引用本文： 劉艷飛, 劉玥, 成龍, 王輝. 養陰清肺湯治療慢性咳嗽和慢性阻塞性肺疾病療效和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(6): 698-704. doi: 10.7507/1672-2531.201701015 復制
慢性咳嗽和慢性阻塞性肺疾病（COPD）均是呼吸系統常見病、多發病，反復咳嗽通常為慢性阻塞性肺疾病的主要癥狀，是呼吸科門診的常見主訴之一。咳嗽作為機體的防御機制是人體清除呼吸道分泌物或異物的保護性反射動作，但頻繁劇烈的咳嗽也給患者工作和生活帶來諸多不便。由于 COPD 急性加重、頻繁發作導致患者的肺功能下降速度加快，生活質量進一步降低[1]。目前，現代醫學對慢性咳嗽的治療主要是選用祛痰藥物和經驗對癥治療，療效和患者滿意度不甚理想。中藥在慢性肺疾病的治療方面具有一定的優勢，越來越多的醫生傾向于在西醫常規治療的基礎上聯合使用中藥制劑以提高療效。
養陰清肺湯出自清·鄭梅澗《重樓玉鑰》，其方由生地、麥冬、玄參、貝母、丹皮、薄荷、炒白芍、甘草等組成，是中醫治療咳嗽的傳統名方之一，臨床具有較好的療效。為臨床合理有效使用中藥，本文系統評價養陰清肺湯（養陰清肺口服液）聯合常規療法治療慢性咳嗽和 COPD 的有效性和安全性，以期促進其臨床合理、安全使用。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 明確診斷為慢性咳嗽（符合《咳嗽的診斷與治療指南 2015》[2]的診斷標準）或 COPD 的患者（符合《2016 年 GOLD 慢性阻塞性肺疾病指南》[1]的診斷標準）。
1.1.3 干預措施 試驗組在西醫常規治療的基礎上聯合使用養陰清肺湯或養陰清肺湯口服液；對照組采用西醫常規治療。常規治療主要措施包括抗感染、化痰、鎮咳等對癥治療。
1.1.4 結局指標 ① COPD：臨床總有效率或肺功能（第一秒用力呼氣容積，FEV1）；② 慢性咳嗽：臨床總有效率；③ 不良反應：腹瀉、頭暈和咽部不適等。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 研究數據不全或有明顯錯誤的研究；③ 重復發表的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集養陰清肺湯（養陰清肺口服液）治療慢性咳嗽和 COPD 的 RCT，檢索截止時間為 2016 年 8 月。對納入研究和有關綜述的參考文獻進行逐條檢索，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：COPD、臨床試驗、養陰清肺湯、養陰清肺口服液、咳嗽、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺病等。英文檢索詞包括：COPD、chronic cough、chronic obstructive pulmonary disease、RCT、Yangyinqingfei decoction 等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者和發表時間等；② 研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、年齡等；④ 結局指標：有效性、安全性等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評估工具進行評價[3]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（RR）或比值比（OR）為效應指標，計量資料采用標準均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為（α=0.05）。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻 215 篇，經過逐層篩選，最終納入 24 個研究[4-27]，均為中文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：WanFang Data（n=52）、CNKI（n=66）、CBM（n=41）、VIP（n=54）、PubMed（n=0）、Web of Science（n=0）
2.2 納入研究的基本特征
納入的 24 個研究[4-27]中，慢性阻塞性肺疾病 19 個研究[4-22]，共 1 811 例患者；慢性咳嗽 5 個研究[23-27]，共 457 例患者。研究樣本量最小為每組 20 例，最大為每組 85 例。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
圖2
兩組治療慢性咳嗽臨床總有效率比較的 Meta 分析
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 養陰清肺湯治療慢性咳嗽的臨床總有效率 共納入 5 個研究[23-27]，根據研究對象不同（兒童與成人）分兩個亞組分析。① 成人組：共納入 3 個研究[25-27]，剔除穆傳軍等[27]的研究（對照藥和其他研究不同）。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組優于對照組，差異具有統計學意義[RR=1.41，95%CI（1.22，1.64），P<0.000 01]（圖 2）；穆傳軍等[27]的研究也顯示試驗組更優（P<0.01），差異具有統計學意義，這提示養陰清肺湯（養陰清肺口服液）聯合常規治療在治療成人慢性咳嗽方面比常規治療更為有效。② 兒童組：共納入 2 個研究[23, 24]，Meta 分析結果顯示兩組差異無統計學意義[RR=1.10，95%CI（0.85，1.43），P=0.47]。
圖3
兩組治療COPD臨床總有效率比較的 Meta 分析
2.4.2 養陰清肺湯治療 COPD 的臨床總有效率 共納入 16 個研究[4, 6-13, 16-22]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：養陰清肺湯聯合常規治療組臨床總有效率優于常規治療組，其差異具有統計學意義[RR=1.21，95%CI（1.16，1.27），P<0.000 01]，（圖 3）。
圖4
兩組治療COPD肺功能療效比較的 Meta 分析
2.4.3 養陰清肺湯對 COPD 患者肺功能的影響 共納入 6 個研究[5, 8, 13-15, 18]。固定效應模行 Meta 分析結果顯示：養陰清肺湯聯合常規治療組優于常規治療組[SMD=0.76，95%CI（0.59，0.94），P<0.000 01]（圖 4）。
圖5
養陰清肺湯聯合常規治療組對比常規治療組治療 COPD 漏斗圖
2.5 安全性評價
共有 6 個研究[4, 9, 13, 24-26]報告了不良事件和不良反應。2 個研究[9, 13]養陰清肺湯聯合常規治療組未見明顯不良反應。4 個研究[4, 24-26]中，養陰清肺湯組發生不良反應 7 例，包括 3 例腹瀉、3 例頭暈、1 例咽部不適，程度較輕，未經處理自愈。常規治療組發生不良反應 13 例，包括胃腸不適 3 例、腹瀉 3 例、頭暈 4 例、惡心嘔吐 3 例。
2.6 發表偏倚評價
對COPD臨床總有效率這一結局作漏斗圖（圖 5），其圖形左右不對稱，提示存在發表偏倚的可能性大。由于治療慢性咳嗽納入研究數不及 10 個，因此未對其進行發表偏倚檢測。
3 討論
現代藥理研究表明，養陰清肺湯的組成藥物中，生地黃具有增強免疫力及抗炎、抗過敏的功效，玄參可以抑制多種細菌，白芍能夠增加免疫力，甘草能夠保護咽喉和氣管黏膜，麥冬、丹皮可以殺菌消炎，調和諸藥，起到養陰、清肺之功效。養陰清肺口服液是對養陰清肺湯的現代傳承，是運用先進制藥技術加工生產的能適應現代人快節奏工作、生活特點的口服藥物，具有方便、快捷和速效的特點。
現代中醫在咳嗽的治療上仍然具有一定的臨床優勢，尤其是慢性咳嗽，本研究評價了養陰清肺湯治療慢性咳嗽或 COPD 的臨床有效性。本研究結果顯示：在常規治療的基礎上加用、聯用養陰清肺湯（養陰清肺口服液）對慢性咳嗽和 COPD 治療更有效，且能顯著改善 COPD 患者的肺功能。在安全性評價方面，聯合使用養陰清肺湯（養陰清肺口服液）不良反應較少，其安全性尚可。
本 Meta 分析的局限性：① 由于納入研究存在較大偏倚風險，且存在潛在的發表偏倚，這在一定程度上降低了本研究結論的可靠性；② 納入研究多數未對不良事件進行報告，難以判斷其安全性；③ 由于慢性咳嗽和 COPD 具有慢性進展的特點，但本系統評價納入研究的隨訪時間較短，難以判斷其長期療效。
綜上所述，養陰清肺湯（養陰清肺口服液）具有改善慢性咳嗽和 COPD 臨床癥狀的作用，且安全性較好。受納入研究數量和質量的限制，上述結論需開展更多高質量研究予以證實。
慢性咳嗽和慢性阻塞性肺疾病（COPD）均是呼吸系統常見病、多發病，反復咳嗽通常為慢性阻塞性肺疾病的主要癥狀，是呼吸科門診的常見主訴之一。咳嗽作為機體的防御機制是人體清除呼吸道分泌物或異物的保護性反射動作，但頻繁劇烈的咳嗽也給患者工作和生活帶來諸多不便。由于 COPD 急性加重、頻繁發作導致患者的肺功能下降速度加快，生活質量進一步降低[1]。目前，現代醫學對慢性咳嗽的治療主要是選用祛痰藥物和經驗對癥治療，療效和患者滿意度不甚理想。中藥在慢性肺疾病的治療方面具有一定的優勢，越來越多的醫生傾向于在西醫常規治療的基礎上聯合使用中藥制劑以提高療效。
養陰清肺湯出自清·鄭梅澗《重樓玉鑰》，其方由生地、麥冬、玄參、貝母、丹皮、薄荷、炒白芍、甘草等組成，是中醫治療咳嗽的傳統名方之一，臨床具有較好的療效。為臨床合理有效使用中藥，本文系統評價養陰清肺湯（養陰清肺口服液）聯合常規療法治療慢性咳嗽和 COPD 的有效性和安全性，以期促進其臨床合理、安全使用。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 明確診斷為慢性咳嗽（符合《咳嗽的診斷與治療指南 2015》[2]的診斷標準）或 COPD 的患者（符合《2016 年 GOLD 慢性阻塞性肺疾病指南》[1]的診斷標準）。
1.1.3 干預措施 試驗組在西醫常規治療的基礎上聯合使用養陰清肺湯或養陰清肺湯口服液；對照組采用西醫常規治療。常規治療主要措施包括抗感染、化痰、鎮咳等對癥治療。
1.1.4 結局指標 ① COPD：臨床總有效率或肺功能（第一秒用力呼氣容積，FEV1）；② 慢性咳嗽：臨床總有效率；③ 不良反應：腹瀉、頭暈和咽部不適等。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 研究數據不全或有明顯錯誤的研究；③ 重復發表的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集養陰清肺湯（養陰清肺口服液）治療慢性咳嗽和 COPD 的 RCT，檢索截止時間為 2016 年 8 月。對納入研究和有關綜述的參考文獻進行逐條檢索，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：COPD、臨床試驗、養陰清肺湯、養陰清肺口服液、咳嗽、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺病等。英文檢索詞包括：COPD、chronic cough、chronic obstructive pulmonary disease、RCT、Yangyinqingfei decoction 等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者和發表時間等；② 研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、年齡等；④ 結局指標：有效性、安全性等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評估工具進行評價[3]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（RR）或比值比（OR）為效應指標，計量資料采用標準均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為（α=0.05）。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻 215 篇，經過逐層篩選，最終納入 24 個研究[4-27]，均為中文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：WanFang Data（n=52）、CNKI（n=66）、CBM（n=41）、VIP（n=54）、PubMed（n=0）、Web of Science（n=0）
2.2 納入研究的基本特征
納入的 24 個研究[4-27]中，慢性阻塞性肺疾病 19 個研究[4-22]，共 1 811 例患者；慢性咳嗽 5 個研究[23-27]，共 457 例患者。研究樣本量最小為每組 20 例，最大為每組 85 例。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
圖2
兩組治療慢性咳嗽臨床總有效率比較的 Meta 分析
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 養陰清肺湯治療慢性咳嗽的臨床總有效率 共納入 5 個研究[23-27]，根據研究對象不同（兒童與成人）分兩個亞組分析。① 成人組：共納入 3 個研究[25-27]，剔除穆傳軍等[27]的研究（對照藥和其他研究不同）。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組優于對照組，差異具有統計學意義[RR=1.41，95%CI（1.22，1.64），P<0.000 01]（圖 2）；穆傳軍等[27]的研究也顯示試驗組更優（P<0.01），差異具有統計學意義，這提示養陰清肺湯（養陰清肺口服液）聯合常規治療在治療成人慢性咳嗽方面比常規治療更為有效。② 兒童組：共納入 2 個研究[23, 24]，Meta 分析結果顯示兩組差異無統計學意義[RR=1.10，95%CI（0.85，1.43），P=0.47]。
圖3
兩組治療COPD臨床總有效率比較的 Meta 分析
2.4.2 養陰清肺湯治療 COPD 的臨床總有效率 共納入 16 個研究[4, 6-13, 16-22]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：養陰清肺湯聯合常規治療組臨床總有效率優于常規治療組，其差異具有統計學意義[RR=1.21，95%CI（1.16，1.27），P<0.000 01]，（圖 3）。
圖4
兩組治療COPD肺功能療效比較的 Meta 分析
2.4.3 養陰清肺湯對 COPD 患者肺功能的影響 共納入 6 個研究[5, 8, 13-15, 18]。固定效應模行 Meta 分析結果顯示：養陰清肺湯聯合常規治療組優于常規治療組[SMD=0.76，95%CI（0.59，0.94），P<0.000 01]（圖 4）。
圖5
養陰清肺湯聯合常規治療組對比常規治療組治療 COPD 漏斗圖
2.5 安全性評價
共有 6 個研究[4, 9, 13, 24-26]報告了不良事件和不良反應。2 個研究[9, 13]養陰清肺湯聯合常規治療組未見明顯不良反應。4 個研究[4, 24-26]中，養陰清肺湯組發生不良反應 7 例，包括 3 例腹瀉、3 例頭暈、1 例咽部不適，程度較輕，未經處理自愈。常規治療組發生不良反應 13 例，包括胃腸不適 3 例、腹瀉 3 例、頭暈 4 例、惡心嘔吐 3 例。
2.6 發表偏倚評價
對COPD臨床總有效率這一結局作漏斗圖（圖 5），其圖形左右不對稱，提示存在發表偏倚的可能性大。由于治療慢性咳嗽納入研究數不及 10 個，因此未對其進行發表偏倚檢測。
3 討論
現代藥理研究表明，養陰清肺湯的組成藥物中，生地黃具有增強免疫力及抗炎、抗過敏的功效，玄參可以抑制多種細菌，白芍能夠增加免疫力，甘草能夠保護咽喉和氣管黏膜，麥冬、丹皮可以殺菌消炎，調和諸藥，起到養陰、清肺之功效。養陰清肺口服液是對養陰清肺湯的現代傳承，是運用先進制藥技術加工生產的能適應現代人快節奏工作、生活特點的口服藥物，具有方便、快捷和速效的特點。
現代中醫在咳嗽的治療上仍然具有一定的臨床優勢，尤其是慢性咳嗽，本研究評價了養陰清肺湯治療慢性咳嗽或 COPD 的臨床有效性。本研究結果顯示：在常規治療的基礎上加用、聯用養陰清肺湯（養陰清肺口服液）對慢性咳嗽和 COPD 治療更有效，且能顯著改善 COPD 患者的肺功能。在安全性評價方面，聯合使用養陰清肺湯（養陰清肺口服液）不良反應較少，其安全性尚可。
本 Meta 分析的局限性：① 由于納入研究存在較大偏倚風險，且存在潛在的發表偏倚，這在一定程度上降低了本研究結論的可靠性；② 納入研究多數未對不良事件進行報告，難以判斷其安全性；③ 由于慢性咳嗽和 COPD 具有慢性進展的特點，但本系統評價納入研究的隨訪時間較短，難以判斷其長期療效。
綜上所述，養陰清肺湯（養陰清肺口服液）具有改善慢性咳嗽和 COPD 臨床癥狀的作用，且安全性較好。受納入研究數量和質量的限制，上述結論需開展更多高質量研究予以證實。
