引用本文： 劉微, 呂黃偉. 羥考酮與嗎啡比較用于術后靜脈自控鎮痛有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(6): 692-697. doi: 10.7507/1672-2531.201606018 復制
羥考酮是由蒂巴因改造合成的阿片受體純激動劑，羥考酮的鎮痛作用是通過激動 μ-阿片受體與 κ-阿片受體而產生[1]。目前，羥考酮臨床應用較廣泛，其主要用于術后鎮痛，以單次鎮痛和持續鎮痛最為常見[2]。羥考酮有多種給藥方式，以靜脈給藥最常見[3]。較其他阿片類藥物，羥考酮擁有起效更迅速的特點，其在靜脈注射 2～3 min 后起效，達峰時間為 5 min，半衰期為 3.5 h 左右，因此其對急性疼痛、穩定用藥過程中的突發疼痛及慢性疼痛都能取得良好的鎮痛效果[1]。內臟痛治療方面，因 κ-受體參與內臟痛的調節，羥考酮被認為較純 μ-受體激動劑有更好的止痛作用[2]。在門診手術等小手術中，采取單次給藥的方式（1～5 mg）與丙泊酚合用，能明顯減少丙泊酚用量，達到速效、短效、蘇醒快且完全、無蓄積的效果。羥考酮與 μ-受體親和力不高，因此其不良反應較少。此外，羥考酮的成癮性和藥物濫用的風險也遠較其他 μ-受體激動劑低[1]。目前已有不少關于羥考酮與嗎啡比較用于術后靜脈自控鎮痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）有效性和安全性的研究，但是由于單個研究樣本量較小，難以獲得較為準確的結論。因此，本研究采用系統評價的方法，對比較羥考酮和嗎啡用于術后 PCIA 有效性和安全性的研究進行評價，以期為臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 術后 PCIA 的患者，年齡≥18 歲。
1.1.3 干預措施 試驗組：PCIA 給予羥考酮；對照組：PCIA 給予嗎啡。
1.1.4 結局指標 ① 鎮痛效果：不同時間疼痛視覺模擬評分（VAS 評分）；② 嘔吐、惡心、呼吸抑制及皮膚瘙癢等不良反應發生率。
1.1.5 排除標準 ① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法提取數據且聯系作者后仍無法獲取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015 年 8 期）、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于羥考酮和嗎啡比較用于術后 PCIA 的 RCT，檢索時限均為建庫截至 2015 年 8 月。中文檢索詞包括：羥考酮、嗎啡、術后鎮痛、術后靜脈鎮痛、自控鎮痛、隨機、隨機對照試驗。英文檢索詞包括：oxycodone、morphine、patient-controlled analgesia、intravenous、randomized controlled trial、RCT、random。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者根據納入和排除標準獨立篩選文獻和提取數據，對提取的數據進行交叉核對；若意見不統一，則彼此討論解決，或者通過與第三名研究者討論解決。通過各種方式補充缺乏的資料。資料提取內容包括：① 文獻發表情況，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的特征，包括患者的年齡、性別、體重、手術類型、美國麻醉協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）麻醉分級等；③ 干預措施，包括藥品、用量、用藥時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者根據 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 版本針對 RCT 的偏倚風險評估工具對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計數資料采用比值比（OR）及其 95%CI 表示，連續性變量采用均數差（MD）及其 95%CI 表示。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻 70 篇，經逐層篩選后，最終納入 7 個 RCT[4-10]，共 826 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=28）、EMbase（n=3）、VIP（n=5）、CNKI（n=22）、WangFang Data（n=12）、The Cochrane Library（n=0）
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 術后 VAS 評分 2 個研究[5, 9]（n=226）報道了術后 2 h 的 VAS 評分，2 個研究[4, 7]（n=281）報道了術后 3 h 的 VAS 評分，4 個研究[5, 6, 9, 10]（n=456）報道了術后 4 h 的 VAS 評分，4 個研究[5, 6, 9, 10]（n=456）報道了術后 8 h 的 VAS 評分，5 個研究[5-9]（n=459）報道了術后 12 h 的 VAS 評分，7 個研究[4-10]（n=826）報道了術后 24 h 的 VAS 評分，2 個研究[5, 9]（n=226）報道了術后 36 h 的 VAS 評分，7 個研究[4-10]（n=826）報道了術后 48 h 的 VAS 評分。Meta 分析結果表明：羥考酮和嗎啡用于術后靜脈自控鎮痛，2～48 h 的鎮痛效果差異均無統計學意義[術后 2 h：MD=0.20，95%CI（–0.18，0.58），P=0.30；術后 3 h靜態：MD=–0.51，95%CI（–2.27，1.26），P=0.57；術后 3 h動態：MD=–0.46，95%CI（–2.23，1.40），P=0.63；術后 4 h：MD=0.00，95%CI（–0.25，0.25），P=0.99；術后 8 h：MD=0.10，95%CI（–0.16，0.36），P=0.46；術后 12 h：MD=–0.34，95%CI（–0.85，0.17），P=0.19；術后 24 h：MD=–0.13，95%CI（–0.43，0.17），P=0.41；術后 36 h：MD=0.10，95%CI（–0.28，0.48），P=0.60；術后 48 h：MD=–0.13，95%CI（–0.36，0.09），P=0.25]。
2.4.2 不良反應發生率 5 個研究[5, 6, 8-10]報道了嘔吐、惡心發生率，4 個研究[5, 6, 9, 10]報道了皮膚瘙癢、呼吸抑制發生率。Meta 分析結果顯示：羥考酮組的不良反應發生率低于嗎啡組，其差異有統計學意義[嘔吐：OR=0.23，95%CI（0.08，0.63），P=0.005；惡心：OR=0.27，95%CI（0.08，0.86），P=0.03；呼吸抑制：OR=0.15，95%CI（0.04，0.53），P=0.003；皮膚瘙癢：OR=0.19，95%CI（0.05，0.66），P=0.009]（圖 2～5）。考慮到止吐藥的影響，對未使用止吐藥的 3 個研究[6, 8, 10]進一步分析，其結果顯示兩組的嘔吐發生率差異仍有統計學意義[OR=0.51，95%CI（0.29，0.88），P=0.01]，但惡心發生率差異無統計學意義[OR=0.67，95%CI（0.40，1.14），P=0.14]。此外， 2 個研究[4, 7]報道了頭暈、嗜睡的發生率，Meta 分析結果顯示兩組差異無統計學意義[頭暈發生率：OR=0.78，95%CI（0.42，1.46），P=0.44；嗜睡發生率：OR=–0.46，95%CI（–2.32，1.40），P=0.63]。
圖2
羥考酮與嗎啡用于術后靜脈自控鎮痛嘔吐發生率比較的 Meta 分析
圖3
羥考酮與嗎啡用于術后靜脈自控鎮痛惡心發生率比較的 Meta 分析
圖4
羥考酮與嗎啡用于術后靜脈自控鎮痛呼吸抑制發生率比較的 Meta 分析
圖5
羥考酮與嗎啡用于術后靜脈自控鎮痛皮膚瘙癢發生率比較的 Meta 分析
3 討論
本研究對羥考酮與嗎啡比較用于術后靜脈自控鎮痛的有效性和安全性進行 Meta 分析。研究結果顯示：在術后各個時間點，羥考酮和嗎啡 PCIA 的效果差異無明顯統計學意義，可以認為羥考酮和嗎啡在術后 PCIA 方面均能得到滿意的臨床效果。羥考酮和嗎啡同為阿片受體激動劑，均有良好的鎮痛作用，區別在于羥考酮為 μ-受體與 κ-受體的雙受體激動劑，而嗎啡僅為 μ-受體激動劑。羥考酮通過血腦屏障的滲透率較嗎啡高 7 倍，在中樞系統有更高的容積分布。當羥考酮和嗎啡在血漿的分布相等時，羥考酮應表現出更好的鎮痛作用。Lenz 等[11]關于子宮切除術術后鎮痛研究中發現羥考酮的累積用量明顯少于嗎啡，術后鎮痛的時間長于嗎啡，這也提示羥考酮具有長效作用。
本研究結果還顯示，不良反應發生率方面，羥考酮組惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制的發生率均明顯低于嗎啡組，但兩組頭昏、嗜睡的發生率無統計學差異。由此可見，羥考酮在臨床應用中較嗎啡更安全。由于納入研究部分聯用了止吐藥，可能影響惡心嘔吐的結局，因此我們進一步對未使用止吐藥的研究進行分析，其結果仍顯示羥考酮組嘔吐發生率較低。羥考酮的副反應較少可能與其與 μ-受體親和力不高且親和力僅為嗎啡的 1/5～1/10 有關[1]。
本研究的局限性：首先，大部分研究并未對分配隱藏、盲法等方面進行詳盡描述，可能存在偏倚；其次，納入研究手術類型及部位不同，手術對患者所產生的疼痛刺激可能存在差異；最后，由于止吐藥、麻醉藥選擇以及藥物劑量的差異，可能影響患者術后不良反應的程度，可能影響結果的可靠性和結論的外推性。另外，除靜脈給藥[3, 12]以外，羥考酮還有硬膜外[13, 14]、鼻內[13]、肌內[15]、直腸[16]和口服[15]等給藥方式，但本研究并未進行討論分析。
總之，羥考酮用于術后 PCIA 效果與嗎啡相當，但不良反應發生率明顯低于嗎啡，臨床應用更安全。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以證實。
羥考酮是由蒂巴因改造合成的阿片受體純激動劑，羥考酮的鎮痛作用是通過激動 μ-阿片受體與 κ-阿片受體而產生[1]。目前，羥考酮臨床應用較廣泛，其主要用于術后鎮痛，以單次鎮痛和持續鎮痛最為常見[2]。羥考酮有多種給藥方式，以靜脈給藥最常見[3]。較其他阿片類藥物，羥考酮擁有起效更迅速的特點，其在靜脈注射 2～3 min 后起效，達峰時間為 5 min，半衰期為 3.5 h 左右，因此其對急性疼痛、穩定用藥過程中的突發疼痛及慢性疼痛都能取得良好的鎮痛效果[1]。內臟痛治療方面，因 κ-受體參與內臟痛的調節，羥考酮被認為較純 μ-受體激動劑有更好的止痛作用[2]。在門診手術等小手術中，采取單次給藥的方式（1～5 mg）與丙泊酚合用，能明顯減少丙泊酚用量，達到速效、短效、蘇醒快且完全、無蓄積的效果。羥考酮與 μ-受體親和力不高，因此其不良反應較少。此外，羥考酮的成癮性和藥物濫用的風險也遠較其他 μ-受體激動劑低[1]。目前已有不少關于羥考酮與嗎啡比較用于術后靜脈自控鎮痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）有效性和安全性的研究，但是由于單個研究樣本量較小，難以獲得較為準確的結論。因此，本研究采用系統評價的方法，對比較羥考酮和嗎啡用于術后 PCIA 有效性和安全性的研究進行評價，以期為臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 術后 PCIA 的患者，年齡≥18 歲。
1.1.3 干預措施 試驗組：PCIA 給予羥考酮；對照組：PCIA 給予嗎啡。
1.1.4 結局指標 ① 鎮痛效果：不同時間疼痛視覺模擬評分（VAS 評分）；② 嘔吐、惡心、呼吸抑制及皮膚瘙癢等不良反應發生率。
1.1.5 排除標準 ① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法提取數據且聯系作者后仍無法獲取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015 年 8 期）、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于羥考酮和嗎啡比較用于術后 PCIA 的 RCT，檢索時限均為建庫截至 2015 年 8 月。中文檢索詞包括：羥考酮、嗎啡、術后鎮痛、術后靜脈鎮痛、自控鎮痛、隨機、隨機對照試驗。英文檢索詞包括：oxycodone、morphine、patient-controlled analgesia、intravenous、randomized controlled trial、RCT、random。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者根據納入和排除標準獨立篩選文獻和提取數據，對提取的數據進行交叉核對；若意見不統一，則彼此討論解決，或者通過與第三名研究者討論解決。通過各種方式補充缺乏的資料。資料提取內容包括：① 文獻發表情況，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的特征，包括患者的年齡、性別、體重、手術類型、美國麻醉協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）麻醉分級等；③ 干預措施，包括藥品、用量、用藥時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者根據 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 版本針對 RCT 的偏倚風險評估工具對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計數資料采用比值比（OR）及其 95%CI 表示，連續性變量采用均數差（MD）及其 95%CI 表示。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻 70 篇，經逐層篩選后，最終納入 7 個 RCT[4-10]，共 826 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=28）、EMbase（n=3）、VIP（n=5）、CNKI（n=22）、WangFang Data（n=12）、The Cochrane Library（n=0）
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 術后 VAS 評分 2 個研究[5, 9]（n=226）報道了術后 2 h 的 VAS 評分，2 個研究[4, 7]（n=281）報道了術后 3 h 的 VAS 評分，4 個研究[5, 6, 9, 10]（n=456）報道了術后 4 h 的 VAS 評分，4 個研究[5, 6, 9, 10]（n=456）報道了術后 8 h 的 VAS 評分，5 個研究[5-9]（n=459）報道了術后 12 h 的 VAS 評分，7 個研究[4-10]（n=826）報道了術后 24 h 的 VAS 評分，2 個研究[5, 9]（n=226）報道了術后 36 h 的 VAS 評分，7 個研究[4-10]（n=826）報道了術后 48 h 的 VAS 評分。Meta 分析結果表明：羥考酮和嗎啡用于術后靜脈自控鎮痛，2～48 h 的鎮痛效果差異均無統計學意義[術后 2 h：MD=0.20，95%CI（–0.18，0.58），P=0.30；術后 3 h靜態：MD=–0.51，95%CI（–2.27，1.26），P=0.57；術后 3 h動態：MD=–0.46，95%CI（–2.23，1.40），P=0.63；術后 4 h：MD=0.00，95%CI（–0.25，0.25），P=0.99；術后 8 h：MD=0.10，95%CI（–0.16，0.36），P=0.46；術后 12 h：MD=–0.34，95%CI（–0.85，0.17），P=0.19；術后 24 h：MD=–0.13，95%CI（–0.43，0.17），P=0.41；術后 36 h：MD=0.10，95%CI（–0.28，0.48），P=0.60；術后 48 h：MD=–0.13，95%CI（–0.36，0.09），P=0.25]。
2.4.2 不良反應發生率 5 個研究[5, 6, 8-10]報道了嘔吐、惡心發生率，4 個研究[5, 6, 9, 10]報道了皮膚瘙癢、呼吸抑制發生率。Meta 分析結果顯示：羥考酮組的不良反應發生率低于嗎啡組，其差異有統計學意義[嘔吐：OR=0.23，95%CI（0.08，0.63），P=0.005；惡心：OR=0.27，95%CI（0.08，0.86），P=0.03；呼吸抑制：OR=0.15，95%CI（0.04，0.53），P=0.003；皮膚瘙癢：OR=0.19，95%CI（0.05，0.66），P=0.009]（圖 2～5）。考慮到止吐藥的影響，對未使用止吐藥的 3 個研究[6, 8, 10]進一步分析，其結果顯示兩組的嘔吐發生率差異仍有統計學意義[OR=0.51，95%CI（0.29，0.88），P=0.01]，但惡心發生率差異無統計學意義[OR=0.67，95%CI（0.40，1.14），P=0.14]。此外， 2 個研究[4, 7]報道了頭暈、嗜睡的發生率，Meta 分析結果顯示兩組差異無統計學意義[頭暈發生率：OR=0.78，95%CI（0.42，1.46），P=0.44；嗜睡發生率：OR=–0.46，95%CI（–2.32，1.40），P=0.63]。
圖2
羥考酮與嗎啡用于術后靜脈自控鎮痛嘔吐發生率比較的 Meta 分析
圖3
羥考酮與嗎啡用于術后靜脈自控鎮痛惡心發生率比較的 Meta 分析
圖4
羥考酮與嗎啡用于術后靜脈自控鎮痛呼吸抑制發生率比較的 Meta 分析
圖5
羥考酮與嗎啡用于術后靜脈自控鎮痛皮膚瘙癢發生率比較的 Meta 分析
3 討論
本研究對羥考酮與嗎啡比較用于術后靜脈自控鎮痛的有效性和安全性進行 Meta 分析。研究結果顯示：在術后各個時間點，羥考酮和嗎啡 PCIA 的效果差異無明顯統計學意義，可以認為羥考酮和嗎啡在術后 PCIA 方面均能得到滿意的臨床效果。羥考酮和嗎啡同為阿片受體激動劑，均有良好的鎮痛作用，區別在于羥考酮為 μ-受體與 κ-受體的雙受體激動劑，而嗎啡僅為 μ-受體激動劑。羥考酮通過血腦屏障的滲透率較嗎啡高 7 倍，在中樞系統有更高的容積分布。當羥考酮和嗎啡在血漿的分布相等時，羥考酮應表現出更好的鎮痛作用。Lenz 等[11]關于子宮切除術術后鎮痛研究中發現羥考酮的累積用量明顯少于嗎啡，術后鎮痛的時間長于嗎啡，這也提示羥考酮具有長效作用。
本研究結果還顯示，不良反應發生率方面，羥考酮組惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制的發生率均明顯低于嗎啡組，但兩組頭昏、嗜睡的發生率無統計學差異。由此可見，羥考酮在臨床應用中較嗎啡更安全。由于納入研究部分聯用了止吐藥，可能影響惡心嘔吐的結局，因此我們進一步對未使用止吐藥的研究進行分析，其結果仍顯示羥考酮組嘔吐發生率較低。羥考酮的副反應較少可能與其與 μ-受體親和力不高且親和力僅為嗎啡的 1/5～1/10 有關[1]。
本研究的局限性：首先，大部分研究并未對分配隱藏、盲法等方面進行詳盡描述，可能存在偏倚；其次，納入研究手術類型及部位不同，手術對患者所產生的疼痛刺激可能存在差異；最后，由于止吐藥、麻醉藥選擇以及藥物劑量的差異，可能影響患者術后不良反應的程度，可能影響結果的可靠性和結論的外推性。另外，除靜脈給藥[3, 12]以外，羥考酮還有硬膜外[13, 14]、鼻內[13]、肌內[15]、直腸[16]和口服[15]等給藥方式，但本研究并未進行討論分析。
總之，羥考酮用于術后 PCIA 效果與嗎啡相當，但不良反應發生率明顯低于嗎啡，臨床應用更安全。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以證實。
