引用本文： 張菲, 江兵, 繆李麗. 糠酸氟替卡松治療支氣管哮喘療效及安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(1): 33-39. doi: 10.7507/1672-2531.201605056 復制
支氣管哮喘（簡稱哮喘）是由多種細胞（包括氣道炎性細胞和結構細胞）及細胞組分參與的慢性氣道炎癥，這種慢性炎癥導致氣道高反應性，通常出現廣泛多變的可逆性氣流受限，并導致反復發作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀[1]。因此，減少炎癥發生及抗炎藥物應用是控制哮喘最為重要的措施。目前全球約有 3 億哮喘患者，各國的患病率為 1%～18% 不等，近年來其患病率在全球范圍內有逐年增加的趨勢，每 10 年全球哮喘患者患病率增加約 50%，全球哮喘防治創議（GINA）用藥指南推薦使用吸入型糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）控制哮喘病情[2]。目前臨床普遍應用的 ICS 有丙酸氟替卡松、布地奈德等多種，因其作用時間在 12 小時左右，故采用每日兩次給藥方式維持治療。但有國外研究證實，每日一次的 ICS 治療方案的依從性優于每日兩次的治療方案，更有利于改善患者肺功能，控制哮喘癥狀[3]。
糠酸氟替卡松（fluticasone furoate，FF）是一種新型的糖皮質激素，經新型干粉吸入器吸入，藥物峰濃度出現在給藥后 30～45 分鐘，在到達峰濃度后，FF 濃度的下降呈現多相形，終末半衰期為 25～35 小時[4-8]。動物和人體藥理研究表示，FF 顯示出持久的肺組織親和力且在肺內滯留時間長，這意味著 FF 每日一次的劑量是合理的[9,10]。目前陸續有報道 FF 治療哮喘的研究，但結論不一致，缺乏循證醫學證據。故本研究采用 Cochrane 系統評價方法，對 FF 治療哮喘的有效性及安全性進行系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 納入公開發表的糠酸氟替卡松治療哮喘的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法。語種限制為中、英文。
1.1.2 研究對象 ① 根據《Guidelines for the diagnosis and management of asthma》[11]的標準，確診為哮喘；② 年齡≥12 歲的青少年和成年人，國籍、性別和種族不限。
1.1.3 干預措施 試驗組：糠酸氟替卡松；對照組：安慰劑或其他糖皮質激素。除糖皮質激素使用不同外，兩組其他干預措施一致。所有納入研究的受試者治療療程≥12 周。
1.1.4 結局指標 ① 一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）谷值變化值；② 0～24 小時加權平均一秒用力呼氣量（weighted mean FEV1，wmFEV1）變化值；③ 24 小時無需使用緩解藥物變化值；④ 24 小時無癥狀率變化值；⑤ 治療相關不良事件發生率。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library（2016 年 2 期）、PubMed、CNKI、VIP、WanFang Data 等中英文數據庫，檢索時間為建庫至 2016 年 2 月。中文檢索詞為：糠酸氟替卡松、哮喘，英文檢索詞為：fluticasone furoate、asthma。另外手工檢索其他相關雜志、會議論文等資料，同時與原文作者取得聯系以獲取以上檢索未發現的相關信息。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩名研究人員獨立進行文獻篩選和資料提取，如遇分歧，雙方討論解決，必要時請第三方（項目負責人）仲裁。文獻篩選首先閱讀文題和摘要進行初篩，排除不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表年份、期刊；② 納入研究的基本特征，包括各組的樣本量、年齡等；③ 干預措施的具體細節和療程；④ 所關注的結局指標和結果測量數據；⑤ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險采用 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評估工具進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。采用卡方檢驗判斷各研究結果間的異質性（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2 定量判斷異質性的大小。對無統計學異質性的研究采用固定效應模型合并分析，存在統計學異質性的研究采用隨機效應模型合并分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及偏倚風險評價
初檢出相關文獻 233 篇，通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入 6 個 RCT[5,12-16]，其中試驗組 1 949 例，對照組 2 434 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。其中 2 篇文獻[12,14]因第一作者及年份相同，為避免混淆，故用 a、b 來區分。
圖1
文獻篩選流程及結果 * 所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（n=3）、PubMed（n=104）、CNKI（n=3）、VIP（n=6）、WanFang Data（n=117）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入文獻的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評估
2.3 Meta分析結果
2.3.1 FFvs. 安慰劑
2.3.1.1 FEV1 谷值變化值 共納入 3 個 RCT[5,12,13]，各研究之間無統計學異質性（I2=26%，P=0.26），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 FEV1 谷值變化值明顯大于安慰劑組，其差異有統計學意義[MD=0.10，95%CI（0.05，0.15），P=0.000 2]（圖 2）。
圖2
FF 組與安慰劑組 FEV1谷值變化值比較的 Meta 分析
2.3.1.2 24 小時無需使用緩解藥物率變化值 共納入 3 個RCT[5,12,13]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.78），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 24 小時無需使用緩解藥物率明顯大于安慰劑組，其差異有統計學意義[MD=9.38，95%CI（5.13，13.63），P<0.000 1]。
2.3.1.3 24 小時無癥狀率變化值 共納入 2 個 RCT[5,12]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.55），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 24 小時無癥狀率變化值明顯大于安慰劑組，其差異有統計學意義[MD=7.00，95%CI（2.50，11.49），P=0.002]。
2.3.1.4 治療相關不良事件發生率 共納入 2 個 RCT[5,12,13]，各研究之間有統計學異質性（I2=61%，P=0.08），故采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組與安慰劑組的治療相關不良事件發生率差異無統計學意義[OR=1.38，95%CI（0.28，6.77），P=0.69]。剔除 Bleecker 等[5] 的研究進行敏感性分析，結果顯示兩組差異仍無統計學意義[OR=0.7，95%CI（0.22，2.24），P=0.55]。
2.3.2 FFvs. FF/VI
2.3.2.1 FEV1 谷值變化值 共納入 3 個 RCT[5,14,16]，各研究之間有統計學異質性（I2=73%，P=0.02），故采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 FEV1 谷值變化值明顯小于 FF/VI 組，且差異有統計學意義[MD=–0.10，95%CI（–0.19，–0.01），P=0.02]（圖 3）。剔除 O’Byrne 2014-b[14] 研究進行敏感性分析，結果顯示 FF 組的 FEV1 谷值變化值仍小于 FF/VI 組，且差異有統計學意義[MD=–0.06，95%CI（–0.11，–0.01），P=0.02]。
圖3
FF 組與 FF/VI 組 FEV1 谷值變化值比較的 Meta 分析
2.3.2.2 0～24 小時 wmFEV1 變化值 共納入 3 個RCT[5,14,16]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.93），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 0～24 小時 wmFEV1 變化值明顯小于 FF/VI，且差異有統計學意[MD=–0.11，95%CI（–0.16，–0.06），P<0.000 1]。
2.3.2.3 24 小時無需使用緩解藥物率變化值 共納入 3 個RCT[5,14,16]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.93），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 24 小時無需使用緩解藥物率變化值明顯小于 FF/VI 組，且差異有統計學意義[MD=–11.57，95%CI（–14.98，–8.15），P<0.000 01]。
2.3.2.4 24 小時無癥狀率變化值 共納入 3 個 RCT[5,14,16]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.52），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 24 小時無癥狀率變化值明顯小于 FF/VI 組，且差異有統計學意義[MD=–9.21，95%CI（–12.43，–5.98），P<0.000 01]。
2.3.2.5 治療相關不良事件發生率 共納入 3 個 RCT[5,14,16]，各研究之間有統計學異質性（I2=0%，P=0.61），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組與 FF/VI 組的治療相關不良事件發生率差異無統計學意義[OR=–1.05，95%CI（–1.39，–0.80），P=0.72]。
2.3.3 FFvs. FP
2.3.3.1 FEV1 谷值變化值 共納入 2 個 RCT[13,14]，各研究之間無統計學異質性（I2=43%，P=0.19），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組與 FP 組的 FEV1 谷值變化值差異無統計學意義[MD=–0.02，95%CI（–0.08，0.04），P=0.52]（圖 4）。
圖4
FF 組與 FP 組 FEV1 谷值變化值比較的 Meta 分析
2.3.3.2 24 小時無需使用緩解藥物率變化值 共納入 2 個 RCT[13,14]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.65），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組與 FP 組的 24 小時無需使用緩解藥物率變化值差異無統計學意義[MD=–4.44，95%CI（–9.63，0.75），P=0.09]。
3 討論
2.3.3.3 治療相關不良事件發生率 共納入 2 個 RCT[13,14]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.42），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組與 FP 組的治療相關不良事件發生率差異無統計學意義[OR=1.62，95%CI（0.77，3.40），P=0.20]。
支氣管哮喘是常見的呼吸系統疾病，發病的本質原因是氣道的慢性炎癥，氣道炎癥存在于哮喘的所有時段，是臨床癥狀和氣道高反應性的基礎，患者在受寒或接觸過敏原等刺激后易誘發支氣管痙攣，出現反復發作性喘息、氣急、胸悶、咳嗽等，而反復發作患者隨著病程的延長，可產生氣道重塑，引發呼吸衰竭，甚至出現多器官功能衰竭，影響患者的工作和生活質量，危及生命[17,18]。隨著我國工業化的進展，哮喘患病率呈明顯上升的趨勢，據流行病學調查顯示，我國總體哮喘患病率為 1.24%，目前約有 2 000 萬人罹患哮喘，由此造成的醫療費用約為 600 億元/年[19]，不僅嚴重威脅人類的健康，同時給患者帶來沉重的經濟負擔，因此規范化的診斷和治療，特別是長期管理對提高哮喘的控制水平，改善患者生命質量有重要作用。全球哮喘防治創議用藥指南推薦吸入型糖皮質激素是控制哮喘病情最有效的藥物，可顯著改善哮喘患者癥狀，改善肺功能，減低氣道高反應性，但其治療依從性差會導致哮喘癥狀復發和控制不佳，因此提高支氣管哮喘患者吸入糖皮質激素治療依從性，可有效提高哮喘控制水平[2,20-24]。
本系統評價結果顯示，糠酸氟替卡松較安慰劑可顯著增加一秒用力呼氣量谷值、24 小時無需使用緩解藥物率變化值、24 小時無癥狀率變化值，提示糠酸氟替卡松可顯著改善患者肺功能、控制哮喘癥狀；糠酸氟替卡松較丙酸氟替卡松一秒用力呼氣量谷值、24 小時無需使用緩解藥物率變化值沒有顯著差異；糠酸氟替卡松/維蘭特羅較糠酸氟替卡松可顯著增加一秒用力呼氣量谷值、0～24 小時加權平均一秒用力呼氣量變化值、24 小時無需使用緩解藥物率變化值、24 小時無癥狀率變化值，提示糠酸氟替卡松/維蘭特羅復方制劑較單用糠酸氟替卡松更有助于改善患者肺功能、控制哮喘癥狀；有關安全性研究發現，糠酸氟替卡松與安慰劑、糠酸氟替卡松/維蘭特羅、丙酸氟替卡松分別比較，治療相關不良反應發生率沒有顯著差異，安全性較高。糠酸氟替卡松是一種脂溶性的氟化糖皮質激素，由于 17-a 糠酸鹽酯的結構存在，與其他糖皮質激素相比，糠酸氟替卡松顯示出更強的肺組織親和力；同時糠酸氟替卡松對糖皮質激素受體活性較高，從糖皮質激素受體轉移到細胞核的速度更快，核內滯留時間更長，對糖皮質激素受體的選擇性超過其他糖皮質激素，與肺組織的結合更為持久[9,25,26]。已有文獻顯示，對于低劑量糖皮質激素不能控制的哮喘患者，糠酸氟替卡松100～400 μg每天晚上一次的劑量均是有效的，且不良反應少、耐受性好，BleecKer等[27]針對 12 歲以上的中度哮喘患者進行的一項雙盲、安慰劑對照的劑量范圍研究，納入的 622 例患者隨機分成糠酸氟替卡松（100～400 μg）每天晚上一次組、丙酸氟替卡松 250 μg 每天兩次組及安慰劑組，經過 8 周的治療，糠酸氟替卡松每晚一次一秒用力呼氣量谷值的改善相等或優于丙酸氟替卡松組；與安慰劑組相比，各組一秒用力呼氣量谷值均改善（>200 mL），且差異具有統計學意義（P<0.001），同時 100 μg 和 200 μg 考慮是最合適的使用劑量。另有文獻顯示，糠酸氟替卡松是一種新型的糖皮質激素，每天一次給藥用于哮喘的治療，更能提高患者的依從性，有利于改善哮喘的總體控制水平[28,29]。本研究結果顯示，糠酸氟替卡松每日一次用于哮喘患者的治療，能有效改善肺功能、控制哮喘癥狀，是一種相對安全的治療方法，總體上與上述研究結果[27-29] 一致，在臨床上有廣闊的應用前景。
雖然本系統評價納入的 6 個 RCT 均有明確的納入標準與排除標準，各研究都對干預前年齡、性別、病情程度等因素進行了基線一致性分析，干預組和對照組具有可比性，但納入研究仍存在以下局限性：雖然 6 個 RCT[5,12-16]均描述了具體的隨機方法及隱蔽分組情況，但有 4 個RCT[5,12,15,16]只提到雙盲，但未具體描述如何實施，因此納入研究存在實施及測量偏倚的低度可能性；4個RCT[5,12,15,16]的退出率較高，為10%～15%，2 個RCT[13,14] 的退出大于 15%，存在減員偏倚的中度可能。這些局限性均可能對 Meta 分析結果產生影響，從而降低本 Meta 分析結論的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，糠酸氟替卡松較安慰劑可顯著改善患者肺功能、控制哮喘癥狀，糠酸氟替卡松與維蘭特羅聯用比單用糠酸氟替卡松療效更好，且不增加不良反應發生率。糠酸氟替卡松與丙酸氟替卡松兩者療效相當，但前者用法更簡便，能很大程度上提高患者的依從性。受納入研究數量和質量所限，上述結論可能存在偏倚，需開展更多高質量研究予以驗證。
支氣管哮喘（簡稱哮喘）是由多種細胞（包括氣道炎性細胞和結構細胞）及細胞組分參與的慢性氣道炎癥，這種慢性炎癥導致氣道高反應性，通常出現廣泛多變的可逆性氣流受限，并導致反復發作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀[1]。因此，減少炎癥發生及抗炎藥物應用是控制哮喘最為重要的措施。目前全球約有 3 億哮喘患者，各國的患病率為 1%～18% 不等，近年來其患病率在全球范圍內有逐年增加的趨勢，每 10 年全球哮喘患者患病率增加約 50%，全球哮喘防治創議（GINA）用藥指南推薦使用吸入型糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）控制哮喘病情[2]。目前臨床普遍應用的 ICS 有丙酸氟替卡松、布地奈德等多種，因其作用時間在 12 小時左右，故采用每日兩次給藥方式維持治療。但有國外研究證實，每日一次的 ICS 治療方案的依從性優于每日兩次的治療方案，更有利于改善患者肺功能，控制哮喘癥狀[3]。
糠酸氟替卡松（fluticasone furoate，FF）是一種新型的糖皮質激素，經新型干粉吸入器吸入，藥物峰濃度出現在給藥后 30～45 分鐘，在到達峰濃度后，FF 濃度的下降呈現多相形，終末半衰期為 25～35 小時[4-8]。動物和人體藥理研究表示，FF 顯示出持久的肺組織親和力且在肺內滯留時間長，這意味著 FF 每日一次的劑量是合理的[9,10]。目前陸續有報道 FF 治療哮喘的研究，但結論不一致，缺乏循證醫學證據。故本研究采用 Cochrane 系統評價方法，對 FF 治療哮喘的有效性及安全性進行系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 納入公開發表的糠酸氟替卡松治療哮喘的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法。語種限制為中、英文。
1.1.2 研究對象 ① 根據《Guidelines for the diagnosis and management of asthma》[11]的標準，確診為哮喘；② 年齡≥12 歲的青少年和成年人，國籍、性別和種族不限。
1.1.3 干預措施 試驗組：糠酸氟替卡松；對照組：安慰劑或其他糖皮質激素。除糖皮質激素使用不同外，兩組其他干預措施一致。所有納入研究的受試者治療療程≥12 周。
1.1.4 結局指標 ① 一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）谷值變化值；② 0～24 小時加權平均一秒用力呼氣量（weighted mean FEV1，wmFEV1）變化值；③ 24 小時無需使用緩解藥物變化值；④ 24 小時無癥狀率變化值；⑤ 治療相關不良事件發生率。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library（2016 年 2 期）、PubMed、CNKI、VIP、WanFang Data 等中英文數據庫，檢索時間為建庫至 2016 年 2 月。中文檢索詞為：糠酸氟替卡松、哮喘，英文檢索詞為：fluticasone furoate、asthma。另外手工檢索其他相關雜志、會議論文等資料，同時與原文作者取得聯系以獲取以上檢索未發現的相關信息。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩名研究人員獨立進行文獻篩選和資料提取，如遇分歧，雙方討論解決，必要時請第三方（項目負責人）仲裁。文獻篩選首先閱讀文題和摘要進行初篩，排除不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表年份、期刊；② 納入研究的基本特征，包括各組的樣本量、年齡等；③ 干預措施的具體細節和療程；④ 所關注的結局指標和結果測量數據；⑤ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險采用 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評估工具進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。采用卡方檢驗判斷各研究結果間的異質性（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2 定量判斷異質性的大小。對無統計學異質性的研究采用固定效應模型合并分析，存在統計學異質性的研究采用隨機效應模型合并分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及偏倚風險評價
初檢出相關文獻 233 篇，通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入 6 個 RCT[5,12-16]，其中試驗組 1 949 例，對照組 2 434 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。其中 2 篇文獻[12,14]因第一作者及年份相同，為避免混淆，故用 a、b 來區分。
圖1
文獻篩選流程及結果 * 所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（n=3）、PubMed（n=104）、CNKI（n=3）、VIP（n=6）、WanFang Data（n=117）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入文獻的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評估
2.3 Meta分析結果
2.3.1 FFvs. 安慰劑
2.3.1.1 FEV1 谷值變化值 共納入 3 個 RCT[5,12,13]，各研究之間無統計學異質性（I2=26%，P=0.26），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 FEV1 谷值變化值明顯大于安慰劑組，其差異有統計學意義[MD=0.10，95%CI（0.05，0.15），P=0.000 2]（圖 2）。
圖2
FF 組與安慰劑組 FEV1谷值變化值比較的 Meta 分析
2.3.1.2 24 小時無需使用緩解藥物率變化值 共納入 3 個RCT[5,12,13]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.78），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 24 小時無需使用緩解藥物率明顯大于安慰劑組，其差異有統計學意義[MD=9.38，95%CI（5.13，13.63），P<0.000 1]。
2.3.1.3 24 小時無癥狀率變化值 共納入 2 個 RCT[5,12]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.55），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 24 小時無癥狀率變化值明顯大于安慰劑組，其差異有統計學意義[MD=7.00，95%CI（2.50，11.49），P=0.002]。
2.3.1.4 治療相關不良事件發生率 共納入 2 個 RCT[5,12,13]，各研究之間有統計學異質性（I2=61%，P=0.08），故采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組與安慰劑組的治療相關不良事件發生率差異無統計學意義[OR=1.38，95%CI（0.28，6.77），P=0.69]。剔除 Bleecker 等[5] 的研究進行敏感性分析，結果顯示兩組差異仍無統計學意義[OR=0.7，95%CI（0.22，2.24），P=0.55]。
2.3.2 FFvs. FF/VI
2.3.2.1 FEV1 谷值變化值 共納入 3 個 RCT[5,14,16]，各研究之間有統計學異質性（I2=73%，P=0.02），故采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 FEV1 谷值變化值明顯小于 FF/VI 組，且差異有統計學意義[MD=–0.10，95%CI（–0.19，–0.01），P=0.02]（圖 3）。剔除 O’Byrne 2014-b[14] 研究進行敏感性分析，結果顯示 FF 組的 FEV1 谷值變化值仍小于 FF/VI 組，且差異有統計學意義[MD=–0.06，95%CI（–0.11，–0.01），P=0.02]。
圖3
FF 組與 FF/VI 組 FEV1 谷值變化值比較的 Meta 分析
2.3.2.2 0～24 小時 wmFEV1 變化值 共納入 3 個RCT[5,14,16]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.93），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 0～24 小時 wmFEV1 變化值明顯小于 FF/VI，且差異有統計學意[MD=–0.11，95%CI（–0.16，–0.06），P<0.000 1]。
2.3.2.3 24 小時無需使用緩解藥物率變化值 共納入 3 個RCT[5,14,16]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.93），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 24 小時無需使用緩解藥物率變化值明顯小于 FF/VI 組，且差異有統計學意義[MD=–11.57，95%CI（–14.98，–8.15），P<0.000 01]。
2.3.2.4 24 小時無癥狀率變化值 共納入 3 個 RCT[5,14,16]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.52），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組的 24 小時無癥狀率變化值明顯小于 FF/VI 組，且差異有統計學意義[MD=–9.21，95%CI（–12.43，–5.98），P<0.000 01]。
2.3.2.5 治療相關不良事件發生率 共納入 3 個 RCT[5,14,16]，各研究之間有統計學異質性（I2=0%，P=0.61），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組與 FF/VI 組的治療相關不良事件發生率差異無統計學意義[OR=–1.05，95%CI（–1.39，–0.80），P=0.72]。
2.3.3 FFvs. FP
2.3.3.1 FEV1 谷值變化值 共納入 2 個 RCT[13,14]，各研究之間無統計學異質性（I2=43%，P=0.19），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組與 FP 組的 FEV1 谷值變化值差異無統計學意義[MD=–0.02，95%CI（–0.08，0.04），P=0.52]（圖 4）。
圖4
FF 組與 FP 組 FEV1 谷值變化值比較的 Meta 分析
2.3.3.2 24 小時無需使用緩解藥物率變化值 共納入 2 個 RCT[13,14]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.65），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組與 FP 組的 24 小時無需使用緩解藥物率變化值差異無統計學意義[MD=–4.44，95%CI（–9.63，0.75），P=0.09]。
3 討論
2.3.3.3 治療相關不良事件發生率 共納入 2 個 RCT[13,14]，各研究之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.42），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，FF 組與 FP 組的治療相關不良事件發生率差異無統計學意義[OR=1.62，95%CI（0.77，3.40），P=0.20]。
支氣管哮喘是常見的呼吸系統疾病，發病的本質原因是氣道的慢性炎癥，氣道炎癥存在于哮喘的所有時段，是臨床癥狀和氣道高反應性的基礎，患者在受寒或接觸過敏原等刺激后易誘發支氣管痙攣，出現反復發作性喘息、氣急、胸悶、咳嗽等，而反復發作患者隨著病程的延長，可產生氣道重塑，引發呼吸衰竭，甚至出現多器官功能衰竭，影響患者的工作和生活質量，危及生命[17,18]。隨著我國工業化的進展，哮喘患病率呈明顯上升的趨勢，據流行病學調查顯示，我國總體哮喘患病率為 1.24%，目前約有 2 000 萬人罹患哮喘，由此造成的醫療費用約為 600 億元/年[19]，不僅嚴重威脅人類的健康，同時給患者帶來沉重的經濟負擔，因此規范化的診斷和治療，特別是長期管理對提高哮喘的控制水平，改善患者生命質量有重要作用。全球哮喘防治創議用藥指南推薦吸入型糖皮質激素是控制哮喘病情最有效的藥物，可顯著改善哮喘患者癥狀，改善肺功能，減低氣道高反應性，但其治療依從性差會導致哮喘癥狀復發和控制不佳，因此提高支氣管哮喘患者吸入糖皮質激素治療依從性，可有效提高哮喘控制水平[2,20-24]。
本系統評價結果顯示，糠酸氟替卡松較安慰劑可顯著增加一秒用力呼氣量谷值、24 小時無需使用緩解藥物率變化值、24 小時無癥狀率變化值，提示糠酸氟替卡松可顯著改善患者肺功能、控制哮喘癥狀；糠酸氟替卡松較丙酸氟替卡松一秒用力呼氣量谷值、24 小時無需使用緩解藥物率變化值沒有顯著差異；糠酸氟替卡松/維蘭特羅較糠酸氟替卡松可顯著增加一秒用力呼氣量谷值、0～24 小時加權平均一秒用力呼氣量變化值、24 小時無需使用緩解藥物率變化值、24 小時無癥狀率變化值，提示糠酸氟替卡松/維蘭特羅復方制劑較單用糠酸氟替卡松更有助于改善患者肺功能、控制哮喘癥狀；有關安全性研究發現，糠酸氟替卡松與安慰劑、糠酸氟替卡松/維蘭特羅、丙酸氟替卡松分別比較，治療相關不良反應發生率沒有顯著差異，安全性較高。糠酸氟替卡松是一種脂溶性的氟化糖皮質激素，由于 17-a 糠酸鹽酯的結構存在，與其他糖皮質激素相比，糠酸氟替卡松顯示出更強的肺組織親和力；同時糠酸氟替卡松對糖皮質激素受體活性較高，從糖皮質激素受體轉移到細胞核的速度更快，核內滯留時間更長，對糖皮質激素受體的選擇性超過其他糖皮質激素，與肺組織的結合更為持久[9,25,26]。已有文獻顯示，對于低劑量糖皮質激素不能控制的哮喘患者，糠酸氟替卡松100～400 μg每天晚上一次的劑量均是有效的，且不良反應少、耐受性好，BleecKer等[27]針對 12 歲以上的中度哮喘患者進行的一項雙盲、安慰劑對照的劑量范圍研究，納入的 622 例患者隨機分成糠酸氟替卡松（100～400 μg）每天晚上一次組、丙酸氟替卡松 250 μg 每天兩次組及安慰劑組，經過 8 周的治療，糠酸氟替卡松每晚一次一秒用力呼氣量谷值的改善相等或優于丙酸氟替卡松組；與安慰劑組相比，各組一秒用力呼氣量谷值均改善（>200 mL），且差異具有統計學意義（P<0.001），同時 100 μg 和 200 μg 考慮是最合適的使用劑量。另有文獻顯示，糠酸氟替卡松是一種新型的糖皮質激素，每天一次給藥用于哮喘的治療，更能提高患者的依從性，有利于改善哮喘的總體控制水平[28,29]。本研究結果顯示，糠酸氟替卡松每日一次用于哮喘患者的治療，能有效改善肺功能、控制哮喘癥狀，是一種相對安全的治療方法，總體上與上述研究結果[27-29] 一致，在臨床上有廣闊的應用前景。
雖然本系統評價納入的 6 個 RCT 均有明確的納入標準與排除標準，各研究都對干預前年齡、性別、病情程度等因素進行了基線一致性分析，干預組和對照組具有可比性，但納入研究仍存在以下局限性：雖然 6 個 RCT[5,12-16]均描述了具體的隨機方法及隱蔽分組情況，但有 4 個RCT[5,12,15,16]只提到雙盲，但未具體描述如何實施，因此納入研究存在實施及測量偏倚的低度可能性；4個RCT[5,12,15,16]的退出率較高，為10%～15%，2 個RCT[13,14] 的退出大于 15%，存在減員偏倚的中度可能。這些局限性均可能對 Meta 分析結果產生影響，從而降低本 Meta 分析結論的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，糠酸氟替卡松較安慰劑可顯著改善患者肺功能、控制哮喘癥狀，糠酸氟替卡松與維蘭特羅聯用比單用糠酸氟替卡松療效更好，且不增加不良反應發生率。糠酸氟替卡松與丙酸氟替卡松兩者療效相當，但前者用法更簡便，能很大程度上提高患者的依從性。受納入研究數量和質量所限，上述結論可能存在偏倚，需開展更多高質量研究予以驗證。
