曲妥珠單抗聯合化療會增加 HER-2 陽性 AGC 患者心臟毒性的發生率（15.9%vs. 2.5%，P=0.037），同時Romond等[25]報道曲妥珠單抗聯合化療治療乳腺癌時，14.2% 的患者因心功能減低而完全停藥，其中 4.7% 的患者出現急性心衰癥狀，這也可能與曲妥珠單抗抑制心肌細胞 erb-b2 受體酪氨酸激酶 2（the erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ErbB2）信號的傳導有關[26]，而治療乳腺癌相關的蒽環類化療藥物協同加強了乳腺癌患者心臟毒性的發生率[27]。也有報道顯示，隨著曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌患者時效的延長，心臟毒性發生的風險也隨之增加[28]。同樣，劉永軍等[29]的 Meta 分析認為曲妥珠單抗增加乳腺癌患者的心臟毒性發生率，而本研究的心臟毒性事件差異無統計學意義，結果的不同可能與納入研究的樣本量較小有關，但心臟毒性事件有必要提前預防，及時處理，避免更嚴重事件的發生。建議今后聯合曲妥珠單抗時，給予腹瀉、皮疹、心臟毒性事件更多的關注。
本系統評價納入的 9 個研究的質量評價結果顯示，RCT 分組方法的隨機性易被識破而破壞，同樣非隨機對照試驗的組間均衡性難以保證，易發生各種偏倚，導致論證強度大為下降；且部分文獻未提供 ECOG 評分、性別及年齡等的一般情況，故本次系統評價納入研究的整體質量評價一般。
此外，本研究也存在一定的不足之處：① 納入研究主要為非隨機對照研究， RCT 偏少，兩種類型的研究進行數據合并，存在一定的異質性，可能會產生一定的偏倚；② 各研究間曲妥珠單抗的用藥劑量、頻次及聯合化療的方案不同，可能影響 Meta 分析結果；③ 各研究的隨訪時間不完全一致，且多數非隨機對照研究的樣本量較小，也可能導致偏倚；④ 受原始資料的限制，我們無法進行 ECOG 評分、地區差異方面的亞組分析；⑤ 納入研究在漏斗圖兩側的分布對稱性較差，可能存在發表偏倚。本研究還缺乏對總生存時間和無進展生存時間的評估，可能會帶來一定的偏倚。
綜上所述，雖然本研究分析結果表明，曲妥珠單抗聯合化療能夠提高 HER-2 陽性 AGC 患者治療的有效率，且患者基本耐受良好，無特殊不良反應發生，但結論存在一定的局限性，且曲妥珠單抗治療費用較高，其成本-效果分析研究仍存在爭議[30,31]，仍需進一步研究評估。NCCN 指南推薦將曲妥珠單抗聯合化療作為 AGC 患者治療的一線化療方案，并達到 2A 類共識[32]。隨著循證醫學的不斷發展，來自系統評價和合成的研究證據逐漸成為臨床實踐的重要參考[33]，但由于本次 Meta 分析的樣本量仍然較小，今后還需更多的大樣本、高質量的臨床研究，并關注 Lauren 分型及心臟毒性等方面與曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性晚期胃癌患者的關系，為患者的個體化治療、精準治療提供更多的依據和選擇。
國家癌癥中心最新統計數據[1]表明，我國胃癌發病率居高不下，居所有癌癥的第二位，病死率居第三位，僅次于肺癌和肝癌。而大多數胃癌患者就診時已處于晚期[2]，非手術治療成為延長晚期患者生命的唯一手段，但放療、化療等的療效有限，且未有公認的標準治療方案。隨著腫瘤分子生物學的快速發展，人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）被發現并深入研究，有研究報道[3]，HER-2 陽性患者預后良好，但也有研究[4]認為 HER-2 陽性與患者預后無關。目前，已有多種抗 HER-2 藥物用于治療 HER-2陽性晚期胃癌（advanced gastric cancer，AGC），其中，TOGA 臨床試驗[5]首先證實了抗 HER-2 的曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性 AGC 患者有效且可生存獲益。近年來多項研究也證實曲妥珠單抗的有效性，但報道的結果不完全一樣。因此，有必要對曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性 AGC 患者的療效和安全性進行 Meta 分析，以期更好地指導曲妥珠單抗聯合化療方案的臨床應用。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的關于曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性晚期胃癌的隨機對照試驗（RCT）或非隨機對照研究。
1.1.2 研究對象 ① 年齡≥18 歲；② 經組織病理或細胞學確診的晚期或轉移的胃癌患者；③ 免疫組化和（或）熒光原位雜交技術檢測證實 HER-2 陽性患者；④ 血常規、心電圖、心臟彩超、肝腎功能等均未見明顯異常的一般狀況良好的患者。
1.1.3 干預措施 試驗組接受曲妥珠單抗聯合化療，對照組接受單純化療。
1.1.4 結局指標 完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、總有效率（overall response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）及治療相關不良反應。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文獻；② 重復發表的文獻；③ 研究數據不全或未完成的試驗及無對照組的臨床試驗；④ 未報告本次系統評價所關注結局數據的文獻。
1.2 策略檢索
計算機檢索 ClinicalTrials.gov、PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2016 年 5 期）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫和主要會議數據庫（ASCO 和 ESMO），搜集國內外公開發表的有關曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性晚期胃癌的相關研究，檢索時限均從建庫至 2016 年 5 月。中文檢索詞包括胃癌、胃腫瘤、曲妥珠單抗、赫賽汀等；英文檢索詞包括：gastric cancer、stomach tumor、stomach neoplasm、trastuzumab、Herceptin 等。同時手工追查納入文獻的參考文獻，以期獲得檢索未發現的相關信息。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取，如遇分歧，由第三方協助裁定。按照設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究文題、第一作者、發表年份及文獻來源等；② 研究的樣本量、性別、年齡、腫瘤位置、用藥情況及隨訪時間等；③ 主要結局指標。納入 RCT 的偏倚風險按照 Cochrane 手冊 5.1 針對 RCT 的偏倚風險評價工具進行評價，納入非隨機對照試驗的方法學質量按照劉建平的非隨機對照臨床試驗質量評價標準與積分表[6]（滿分12分）進行評價。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% 的可信區間（confidence interval，CI）為效應分析統計量。通過異質性檢驗[7]結果中P值和I2值判斷納入研究結果間是否存在統計學異質性，若P＞0.10，I2＜50%，則表示各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；若P≤0.10，I2≥50%，則表示各研究結果間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。采用漏斗圖評價潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得中英文文獻 4 015 篇，經逐層篩選后，最終納入 9 篇文獻[5,8-15]，其中 7 篇為中文文獻，2 篇為英文文獻；共 1 034 例晚期胃癌患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=576）、EMbase (n=2 019)、The Cochrane Library（n=0）、Web of Science (n=955)、CBM (n=120)、CNKI (n=110)、VIP (n=78)、WanFang Data (n=157)
2.2 納入研究的基本特征和質量評價
納入研究的一般特征[16]主要包括樣本數、年齡、性別、ECOG 評分或 KPS 評分、腫瘤位置、用藥情況、隨訪時間等，詳見表 1。納入文獻中，3個RCT[5,13,15]的偏倚風險較低，6 個非隨機對照試驗[8-12,14]的質量評分均在 8 分以上，質量一般（表 2、3）。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入RCT的偏倚風險評價結果
表3
納入非隨機對照試驗的方法學質量評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 完全緩解 9 個研究[5,8-15]報告了完全緩解情況，共 1 034 例患者，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，聯合曲妥珠單抗組和對照組間的差異有統計學意義 [OR=2.76，95%CI（1.40，5.44），P=0.003 ]，提示與單純化療相比，聯合曲妥珠單抗可使 AGC 患者獲得明顯的完全緩解獲益。亞組分析結果顯示，8 mg/kg 曲妥珠單抗組可獲得明顯的完全緩解[ OR=2.69，95%CI（1.28，5.66），P=0.009] ，而4 mg/kg 曲妥珠單抗劑量組無明顯統計學意義[ OR=2.98，95%CI（0.30，29.65），P=0.35] （表 4）。
2.3.2 部分緩解 9 個研究[5,8-15]報告了部分緩解情況，共 1 034 例患者，固定效應模型 Meta分析結果顯示，兩組間差異有統計學意義 [OR=1.81，95%CI（1.40，2.33），P<0.000 01 ]，提示在部分緩解方面，聯合曲妥珠單抗治療 AGC 患者較單純化療具有明顯優勢。亞組分析結果顯示，8 mg/kg 曲妥珠單抗組和聯合SOX 方案組均可獲得明顯的部分緩解[ OR=1.71，95%CI（1.30，2.25），P=0.000 1；OR=2.78，95%CI（1.21，6.36），P=0.02] ，而聯合 XP 方案組和 4 mg/kg 曲妥珠單抗劑量組均無明顯統計學意義（P=0.12，P=0.05）（表 4）。
2.3.3 疾病穩定 8 個研究[5,8-10,12-15]報告了疾病穩定情況，共 950 例患者，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組間差異無統計學意義 [OR=0.87，95%CI（0.66，1.14），P=0.31 ]，提示聯合曲妥珠單抗較單純化療在疾病穩定方面無明顯優勢（表 4）。
2.3.4 總有效率 9 個研究[5,8-15]報告了總有效率情況，共 1 034 例患者，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，聯合曲妥珠單抗組有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義[ OR=2.09，95%CI（1.63，2.68），P<0.000 01] 。亞組分析結果顯示，各聯合方案和不同劑量（4 mg/kg 或 8 mg/kg），曲妥珠單抗聯合化療方案均可提高 AGC 患者的總有效率，差異有統計學意義[ ORxp=2.27，95%CI（1.02，5.01），P=0.04；ORsox=3.88，95%CI（1.68，8.96），P=0.002；OR其他=1.93，95%CI（1.46，2.55），P<0.000 01；OR8 mg/kg=1.96，95%CI（1.49，2.58），P<0.000 01；OR4 mg/kg=2.44，95%CI（1.16，5.12），P=0.02] （表 4）。
2.3.5 疾病控制率 8 個研究[5,8-10,12-15]報告了疾病控制率，共 950 例患者，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，與單純化療組相比，聯合曲妥珠單抗組可顯著提高 AGC 患者的疾病控制率[ OR=2.20，95%CI（1.63，2.98），P<0.000 01] （表 4）。
2.3.6 不良反應 均依據美國國家癌癥研究所不良事件的評估標準進行評估。
2.3.6.1 腹瀉 有 5 個研究[5,8,12,13,15]報告了腹瀉情況，共814例患者，其中 3 個研究[5,12,15]報告了≥3 級腹瀉情況，共 732 例患者，采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示，兩組間差異有統計學意義[ OR=2.12，95%CI（1.12，4.00），P=0.02] （表 4），提示聯合曲妥珠單抗治療 AGC 患者更易引起腹瀉，甚至≥3 級腹瀉。
2.3.6.2 其他不良反應 聯合曲妥珠單抗組的皮疹發生率較單純化療組高，差異有統計學意義；但在骨髓抑制、惡心、嘔吐、肝功能受損、手足綜合征及心臟毒性發生率方面，兩組均無統計學意義（表 4）。
表4
Meta分析結果匯總
2.4 發表偏倚評估
漏斗圖分析結果顯示，各研究在漏斗兩側分布對稱性較差，提示可能存在發表偏倚（圖 2）。
圖2
基于總有效率的漏斗圖
3 討論
有研究[4,17]發現 HER-2 的表達與胃癌患者生存無關，而 Nagaraja 等[18]的系統評價認為 HER-2 表達在胃癌發病機制中有重要作用，且亞組分析結果顯示，抗 HER-2 的靶向藥物治療可延長患者生存時間，表明抗 HER-2 藥物可能為 HER-2 陽性胃癌患者帶來新希望。其中，曲妥珠單抗是抗 HER-2 藥物中效果較顯著的一種人源化單克隆抗體，其特異地作用于 HER-2 胞外結構的 Ⅳ 亞結構域，進而抑制 HER-2 的激活及其介導的信號通路，從而發揮抗腫瘤作用。
本研究 Meta 分析結果顯示：在完全緩解、部分緩解、總有效率、疾病控制率方面，兩組差異均有統計學意義，試驗組的治療有效率、疾病控制率明顯優于對照組，提示曲妥珠單抗聯合化療可顯著提高 HER-2 陽性 AGC 患者近期療效；而在疾病穩定方面，兩組的差異無統計學意義，提示試驗組較對照組未能增加患者的疾病穩定情況。同時，亞組分析結果提示：聯合 SOX 方案可能在部分緩解方面優于 XP 方案；聯合 8 mg/kg 曲妥珠單抗在完全緩解和部分緩解方面可能優于聯合 4 mg/kg 曲妥珠單抗，但 SOX 方案、XP 方案和 4 mg/kg 曲妥珠單抗組的入組病例數均較少，可信度有限，需進一步深入研究。有研究報道，采用細胞毒藥物聯合方案治療 AGC 患者，其中位生存時間最多延長至 11 個月左右，且反應率有限[19]，而本研究中試驗組療效優于對照組，可能是加入曲妥珠單抗的原因。在胃癌患者預后的影響因素方面，我們認為 Lauren 分型是非常重要的獨立因素[20]，且有研究表明[21]，Lauren 分型影響無瘤生存時間和患者對輔助放化療的耐受度，因此，有必要研究 Lauren 分型與胃癌化療及預后之間的關系，為更精確的治療方案提供參考依據，但目前尚無靶向治療的總生存期、反應率與 Lauren 分型之間關系的研究。
因多數研究未報告無進展生存期和總生存期，因此，無法評估 HER-2 陽性 AGC 患者的生存獲益情況。但 TOGA 試驗[5]開展的曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性 AGC 患者結果顯示，總有效率達 47%，中位無進展生存期為 6.7 個月，中位生存期為 13.8 個月，結果明顯優于單純化療。另一項日本研究[22]同樣證實，曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性 AGC 患者可生存獲益（24.7 個月vs. 13.9 個月，P=0.03）。
在安全性方面，試驗組和對照組相比，腹瀉和皮疹的發生率具有統計學差異，提示曲妥珠單抗聯合化療可能會增加腹瀉與皮疹的發生率。有研究報道[23]，皮疹的發生可能與 EGFR 靶向藥物的治療有效性有關，可能作為預計西妥昔單抗療效的良好指標[24]，但尚未有曲妥珠單抗相關的研究報道。而其余副反應的發生率差異均無統計學意義，表明聯合曲妥珠單抗方案較單純化療可能不增加其他副反應的發生率。有研究表明[11]，曲妥珠單抗聯合化療會增加 HER-2 陽性 AGC 患者心臟毒性的發生率（15.9%vs. 2.5%，P=0.037），同時Romond等[25]報道曲妥珠單抗聯合化療治療乳腺癌時，14.2% 的患者因心功能減低而完全停藥，其中 4.7% 的患者出現急性心衰癥狀，這也可能與曲妥珠單抗抑制心肌細胞 erb-b2 受體酪氨酸激酶 2（the erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ErbB2）信號的傳導有關[26]，而治療乳腺癌相關的蒽環類化療藥物協同加強了乳腺癌患者心臟毒性的發生率[27]。也有報道顯示，隨著曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌患者時效的延長，心臟毒性發生的風險也隨之增加[28]。同樣，劉永軍等[29]的 Meta 分析認為曲妥珠單抗增加乳腺癌患者的心臟毒性發生率，而本研究的心臟毒性事件差異無統計學意義，結果的不同可能與納入研究的樣本量較小有關，但心臟毒性事件有必要提前預防，及時處理，避免更嚴重事件的發生。建議今后聯合曲妥珠單抗時，給予腹瀉、皮疹、心臟毒性事件更多的關注。
本系統評價納入的 9 個研究的質量評價結果顯示，RCT 分組方法的隨機性易被識破而破壞，同樣非隨機對照試驗的組間均衡性難以保證，易發生各種偏倚，導致論證強度大為下降；且部分文獻未提供 ECOG 評分、性別及年齡等的一般情況，故本次系統評價納入研究的整體質量評價一般。
此外，本研究也存在一定的不足之處：① 納入研究主要為非隨機對照研究， RCT 偏少，兩種類型的研究進行數據合并，存在一定的異質性，可能會產生一定的偏倚；② 各研究間曲妥珠單抗的用藥劑量、頻次及聯合化療的方案不同，可能影響 Meta 分析結果；③ 各研究的隨訪時間不完全一致，且多數非隨機對照研究的樣本量較小，也可能導致偏倚；④ 受原始資料的限制，我們無法進行 ECOG 評分、地區差異方面的亞組分析；⑤ 納入研究在漏斗圖兩側的分布對稱性較差，可能存在發表偏倚。本研究還缺乏對總生存時間和無進展生存時間的評估，可能會帶來一定的偏倚。
綜上所述，雖然本研究分析結果表明，曲妥珠單抗聯合化療能夠提高 HER-2 陽性 AGC 患者治療的有效率，且患者基本耐受良好，無特殊不良反應發生，但結論存在一定的局限性，且曲妥珠單抗治療費用較高，其成本-效果分析研究仍存在爭議[30,31]，仍需進一步研究評估。NCCN 指南推薦將曲妥珠單抗聯合化療作為 AGC 患者治療的一線化療方案，并達到 2A 類共識[32]。隨著循證醫學的不斷發展，來自系統評價和合成的研究證據逐漸成為臨床實踐的重要參考[33]，但由于本次 Meta 分析的樣本量仍然較小，今后還需更多的大樣本、高質量的臨床研究，并關注 Lauren 分型及心臟毒性等方面與曲妥珠單抗聯合化療治療 HER-2 陽性晚期胃癌患者的關系，為患者的個體化治療、精準治療提供更多的依據和選擇。
