本文對病例注冊登記的定義、分類、發展歷程進行梳理概括，并檢索現有最大的臨床注冊登記數據庫ClinicalTrials.gov，對國內外病例注冊登記的應用地區、應用范圍、涉及病種、研究數量等方面進行分析總結。最后從目前的應用現狀提出病例注冊登記研究面臨的挑戰和未來的發展方向。
引用本文： 楊星月, 劉佳, 何麗云, 劉保延. 病例注冊登記研究的應用進展. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(12): 1481-1484. doi: 10.7507/1672-2531.20160222 復制
1 病例注冊登記的定義及分類
病例注冊登記（patient registry）通常是指涉及健康信息的登記。狹義的病例注冊登記研究是為了達到一種或更多預定的科學或臨床目的，利用觀察性研究方法收集統一的數據來評估某一特定疾病、狀況或暴露人群的結局指標，其結論可為描述疾病的自然史或確定某一治療措施的臨床療效、安全性、成本效益以及評價或改善臨床治療提供科學依據 [1]。
與傳統隊列研究類似，病例注冊登記研究也需要觀察隨訪患者一段時間；但后者在其范圍和關注點方面更加靈活，可隨研究額外進行調整，研究的手段更為靈活，如一項注冊登記研究可為多個研究目的收集數據，且有多種數據收集的方式。目前，許多病例注冊登記研究被證實質量較高。相對于隨機對照試驗（RCT）來說，病例注冊登記研究可為驗證性的RCT提供臨床數據。此外，RCT通常嚴格要求實施隨機、盲法等原則，對某些罕見疾病的研究、外科手術以及轉歸隨訪時間過長的試驗中不易實現，而基于觀察性臨床實踐的病例注冊登記研究能以更為全面的方式收集用于評估患者轉歸所需要的信息。
病例注冊登記研究按照不同適用人群進行分類，主要包括：產品登記、衛生服務登記、疾病或者健康狀況登記等。產品登記的研究人群主要是指使用生物制藥產品或者醫療器械的患者；而衛生服務登記由擁有共同程序、臨床治療的患者組成；疾病或者健康狀況登記則是對有相同疾病診斷的患者進行的觀察隨訪。
2 發展歷程
國外開展病例注冊登記研究較早，主要用于流行病學調查，如對傳染病、重大疾病或罕見病的發病率、死亡率進行調查，或對此類疾病患者進行的觀察隨訪等。最早的注冊登記研究是于1905年在丹麥開展的關于癌癥的注冊登記，醫生被要求報告所有接診的癌癥患者 [2]，直到1942年，丹麥已逐漸建立了全國范圍的癌癥注冊登記。之后歐洲國家漸漸建立起關于癌癥患者的注冊登記，至1965年，歐洲建立了全球癌癥注冊登記研究數據庫來收集全球癌癥的發病率、發病類型等數據。二十世紀60年代，對急性心肌梗死的注冊登記研究記錄了急性心梗的發病率、診斷、治療、預后情況，其反饋信息幫助醫療系統降低了20%～25%的急性心梗發病率。1991年由高雪國際合作集團發起的對高雪癥這種罕見疾病的國際性、前瞻性的注冊登記研究，增加了對疾病的臨床特征和自然史的認識，并評估了治療的長期轉歸 [3]。
隨著對RCT應用難度和局限性的認識，以及真實世界臨床研究、比較效果研究等的興起，病例注冊登記研究越來越引起臨床和科研工作者的關注，目前發展到包括醫療衛生服務和醫療產品的注冊登記，這也成為未來臨床研究的一個發展趨勢。由美國心臟學會和美國卒中協會2007年發起的Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network Registry（ACTION）注冊登記研究，是由兩個前期研究項目NRMI與GWTG合并而成，目前已成為美國心臟疾病的主要研究項目。凱撒國力全關節置換注冊登記，目前已擁有近100 000全關節置換術患者。FDA已將由雅培公司、奧羅賓多、羅氏、葛蘭素史克等多方投資、國際合作的妊娠期藥物使用安全性評估的注冊登記研究作為妊娠注冊登記研究的模板 [4]。修復漏斗胸的微創Nuss手術的注冊登記研究證據使得NICE重新評估了該手術，將 Nuss手術列入漏斗胸修復的常規手術，對指南發展做出了有益貢獻。
此外，隨著大數據和網絡數據平臺的發展，病例注冊登記研究已經由最初的基于紙質文檔的形式轉變為電腦本地數據存儲，到現在基于網絡數據的病例注冊登記研究，為數據的收集、統計、以及國際性多中心的病例注冊登記的開展提供了便利條件。
3 國際應用狀況
我們檢索了目前全球最大的臨床試驗注冊庫ClinicalTrails.gov，對質量相對較高的病例注冊登記研究進行了初步統計。檢索結果顯示，截至2016年6月，2 164篇注冊登記研究被納入，所涉及的注冊登記國家和地區、研究數量隨時間的變化情況、研究涉及的疾病類型、研究的范圍以及資助者的情況等見圖 1、2、3以及表 1、2。
圖1
病例注冊登記研究國家和地區的分布情況
圖2
病例注冊登記研究數量隨時間的變化情況（2009～2015年）
圖3
病例注冊登記研究涉及的疾病種類
表1
病例注冊登記研究的應用范圍
表2
病例注冊登記研究文獻中資助者的類型
圖 1顯示，目前注冊登記研究的國家主要分布于歐洲和北美地區，占比分別為36%和29%；東亞地區占比15%，其中中國注冊登記研究數量占7%。
圖 2顯示了近幾年的病例登記研究數量隨著時間的變化呈逐年增長的趨勢，圖形走勢表明注冊登記研究的使用很活躍并在逐漸發展中。
圖 3顯示了病例注冊登記研究被應用到各個疾病系統中，但是根據疾病受重視的程度不同而導致使用情況不同。疾病主要涉及循環系統、神經系統、消化系統和呼吸系統疾病，重點疾病包括癌癥、冠心病、腦卒中。其中，癌癥的注冊登記研究最多，為384個，占比18%。
病例注冊登記研究的應用范圍見表 1。其主要應用在3個方面，依次為疾病或患者的健康狀態（81%）、藥物使用（34%）、醫療設施使用（15%）。表 2顯示了病例注冊登記研究的基金資助情況，結果顯示目前研究資助主要是來源于大學或學術組織（75%），而來源于醫藥公司的研究約占24%。
病例注冊登記研究的規模大小不一，每項研究涉及的人數、研究周期、登記點或登記國家不同。如美國“跟著指南走”項目在開展的十余年內已經納入超過200萬患者。登記的研究周期從幾個月到幾十年不等，并且有很多研究為開放性研究，不限制研究的年限，持續進行。研究規模通常因研究疾病，研究目的而定，并在很大程度上取決于資助方的資金運行情況。
4 國內應用狀況
目前我國病例注冊登記研究尚處于起步階段，數量遠遠落后于歐美國家。本研究的檢索結果顯示，目前中國的注冊登記研究僅有164個，規模從幾十例患者到幾萬例不等，呈穩步增長的趨勢。國內注冊登記研究的目的主要是獲取疾病的流行病學特征，如發病率等；另有一些藥物或者醫療器械上市后的再評價。國內注冊登記研究的病種主要集中在癌癥、腦卒中、心血管疾病等。在國內，最主要資金資助來自醫院或高等院校，只有很少的來自政府和專業性學術組織。
目前國內大型的注冊登記研究主要有由中國醫學科學院阜外醫院牽頭開展的中國肺動脈高壓注冊登記研究、中國急性心肌梗死注冊登記研究、中國冠心病醫療質量改善研究、中國心衰注冊登記研究等 [5, 6]；由國家神經系統疾病臨床醫學院研究中心與天壇醫院牽頭開展的國家腦血管疾病注冊登記研究；2016年啟動的重大慢病（心血管疾病、卒中、糖尿病、慢性腎病4個領域為主）國家注冊登記研究；中國腫瘤注冊登記研究、始于1972年的啟東市惡性腫瘤登記研究 [7]；以及全國血液透析患者病例登記、全國出生缺陷登記和全國傳染病登記等。
中醫藥因其理論體系的特殊性和復雜性，通過前期的探索，我們認為，病例注冊登記研究更適宜于中醫藥領域。但是由于目前臨床和科研工作者并未充分認識其應用價值，參與積極性不高，開展的相關研究相對較少。現已有由中國中醫科學院發起的對10個中藥注射劑如丹紅注射液、痰熱清注射液、苦碟子等注射液品種的上市后安全性評價的注冊登記研究 [8, 9]。在針灸領域，文獻檢索未發現相關報道，但由中國中醫科學院發起的國際針灸病例注冊登記研究已搭建起基于網絡數據的平臺，正對針刺治療肥胖、糖尿病前期、腰痛等進行臨床數據的收集 [10]。這是一條在摸索中前行的道路，病例注冊登記研究在中醫療法的研究規范、適應范圍等都需要也值得中醫臨床和科研工作者去努力。
5 目前面臨的挑戰和未來的發展方向
5.1 發展多中心、大樣本的國際注冊登記研究
全球很多國家都已開展注冊登記研究，但是數據多散布在各個國家或者地區之內，如何實現全球性的病例注冊登記系統將越來越重要。例如，很多國家都有本國的癌癥注冊登記系統，如何把每個國家的癌癥注冊登記系統統一起來，進行數據共享，所產生的醫療信息將是巨大的，會更好地指導衛生保健服務。如何實現共享？信息系統的共享應給予標準化和規范化的構建模塊，共享的核心組成是語法的共享（交換數據的能力）和語義上的共享（了解交換數據的能力）。但由于各個國家的語言、倫理、隱私、法律的不同，注冊登記研究的全球性開展面臨著多方面的困難。
5.2 充分利用次要數據來源
注冊登記的主要數據來源是直接與登記目的相關的數據，按照研究計劃或者方案采用相同的程序或者格式收集。但為了某個特定的分析研究或者獲取更廣泛的數據，研究者需要鏈接醫院病歷系統、醫保資料等次要數據。次要數據的獲得不需要額外的數據收集方面的培訓和技術支持，主要考慮鏈接過程中存在兩個障礙，技術和法律。這些數據不受收集方案的限制，能夠獲取醫療實踐的多樣性。但由于測量方法、報告和收集方式的不一致，存在病例重復或不匹配的情況，同時這部分數據出現錯誤和漏洞的可能性相對較高，在一定程度上影響數據的質量。
5.2.1 加強注冊登記研究的質量
觀察性研究在證據等級上低于RCT研究，其中最關鍵的一點是RCT研究設計能降低各種偏倚風險程度。因此病例注冊登記研究最關鍵的問題是從患者或者醫者的招募、病例信息收集到數據分析的過程中，如何最大程度上避免數據的各種偏倚，真實全面地評價醫療服務或者疾病的基本信息。從參與人員的學習和培訓、現場質量管理、以及外部的監察制度等方面對數據的質量進行保證，保證數據的有效性、精確性、完整性和真實性。
5.2.2 注冊登記數據的充分利用
病例注冊登記研究通常隨訪時間較長，樣本量較大，在獲得大量數據的同時，我們應該最大程度地挖掘利用數據。在保證患者隱私的前提下，能否對有資格的研究人員進行開放獲取，對數據進行深度挖掘和分析是目前的焦點。目前全球已經有31個國家和地區建立數據開放網站，推廣和利用數據，對數據進行充分的評估利用。這也將是未來數據資源發展的大趨勢之一。
1 病例注冊登記的定義及分類
病例注冊登記（patient registry）通常是指涉及健康信息的登記。狹義的病例注冊登記研究是為了達到一種或更多預定的科學或臨床目的，利用觀察性研究方法收集統一的數據來評估某一特定疾病、狀況或暴露人群的結局指標，其結論可為描述疾病的自然史或確定某一治療措施的臨床療效、安全性、成本效益以及評價或改善臨床治療提供科學依據 [1]。
與傳統隊列研究類似，病例注冊登記研究也需要觀察隨訪患者一段時間；但后者在其范圍和關注點方面更加靈活，可隨研究額外進行調整，研究的手段更為靈活，如一項注冊登記研究可為多個研究目的收集數據，且有多種數據收集的方式。目前，許多病例注冊登記研究被證實質量較高。相對于隨機對照試驗（RCT）來說，病例注冊登記研究可為驗證性的RCT提供臨床數據。此外，RCT通常嚴格要求實施隨機、盲法等原則，對某些罕見疾病的研究、外科手術以及轉歸隨訪時間過長的試驗中不易實現，而基于觀察性臨床實踐的病例注冊登記研究能以更為全面的方式收集用于評估患者轉歸所需要的信息。
病例注冊登記研究按照不同適用人群進行分類，主要包括：產品登記、衛生服務登記、疾病或者健康狀況登記等。產品登記的研究人群主要是指使用生物制藥產品或者醫療器械的患者；而衛生服務登記由擁有共同程序、臨床治療的患者組成；疾病或者健康狀況登記則是對有相同疾病診斷的患者進行的觀察隨訪。
2 發展歷程
國外開展病例注冊登記研究較早，主要用于流行病學調查，如對傳染病、重大疾病或罕見病的發病率、死亡率進行調查，或對此類疾病患者進行的觀察隨訪等。最早的注冊登記研究是于1905年在丹麥開展的關于癌癥的注冊登記，醫生被要求報告所有接診的癌癥患者 [2]，直到1942年，丹麥已逐漸建立了全國范圍的癌癥注冊登記。之后歐洲國家漸漸建立起關于癌癥患者的注冊登記，至1965年，歐洲建立了全球癌癥注冊登記研究數據庫來收集全球癌癥的發病率、發病類型等數據。二十世紀60年代，對急性心肌梗死的注冊登記研究記錄了急性心梗的發病率、診斷、治療、預后情況，其反饋信息幫助醫療系統降低了20%～25%的急性心梗發病率。1991年由高雪國際合作集團發起的對高雪癥這種罕見疾病的國際性、前瞻性的注冊登記研究，增加了對疾病的臨床特征和自然史的認識，并評估了治療的長期轉歸 [3]。
隨著對RCT應用難度和局限性的認識，以及真實世界臨床研究、比較效果研究等的興起，病例注冊登記研究越來越引起臨床和科研工作者的關注，目前發展到包括醫療衛生服務和醫療產品的注冊登記，這也成為未來臨床研究的一個發展趨勢。由美國心臟學會和美國卒中協會2007年發起的Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network Registry（ACTION）注冊登記研究，是由兩個前期研究項目NRMI與GWTG合并而成，目前已成為美國心臟疾病的主要研究項目。凱撒國力全關節置換注冊登記，目前已擁有近100 000全關節置換術患者。FDA已將由雅培公司、奧羅賓多、羅氏、葛蘭素史克等多方投資、國際合作的妊娠期藥物使用安全性評估的注冊登記研究作為妊娠注冊登記研究的模板 [4]。修復漏斗胸的微創Nuss手術的注冊登記研究證據使得NICE重新評估了該手術，將 Nuss手術列入漏斗胸修復的常規手術，對指南發展做出了有益貢獻。
此外，隨著大數據和網絡數據平臺的發展，病例注冊登記研究已經由最初的基于紙質文檔的形式轉變為電腦本地數據存儲，到現在基于網絡數據的病例注冊登記研究，為數據的收集、統計、以及國際性多中心的病例注冊登記的開展提供了便利條件。
3 國際應用狀況
我們檢索了目前全球最大的臨床試驗注冊庫ClinicalTrails.gov，對質量相對較高的病例注冊登記研究進行了初步統計。檢索結果顯示，截至2016年6月，2 164篇注冊登記研究被納入，所涉及的注冊登記國家和地區、研究數量隨時間的變化情況、研究涉及的疾病類型、研究的范圍以及資助者的情況等見圖 1、2、3以及表 1、2。
圖1
病例注冊登記研究國家和地區的分布情況
圖2
病例注冊登記研究數量隨時間的變化情況（2009～2015年）
圖3
病例注冊登記研究涉及的疾病種類
表1
病例注冊登記研究的應用范圍
表2
病例注冊登記研究文獻中資助者的類型
圖 1顯示，目前注冊登記研究的國家主要分布于歐洲和北美地區，占比分別為36%和29%；東亞地區占比15%，其中中國注冊登記研究數量占7%。
圖 2顯示了近幾年的病例登記研究數量隨著時間的變化呈逐年增長的趨勢，圖形走勢表明注冊登記研究的使用很活躍并在逐漸發展中。
圖 3顯示了病例注冊登記研究被應用到各個疾病系統中，但是根據疾病受重視的程度不同而導致使用情況不同。疾病主要涉及循環系統、神經系統、消化系統和呼吸系統疾病，重點疾病包括癌癥、冠心病、腦卒中。其中，癌癥的注冊登記研究最多，為384個，占比18%。
病例注冊登記研究的應用范圍見表 1。其主要應用在3個方面，依次為疾病或患者的健康狀態（81%）、藥物使用（34%）、醫療設施使用（15%）。表 2顯示了病例注冊登記研究的基金資助情況，結果顯示目前研究資助主要是來源于大學或學術組織（75%），而來源于醫藥公司的研究約占24%。
病例注冊登記研究的規模大小不一，每項研究涉及的人數、研究周期、登記點或登記國家不同。如美國“跟著指南走”項目在開展的十余年內已經納入超過200萬患者。登記的研究周期從幾個月到幾十年不等，并且有很多研究為開放性研究，不限制研究的年限，持續進行。研究規模通常因研究疾病，研究目的而定，并在很大程度上取決于資助方的資金運行情況。
4 國內應用狀況
目前我國病例注冊登記研究尚處于起步階段，數量遠遠落后于歐美國家。本研究的檢索結果顯示，目前中國的注冊登記研究僅有164個，規模從幾十例患者到幾萬例不等，呈穩步增長的趨勢。國內注冊登記研究的目的主要是獲取疾病的流行病學特征，如發病率等；另有一些藥物或者醫療器械上市后的再評價。國內注冊登記研究的病種主要集中在癌癥、腦卒中、心血管疾病等。在國內，最主要資金資助來自醫院或高等院校，只有很少的來自政府和專業性學術組織。
目前國內大型的注冊登記研究主要有由中國醫學科學院阜外醫院牽頭開展的中國肺動脈高壓注冊登記研究、中國急性心肌梗死注冊登記研究、中國冠心病醫療質量改善研究、中國心衰注冊登記研究等 [5, 6]；由國家神經系統疾病臨床醫學院研究中心與天壇醫院牽頭開展的國家腦血管疾病注冊登記研究；2016年啟動的重大慢病（心血管疾病、卒中、糖尿病、慢性腎病4個領域為主）國家注冊登記研究；中國腫瘤注冊登記研究、始于1972年的啟東市惡性腫瘤登記研究 [7]；以及全國血液透析患者病例登記、全國出生缺陷登記和全國傳染病登記等。
中醫藥因其理論體系的特殊性和復雜性，通過前期的探索，我們認為，病例注冊登記研究更適宜于中醫藥領域。但是由于目前臨床和科研工作者并未充分認識其應用價值，參與積極性不高，開展的相關研究相對較少。現已有由中國中醫科學院發起的對10個中藥注射劑如丹紅注射液、痰熱清注射液、苦碟子等注射液品種的上市后安全性評價的注冊登記研究 [8, 9]。在針灸領域，文獻檢索未發現相關報道，但由中國中醫科學院發起的國際針灸病例注冊登記研究已搭建起基于網絡數據的平臺，正對針刺治療肥胖、糖尿病前期、腰痛等進行臨床數據的收集 [10]。這是一條在摸索中前行的道路，病例注冊登記研究在中醫療法的研究規范、適應范圍等都需要也值得中醫臨床和科研工作者去努力。
5 目前面臨的挑戰和未來的發展方向
5.1 發展多中心、大樣本的國際注冊登記研究
全球很多國家都已開展注冊登記研究，但是數據多散布在各個國家或者地區之內，如何實現全球性的病例注冊登記系統將越來越重要。例如，很多國家都有本國的癌癥注冊登記系統，如何把每個國家的癌癥注冊登記系統統一起來，進行數據共享，所產生的醫療信息將是巨大的，會更好地指導衛生保健服務。如何實現共享？信息系統的共享應給予標準化和規范化的構建模塊，共享的核心組成是語法的共享（交換數據的能力）和語義上的共享（了解交換數據的能力）。但由于各個國家的語言、倫理、隱私、法律的不同，注冊登記研究的全球性開展面臨著多方面的困難。
5.2 充分利用次要數據來源
注冊登記的主要數據來源是直接與登記目的相關的數據，按照研究計劃或者方案采用相同的程序或者格式收集。但為了某個特定的分析研究或者獲取更廣泛的數據，研究者需要鏈接醫院病歷系統、醫保資料等次要數據。次要數據的獲得不需要額外的數據收集方面的培訓和技術支持，主要考慮鏈接過程中存在兩個障礙，技術和法律。這些數據不受收集方案的限制，能夠獲取醫療實踐的多樣性。但由于測量方法、報告和收集方式的不一致，存在病例重復或不匹配的情況，同時這部分數據出現錯誤和漏洞的可能性相對較高，在一定程度上影響數據的質量。
5.2.1 加強注冊登記研究的質量
觀察性研究在證據等級上低于RCT研究，其中最關鍵的一點是RCT研究設計能降低各種偏倚風險程度。因此病例注冊登記研究最關鍵的問題是從患者或者醫者的招募、病例信息收集到數據分析的過程中，如何最大程度上避免數據的各種偏倚，真實全面地評價醫療服務或者疾病的基本信息。從參與人員的學習和培訓、現場質量管理、以及外部的監察制度等方面對數據的質量進行保證，保證數據的有效性、精確性、完整性和真實性。
5.2.2 注冊登記數據的充分利用
病例注冊登記研究通常隨訪時間較長，樣本量較大，在獲得大量數據的同時，我們應該最大程度地挖掘利用數據。在保證患者隱私的前提下，能否對有資格的研究人員進行開放獲取，對數據進行深度挖掘和分析是目前的焦點。目前全球已經有31個國家和地區建立數據開放網站，推廣和利用數據，對數據進行充分的評估利用。這也將是未來數據資源發展的大趨勢之一。
