臨床試驗受試者用藥依從性可直接影響藥物療效終點指標的真實性。文章以多囊卵巢綜合征臨床試驗為例，闡述如何提高受試者克羅米芬用藥依從性問題。通過核查發現20（3+15+2）例受試者“違反方案”，另也存在研究者指導服藥錯誤或發藥錯誤等情況。針對上述問題產生原因總結經驗，建議今后臨床試驗在以下方面加大對用藥依從性的重視程度：①提高現場監察及遠程監查的及時性；②規范化培訓研究助手；③對受試者進行健康宣教等。
引用本文： 王宇, 高敬書, 劉邱洋, 尹伶玉, 蔡汪宇, 王榮, 梁瑞寧, 孫云, 黃冬梅, 薛惠英, 吳效科. 多囊卵巢綜合征臨床試驗用藥依從性核查的經驗總結. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(12): 1485-1488. doi: 10.7507/1672-2531.20160223 復制
藥物臨床試驗是研究藥物有效性和安全性的重要方法，服藥依從性不僅是驗證藥品療效的關鍵因素，可直接影響藥物療效終點指標的真實性，也是試驗結果發生偏倚的主要原因 [1-3]。藥品管理作為臨床試驗流程中的主要環節 [4]，研究者指導受試者服藥需符合試驗方案設計要求，并嚴格執行《藥物臨床試驗質量管理規范》 [5]的規定，以保障受試者安全及試驗研究質量 [6]。臨床試驗服藥依從性問題既可以通過干預過程中的即時管理，亦可以通過清點剩余藥品來實現最后一道藥品管理關，過程中可依據研究方案要求對服藥數量、服藥間隔及合并用藥等方面進行核查 [7]。“針刺和克羅米芬對多囊卵巢綜合征無排卵婦女活產率的影響：國際合作隨機對照試驗”（Effect of Acupuncture and Clomiphene Citrate on Live Birth in Anovulatory Women with Polycystic Ovary Syndrome: a Randomized Controlled Trial，PCOSAct） [8, 9]是一項國際合作、多中心、隨機對照臨床試驗，樣本量高達1 000例，治療周期4個月，妊娠隨訪約10個月，協同21家分中心進行合作研究，且分中心地域分布廣泛涉及華東、華南、華中、華北、東北等地區，研究方案設計符合高級別循證醫學要求。本試驗選擇克羅米芬作為研究藥物主要是由于其促排卵療效顯著，可明顯提高PCOS不孕婦女排卵率 [10, 11]，是治療PCOS不孕癥的一線用藥，但其生殖毒性均可直接影響母親生殖健康和孩子的生長發育。所以根據患者病情核查克羅米芬剩余情況，回顧性了解受試者服藥依從性成為本項目質控的關鍵。文章以PCOSAct為例闡述如何提高受試者克羅米芬用藥依從性問題。
1 試驗藥品在法定機構含量鑒定
為確保試驗用藥的真實性，項目組從研究藥品（克羅米芬和克羅米芬安慰劑）中各抽出20片（50 mg/片）送至美國食品和藥品管理局進行檢測（委托人：賓夕法尼亞州赫爾希醫療中心；檢測單位：美國俄克拉荷馬市分析研究實驗室）。通過高效液相色譜法進行檢測，測試結果表明每片克羅米芬中有效化學成分含量為50.616 mg，克羅米芬安慰劑中有效化學成分含量為0 mg，且二者均為合格藥品（檢測時間：2012年5月25日；檢測序號：克羅米芬176808-01，克羅米芬安慰劑176807-01）。由于國內鮮有臨床試驗對研究藥物及其安慰劑進行專業鑒定檢測，這無疑成為本項目藥品質控管理的亮點。
2 PCOSAct項目服藥方案優化過程
優化服藥方案的主要意義在于使藥物達到有效治療疾病的目的，同時利于研究者與受試者接受方案。研究服藥方案可通過三方面影響受試者服藥依從性 [12]：① 服藥方案復雜性，方案的復雜性與受試者服藥依從性負相關，如服藥次數、服藥數量和服藥時間；② 服藥周期，服藥周期越長受試者依從性越差，且依從性也會隨著藥物副作用加重而降低；③ 合并用藥，研究過程中如存在合并用藥的情況勢必會影響藥物自身療效，且因藥物的相互作用也可能會導致受試者出現不良反應。因此，項目的第五次項目執行委員會會議上對服藥加量問題進行了“標準化”。
原服藥方案為：治療周期中任意一周發生排卵，則下一治療周期服藥不加量；若治療周期內四周均未發生排卵，下一治療周期服藥加量；更新后服藥方案為：下一治療周期服藥是否加量只取決于上一治療周期的第三周是否排卵，如排卵服藥不加量，無排卵服藥加量。這種服藥加量變化實際上是嚴格限定了排卵發生的時限性（第三周內）原則，符合女性正常月經周期排卵的生理現象，糾正了PCOS排卵延期的病理特征，為實現本項目的療效目標提供保障。
3 用藥依從性核查方法
根據“受試者服藥情況登記表”信息，結合各治療周期規定用量，核對返回藥瓶中剩余藥數；其次，根據藥物真實療效標準，將實際服藥量多于應服藥量25%、實際服藥量少于應服藥量25%以及合并用藥情況定義為“違反方案”，統計分析時不納入PPS集。
4 PCOSAct項目用藥依從性問題及原因
4.1 研究助手
4.1.1 指導錯誤
因研究助手未完全掌握研究方案或優化后研究方案指導受試者服錯藥物。例如研究過程中研究助手交接時，由于忽略了新方案的優化內容而造成受試者服藥量不夠。這樣就無法達到克羅米芬糾正PCOS排卵延期的療效，從而影響最終的結局指標。
4.1.2 未按周期發放相應藥瓶
克羅米芬服藥具有周期性和階段性（非每日服藥）的特點，服藥時需按照第三周無效（治療周期內第三周受試者未發生排卵）則下一治療周期服藥增量原則。本項目共4個治療周期，每個治療周期藥瓶內分別裝有5、10、15和15片藥品，且各周期藥瓶均標有相應標號。因此，這就可能導致研究助手未按相應治療周的藥瓶發藥，造成受試者多服藥或少服藥。
4.1.3 發放回收記錄填寫滯后
藥品發放及回收后，研究助手未及時在病例報告表CRF（case report form，CRF）和數據庫中記錄“藥品發放回收登記表”相關內容（包括：發放數量、發放日期、返還數量及返還日期等）；或錄入數據與原始CRF記錄不一致等。此類問題可導致數據“溯源”困難，而影響對研究質量的把握。
4.2 受試者
4.2.1 多服或少服治療藥物
核查過程中發現存在受試者為追求更高療效而擅自多服藥；或因缺乏醫療知識，不相信服藥原則的科學性及安全性，堅持“是藥三分毒”觀點，認為服藥會對自身及下一代造成不良影響而減少服藥；或受試者因工作出差等個人原因未服藥。
在樣本量固定的情況下服藥數量錯誤會影響統計學效能，導致試驗結果與療效標準曲線形成強烈對比，致使最終無法達到該項目的科學目標。依從性偏低則會降低通過運用克羅米芬療效終點指標測算受試者樣本量的統計學效能，致使最終無法達到預期的科學目標。多服藥會使克羅米芬療效“虛高”，反之則“虛低”，且因“多服”導致的其他合并癥發生幾率也相應增多。Legro等人就指出克羅米芬的過量服用會增加多胎妊娠發生幾率 [13]。盡管服藥偏離違反情況在醫療實踐中時常發生，但在臨床試驗藥效研究中需進行嚴格界定，以尋求藥物真實療效。因此這里將實際服藥量多于或少于應服藥量25%的行為定義為“違反服藥方案”，在最終的統計分析時不納入PPS分析集。
4.2.2 合并用藥干擾真實療效
不孕癥臨床試驗具有明顯的人群特征，受試者均為有生育要求的不孕婦女。檢查過程中發現有1例受試者因盼子心切，擔心自己所服的藥物為安慰劑而私自購買克羅米芬服用；另有1例受試者在入組后月經第十二天進行排卵監測并注射HCG促排卵。
藥物臨床試驗中的合并用藥情況會直接影響藥物真實療效。以上兩種情況使研究藥物的生殖療效發生變化，最終將二者按違反方案剔除。
4.2.3 未按要求返還藥品
核查中發現存在受試者未返還剩余藥品，或只返還空藥瓶而將剩余藥品自行丟棄的情況；另外存在受試者失訪情況，使藥品去向無從可查。
5 PCOSAct項目藥品管理經驗
5.1 規范化培訓研究助手，提高項目執行力
研究助手作為試驗主體的一部分，若對服藥方案掌握不到位則無法指導受試者正確用藥。因此，需對研究助手按照項目標準操作規程（standard operation procedure，SOP）進行統一的規范化培訓，使其充分掌握并理解服藥原則及藥品發放原則。培訓內容主要包括：服藥方案設計原理、藥品保存、發藥時間、發藥數量，以及回收藥品情況如何記錄等內容。如果服藥方案在研究進行期間更改，則需要及時對研究助手進行新方案培訓。
另外還需提升研究助手科研工作的嚴謹性。臨床科研工作中，研究助手應具備嚴謹認真的科研態度，做到對受試者安全負責，同時研究助手也需自己不斷學習研究方案并提高理解力與熟悉度，且不厭其煩的地為受試者講解服藥原理及遵醫囑的重要性。在研究過程中，研究助手一旦發現受試者服藥錯誤則需及時糾正，而不應將所暴露的問題隱藏起來。
5.2 對受試者健康宣教，提高科學素養
服藥依從性不佳可能與知識缺乏以及對治療方案不理解有關，因此除對研究助手進行規范化培訓外，我們還要對受試者進行適當的健康宣教。首先，普及醫學常識使其充分認識到治療的意義以及遵守醫囑的重要性，使其能夠充分發揮主觀能動性。主要內容包括疾病知識、治療方案及藥物副作用等。其次，目前國內大多數受試者公益性科研意識較差，只想從試驗中獲取自身利益，對是否會因個人行為而影響試驗結果并不關心，參與科研的熱情與責任感有待提升。因此研究助手需讓受試者了解到其參與該研究的深遠意義不僅在于服務于自身更是服務于大眾，甚至后代。
5.3 建立良好醫患溝通，增加彼此信任度
建立和諧的醫患關系是提高受試者服藥依從性的重要因素。研究助手要了解受試者對疾病和治療的態度及信心、弄清受試者對研究方案的理解程度、幫助受試者解決影響其接受治療的其他障礙，深度取得受試者的信任、理解和配合；同時受試者也需要充分相信研究助手，有任何疑問均可求助于研究助手，以增加彼此信任度，這對提高受試者依從性具有重要意義。
5.4 通過現場監察及遠程監查及時發現問題
項目管理者是項目質量把控的重要角色，需定期對藥物發放及服用情況進行檢查。檢查方式主要包括分中心現場監察及遠程數據庫監查。分中心現場監察可以及時了解剩余藥品情況，但是相對具有延遲性；網絡監查具有及時性，但不能夠全面掌握剩余藥品情況。應用遠程數據庫信息化管理有助于提高臨床試驗藥品管理的效率。督促研究助手及時在數據庫中錄入“藥品發放回收記錄”等相關信息，使得每片藥品的來源去向清晰可查。在今后臨床試驗中可考慮應用“提醒物”來增加受試者的服藥依從性，包括服藥日記和電子鐘等 [14-17]。
綜上所述，藥物臨床試驗中受試者服藥依從性與試驗結果的質量密切相關，服藥依從性低、停藥率高是導致試驗“療效失真”的關鍵因素 [18]。在臨床研究產業全球化的今天，加強研究用藥的管理是提高受試者服藥依從性的必要環節 [19]。充分保障受試者用藥安全、提升研究者科研水平、達到既滿足科學需求又滿足倫理要求的局面是臨床試驗承辦單位的長期目標 [20]。
藥物臨床試驗是研究藥物有效性和安全性的重要方法，服藥依從性不僅是驗證藥品療效的關鍵因素，可直接影響藥物療效終點指標的真實性，也是試驗結果發生偏倚的主要原因 [1-3]。藥品管理作為臨床試驗流程中的主要環節 [4]，研究者指導受試者服藥需符合試驗方案設計要求，并嚴格執行《藥物臨床試驗質量管理規范》 [5]的規定，以保障受試者安全及試驗研究質量 [6]。臨床試驗服藥依從性問題既可以通過干預過程中的即時管理，亦可以通過清點剩余藥品來實現最后一道藥品管理關，過程中可依據研究方案要求對服藥數量、服藥間隔及合并用藥等方面進行核查 [7]。“針刺和克羅米芬對多囊卵巢綜合征無排卵婦女活產率的影響：國際合作隨機對照試驗”（Effect of Acupuncture and Clomiphene Citrate on Live Birth in Anovulatory Women with Polycystic Ovary Syndrome: a Randomized Controlled Trial，PCOSAct） [8, 9]是一項國際合作、多中心、隨機對照臨床試驗，樣本量高達1 000例，治療周期4個月，妊娠隨訪約10個月，協同21家分中心進行合作研究，且分中心地域分布廣泛涉及華東、華南、華中、華北、東北等地區，研究方案設計符合高級別循證醫學要求。本試驗選擇克羅米芬作為研究藥物主要是由于其促排卵療效顯著，可明顯提高PCOS不孕婦女排卵率 [10, 11]，是治療PCOS不孕癥的一線用藥，但其生殖毒性均可直接影響母親生殖健康和孩子的生長發育。所以根據患者病情核查克羅米芬剩余情況，回顧性了解受試者服藥依從性成為本項目質控的關鍵。文章以PCOSAct為例闡述如何提高受試者克羅米芬用藥依從性問題。
1 試驗藥品在法定機構含量鑒定
為確保試驗用藥的真實性，項目組從研究藥品（克羅米芬和克羅米芬安慰劑）中各抽出20片（50 mg/片）送至美國食品和藥品管理局進行檢測（委托人：賓夕法尼亞州赫爾希醫療中心；檢測單位：美國俄克拉荷馬市分析研究實驗室）。通過高效液相色譜法進行檢測，測試結果表明每片克羅米芬中有效化學成分含量為50.616 mg，克羅米芬安慰劑中有效化學成分含量為0 mg，且二者均為合格藥品（檢測時間：2012年5月25日；檢測序號：克羅米芬176808-01，克羅米芬安慰劑176807-01）。由于國內鮮有臨床試驗對研究藥物及其安慰劑進行專業鑒定檢測，這無疑成為本項目藥品質控管理的亮點。
2 PCOSAct項目服藥方案優化過程
優化服藥方案的主要意義在于使藥物達到有效治療疾病的目的，同時利于研究者與受試者接受方案。研究服藥方案可通過三方面影響受試者服藥依從性 [12]：① 服藥方案復雜性，方案的復雜性與受試者服藥依從性負相關，如服藥次數、服藥數量和服藥時間；② 服藥周期，服藥周期越長受試者依從性越差，且依從性也會隨著藥物副作用加重而降低；③ 合并用藥，研究過程中如存在合并用藥的情況勢必會影響藥物自身療效，且因藥物的相互作用也可能會導致受試者出現不良反應。因此，項目的第五次項目執行委員會會議上對服藥加量問題進行了“標準化”。
原服藥方案為：治療周期中任意一周發生排卵，則下一治療周期服藥不加量；若治療周期內四周均未發生排卵，下一治療周期服藥加量；更新后服藥方案為：下一治療周期服藥是否加量只取決于上一治療周期的第三周是否排卵，如排卵服藥不加量，無排卵服藥加量。這種服藥加量變化實際上是嚴格限定了排卵發生的時限性（第三周內）原則，符合女性正常月經周期排卵的生理現象，糾正了PCOS排卵延期的病理特征，為實現本項目的療效目標提供保障。
3 用藥依從性核查方法
根據“受試者服藥情況登記表”信息，結合各治療周期規定用量，核對返回藥瓶中剩余藥數；其次，根據藥物真實療效標準，將實際服藥量多于應服藥量25%、實際服藥量少于應服藥量25%以及合并用藥情況定義為“違反方案”，統計分析時不納入PPS集。
4 PCOSAct項目用藥依從性問題及原因
4.1 研究助手
4.1.1 指導錯誤
因研究助手未完全掌握研究方案或優化后研究方案指導受試者服錯藥物。例如研究過程中研究助手交接時，由于忽略了新方案的優化內容而造成受試者服藥量不夠。這樣就無法達到克羅米芬糾正PCOS排卵延期的療效，從而影響最終的結局指標。
4.1.2 未按周期發放相應藥瓶
克羅米芬服藥具有周期性和階段性（非每日服藥）的特點，服藥時需按照第三周無效（治療周期內第三周受試者未發生排卵）則下一治療周期服藥增量原則。本項目共4個治療周期，每個治療周期藥瓶內分別裝有5、10、15和15片藥品，且各周期藥瓶均標有相應標號。因此，這就可能導致研究助手未按相應治療周的藥瓶發藥，造成受試者多服藥或少服藥。
4.1.3 發放回收記錄填寫滯后
藥品發放及回收后，研究助手未及時在病例報告表CRF（case report form，CRF）和數據庫中記錄“藥品發放回收登記表”相關內容（包括：發放數量、發放日期、返還數量及返還日期等）；或錄入數據與原始CRF記錄不一致等。此類問題可導致數據“溯源”困難，而影響對研究質量的把握。
4.2 受試者
4.2.1 多服或少服治療藥物
核查過程中發現存在受試者為追求更高療效而擅自多服藥；或因缺乏醫療知識，不相信服藥原則的科學性及安全性，堅持“是藥三分毒”觀點，認為服藥會對自身及下一代造成不良影響而減少服藥；或受試者因工作出差等個人原因未服藥。
在樣本量固定的情況下服藥數量錯誤會影響統計學效能，導致試驗結果與療效標準曲線形成強烈對比，致使最終無法達到該項目的科學目標。依從性偏低則會降低通過運用克羅米芬療效終點指標測算受試者樣本量的統計學效能，致使最終無法達到預期的科學目標。多服藥會使克羅米芬療效“虛高”，反之則“虛低”，且因“多服”導致的其他合并癥發生幾率也相應增多。Legro等人就指出克羅米芬的過量服用會增加多胎妊娠發生幾率 [13]。盡管服藥偏離違反情況在醫療實踐中時常發生，但在臨床試驗藥效研究中需進行嚴格界定，以尋求藥物真實療效。因此這里將實際服藥量多于或少于應服藥量25%的行為定義為“違反服藥方案”，在最終的統計分析時不納入PPS分析集。
4.2.2 合并用藥干擾真實療效
不孕癥臨床試驗具有明顯的人群特征，受試者均為有生育要求的不孕婦女。檢查過程中發現有1例受試者因盼子心切，擔心自己所服的藥物為安慰劑而私自購買克羅米芬服用；另有1例受試者在入組后月經第十二天進行排卵監測并注射HCG促排卵。
藥物臨床試驗中的合并用藥情況會直接影響藥物真實療效。以上兩種情況使研究藥物的生殖療效發生變化，最終將二者按違反方案剔除。
4.2.3 未按要求返還藥品
核查中發現存在受試者未返還剩余藥品，或只返還空藥瓶而將剩余藥品自行丟棄的情況；另外存在受試者失訪情況，使藥品去向無從可查。
5 PCOSAct項目藥品管理經驗
5.1 規范化培訓研究助手，提高項目執行力
研究助手作為試驗主體的一部分，若對服藥方案掌握不到位則無法指導受試者正確用藥。因此，需對研究助手按照項目標準操作規程（standard operation procedure，SOP）進行統一的規范化培訓，使其充分掌握并理解服藥原則及藥品發放原則。培訓內容主要包括：服藥方案設計原理、藥品保存、發藥時間、發藥數量，以及回收藥品情況如何記錄等內容。如果服藥方案在研究進行期間更改，則需要及時對研究助手進行新方案培訓。
另外還需提升研究助手科研工作的嚴謹性。臨床科研工作中，研究助手應具備嚴謹認真的科研態度，做到對受試者安全負責，同時研究助手也需自己不斷學習研究方案并提高理解力與熟悉度，且不厭其煩的地為受試者講解服藥原理及遵醫囑的重要性。在研究過程中，研究助手一旦發現受試者服藥錯誤則需及時糾正，而不應將所暴露的問題隱藏起來。
5.2 對受試者健康宣教，提高科學素養
服藥依從性不佳可能與知識缺乏以及對治療方案不理解有關，因此除對研究助手進行規范化培訓外，我們還要對受試者進行適當的健康宣教。首先，普及醫學常識使其充分認識到治療的意義以及遵守醫囑的重要性，使其能夠充分發揮主觀能動性。主要內容包括疾病知識、治療方案及藥物副作用等。其次，目前國內大多數受試者公益性科研意識較差，只想從試驗中獲取自身利益，對是否會因個人行為而影響試驗結果并不關心，參與科研的熱情與責任感有待提升。因此研究助手需讓受試者了解到其參與該研究的深遠意義不僅在于服務于自身更是服務于大眾，甚至后代。
5.3 建立良好醫患溝通，增加彼此信任度
建立和諧的醫患關系是提高受試者服藥依從性的重要因素。研究助手要了解受試者對疾病和治療的態度及信心、弄清受試者對研究方案的理解程度、幫助受試者解決影響其接受治療的其他障礙，深度取得受試者的信任、理解和配合；同時受試者也需要充分相信研究助手，有任何疑問均可求助于研究助手，以增加彼此信任度，這對提高受試者依從性具有重要意義。
5.4 通過現場監察及遠程監查及時發現問題
項目管理者是項目質量把控的重要角色，需定期對藥物發放及服用情況進行檢查。檢查方式主要包括分中心現場監察及遠程數據庫監查。分中心現場監察可以及時了解剩余藥品情況，但是相對具有延遲性；網絡監查具有及時性，但不能夠全面掌握剩余藥品情況。應用遠程數據庫信息化管理有助于提高臨床試驗藥品管理的效率。督促研究助手及時在數據庫中錄入“藥品發放回收記錄”等相關信息，使得每片藥品的來源去向清晰可查。在今后臨床試驗中可考慮應用“提醒物”來增加受試者的服藥依從性，包括服藥日記和電子鐘等 [14-17]。
綜上所述，藥物臨床試驗中受試者服藥依從性與試驗結果的質量密切相關，服藥依從性低、停藥率高是導致試驗“療效失真”的關鍵因素 [18]。在臨床研究產業全球化的今天，加強研究用藥的管理是提高受試者服藥依從性的必要環節 [19]。充分保障受試者用藥安全、提升研究者科研水平、達到既滿足科學需求又滿足倫理要求的局面是臨床試驗承辦單位的長期目標 [20]。