引用本文： 李鴻斌, 馮海娟, 陳繼華, 樊荷蓮, 丁燕, 朱繼華, 張小燕. 復蘇技術降低中國新生兒窒息發生率和死亡率的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(12): 1454-1464. doi: 10.7507/1672-2531.20160218 復制
新生兒窒息是導致新生兒死亡、腦癱、智力障礙的主要原因之一。據世界衛生組織2005年的統計數據表明，每年400萬的新生兒死亡中約有100萬死于新生兒窒息。1987年美國兒科學會（APP）、美國心臟協會（AHA）實施了新生兒復蘇項目（NRP），其至少被譯成24種語言在全球130個以上的國家推廣，已成為國際知名的教育計劃 [1]。推廣新生兒復蘇技術目的就是進一步提高復蘇成功率、降低死亡率和傷殘率。簡單的復蘇教育，基本的復蘇步驟，即使在資源有限的環境中 [2]，也可影響新生兒發病率和病死率。快速評估和初步刺激不需要特殊的設備和高技能的醫務人員就可以實現 [3]。但接受了新生兒復蘇培訓，并不意味著就有能力進行新生兒復蘇 [1]。有研究表明，在高級生命支持培訓中使用高仿真模型，有助于在課程結束時提高技能表現 [4]，新生兒復蘇搶救模擬訓練能較好地改進復蘇綜合技能、團隊行為等 [5]，但這種改進并不一定全部能轉移到臨床實踐中 [6]。因此，新生兒復蘇項目的效果不能僅停留在通過復蘇培訓后提高理論知識和復蘇技能考核得分上，而是要有效地降低新生兒窒息發生率和死亡率。雖然有研究報道了仿真模型急救干預 [7]、復蘇現場模擬訓練 [8]的研究，由于存在倫理學風險，目前尚缺乏更有針對性的隨機對照試驗 [3]。有研究提示，以醫院為基礎的研究表明復蘇培訓可使分娩相關足月兒死亡率降低30% [3]，而在發展中國家以社區為基礎的研究也顯示新生兒復蘇培訓有助于降低早期新生兒死亡率 [9]。在國內，雖然也有對復蘇技術評估的Meta分析，但其將區域性與醫院為基礎的研究混合分析 [10]，在一定程度上影響其結論的可靠性。我國自2004年4月實施第一周期新生兒復蘇項目，已有不少關于復蘇技術救治新生兒窒息的研究，但已有研究結論不盡相同 [10-12]。由于我國幅員遼闊，地區差異明顯，有的農村基層復蘇項目推廣并不理想 [12-15]。故提高深刻認識復蘇技術的實際效果，將有助于提高項目推廣的效率。為此，本研究采用Meta分析方法對我國實施新生兒復蘇技術的相關研究結果進行綜合評價，以期為向農村基層推廣應用提供決策參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
比較新生兒復蘇技術救治新生兒窒息的非隨機對照研究。
1.1.2 研究對象
納入我國某醫院或區域內推廣應用復蘇技術前后在一定時期內住院分娩活產兒中的新生兒窒息患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
干預組：推廣應用新生兒復蘇技術，組織規范復蘇培訓、復訓，使用《新生兒復蘇教材》或執行“新生兒復蘇指南”（6版或2011年北京修訂，5版或2007年北京修訂，4版、其他教材或試行稿）。對照組：沒有推廣新生兒復蘇技術，或采用傳統復蘇方法、舊法復蘇。
1.1.4 結局指標
① 新生兒窒息發生率，為新生兒窒息數與同期活產數的比值×100%（%），新生兒窒息采用單獨Apgar評分判斷，對生后即刻臍動脈血氣分析不作特別要求；② 新生兒窒息死亡率，為新生兒窒息死亡數與同期活產數的比值×105/10萬（1/10萬）。
1.1.5 排除標準
① 新生兒復蘇項目第一周期（2004年4月）啟動之前的文獻；② 盡管在第一周期啟動之后發表，但反映第一周期之前復蘇情況的文獻；③ 僅評估復蘇理論知識和操作技能考核效果的文獻；④ 結局指標不明確的文獻，無同期活產數的文獻；⑤ 未開展規范化復蘇培訓的，無法確定復蘇技術推廣應用前后比較的文獻；⑥ 評估新生兒復蘇現狀（培訓、人員、制度、設備等方面）的文獻；⑦ 反映新生兒復蘇過程中復蘇氣囊、氣管插管、氧氣、藥物使用等專業技術問題的文獻；⑧ 重復性文獻；⑨ 反映中國以外其他國家地區新生兒復蘇效果的文獻；⑩ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索WanFang Data、CNKI、VIP、江蘇工程信息文獻中心、PubMed、The Cochrane Library（2016年5期）等數據庫，搜集復蘇技術救治新生兒窒息的研究，檢索時間均為建庫至2016年6月1日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式進行，中文檢索詞包括新生兒、復蘇技術、新生兒窒息、效果、作用等，以CNKI為例，檢索策略見框1。外文數據庫檢索詞為neonatal resuscitation，再進一步排除針對其他國家的研究文獻。
#1 新生兒 #2 復蘇技術 #3 #1 AND #2 #4 新生兒窒息 #5 #4 AND #2 #6 #3 OR #5 #7 效果 #8 作用 #9 #7 OR #8 #10 #6 AND #9
1.3 文獻篩選及數據提取
由2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀全文，確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基本特征，包括各組的活產數、醫院級別及所屬區域、研究時間等；③ 干預措施的具體細節、新生兒復蘇項目特色；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 新生兒窒息和死亡的診斷標準及其結果數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale） [16]評價納入研究的偏倚風險，滿分9分，評分≥ 7分為高質量研究。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）、相對危險度降低率（RRR）為效應指標，RRR=1-RR，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性或異質性較小（I2≤ 50%，P≥ 0.10），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在明顯的統計學異質性（I2＞50%，P＜0.10），則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻302篇，經逐層篩選后，最終納入文獻18篇，其中9篇為以醫院為基礎的研究 [11, 17-24]，9篇為區域性研究 [10, 25-32]，包括28 144例新生兒窒息患兒和32 636例對照、2 148例新生兒窒息死亡病例和1 679例對照。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
2.2.1 以醫院為基礎的納入研究
關于新生兒窒息的診斷標準除張潔晶等 [17]未述及外，其他納入研究均說明按Apgar評分診斷。申巧俐 [18]、譚瑋 [19]等注明新生兒窒息死亡于復蘇24小時內，覃超強 [20]、尹麗霞 [21]等注明為死于分娩現場，其他納入研究未提及窒息死亡時間。候林霞等 [22]比較了結局指標的變化，選擇復蘇項目推廣初期的2008年為對照組、推廣后期的2010年為干預組；尹麗霞等 [21]報道了2001年、2004年、2005年結局指標變化，選擇項目實施的2004～2005年為干預組、2001年為對照組；其他納入研究均設立了明確的對照組。以醫院為基礎納入研究的基本特征及偏倚風險評價得分見表 1。
表1
以醫院為基礎納入研究的基本特征
2.2.2 區域性納入研究
李明珠等 [25]報告了新疆在推廣應用新生兒復蘇項目期間新生兒窒息發生率和死亡率的變化，選擇活產數、新生兒窒息數及死亡數齊全的2007年作為對照組、2012年為干預組。徐韜等 [10]報告了中國第一周期新生兒窒息復蘇培訓項目的中期效果，全國20個項目省每省隨機抽取4所醫院，省級醫院35所、地市級醫院37所、縣級醫院8所，文獻報告了2003年至2006 年新生兒窒息發生率和死亡率情況，選擇2006年為干預組、2003年為對照組。王穎等 [26]報告了浙江省探索第二周期新生兒復蘇項目的管理模式，全省11個地市及90個縣（市、區）546家助產機構產兒科、麻醉科醫生及助產士接受了復蘇培訓，報告了2011至2013年新生兒窒息死亡率的變化，選擇2013年為干預組、2011年為對照組。徐韜等 [27]報告了我國探索農村建立新生兒復蘇長效機制試點干預的效果，在山東、黑龍江2省各選擇經濟水平相當的2個縣級醫院參加試點研究，比較了干預縣和對照縣2008～2010年間結局指標的變化，為橫斷面對照比較研究，干預縣與對照縣結局指標比較差異無統計學意義，選擇干預縣2010年為干預組、2008年為對照組。毛新梅等 [28]選擇寧夏新生兒窒息死亡率較高的山區縣和川區縣共4家縣區級以上醫院（地市級2家、縣區級2家）為研究地區，經濟基礎相當的山區縣和川區縣各1個為對照地區（醫院級別同前），也為橫斷面研究，研究地區與對照地區結局指標比較差異無統計學意義，選擇研究地區的2013年為對照組，2014年為干預組。高淑強等 [29]報告了2001～2006年間結局指標的變化，由于成都市于2002年向基層推廣復蘇技術，選擇2001～2002年為對照組，2003～2006年為干預組。區域性納入研究的基本特征及偏倚風險評價得分見表 2。
表2
區域性納入研究基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 降低新生兒窒息發生率有效性
共納入以醫院為基礎9個研究，包括病例干預組1 620例、對照組2 405例，各研究間異質性明顯（P＜0.000 01，I2=83%）。逐一剔除單個研究，當剔除王凌云等 [11]的研究后，各研究間具有同質性（P=0.34，I2=12%），固定效應模型Meta分析結果顯示，干預組和對照組比較差異有統計學意義[RR=0.59、95%CI（0.55，0.63），P＜0.000 01]（圖 2）。剔除一個研究前后按醫院等級、培訓教材（執行指南）進行分組，Meta分析結果見表 3。共納入區域性7個研究，包括病例干預組26 524例、對照組30 231例，各研究間異質性明顯（P＜0.000 01，I2=100%）。按資料來源分組，通過項目專題調查的3個納入研究具有同質性（P=0.87，I2=0%），干預組和對照組比較差異有統計學意義[RR=0.72、95%CI（0.69，0.75），P＜0.000 01]（圖 3）；婦幼衛生監測地區各研究間異質性明顯（P＜0.000 01，I2=100%），放棄采用隨機效應模型進行Meta分析。
圖2
醫院為基礎納入研究干預組與對照組新生兒窒息發生率比較的Meta分析
圖3
區域復蘇項目專題調查干預組與對照組新生兒窒息發生率比較的Meta分析
表3
醫院為基礎納入研究干預組與對照組新生兒窒息發生率比較的分組Meta分析
2.3.2 降低新生兒窒息死亡率有效性
共納入以醫院為基礎9個研究，包括死亡病例干預組22例、對照組87例，各研究間具有同質性（P=0.70，I2=0%），固定效應模型Meta分析結果顯示，干預組與對照組比較差異有統計學意義[RR=0.26，95%CI（0.16，0.42）]，P＜0.000 01（圖 4）。按醫院等級、培訓教材（執行指南）進行分組，Meta分組分析結果詳見表 4。共納入區域性9個研究，包括死亡病例干預組2 126例、對照組1 592例，各研究間有異質性（P=0.003，I2=66%），隨機效應模型Meta分析結果顯示，干預組與對照組比較差異有統計學意義[RR=0.65，95%CI（0.55，0.77），P＜0.000 01]（圖 5）。按資料來源、培訓教材（執行指南）進行分組，Meta分析結果見表 5。
圖4
醫院為基礎納入研究干預組與對照組新生兒窒息死亡率比較的Meta分析
圖5
區域性納入研究干預組與對照組新生兒窒息死亡率比較的Meta分析
表4
醫院為基礎納入研究干預組與對照組新生兒窒息死亡率比較的分組Meta分析
表5
區域性納入研究干預組與對照組新生兒窒息死亡率比較的分組Meta分析
2.4 發表偏倚
以醫院為基礎復蘇技術降低新生兒窒息發生率的納入研究，剔除一個研究前，被剔除文獻位于倒漏斗圖之外，剔除該文獻后，分布基本散在，分布范圍較窄，集中于倒漏斗圖的上部，提示納入研究的精度較高，存在發表偏倚的可能較小（圖 6）；以醫院為基礎復蘇技術降低新生兒窒息死亡率的納入研究，在倒漏斗圖中分布比較散在，存在發表偏倚的可能較小（圖 7）。區域性納入研究復蘇技術降低新生兒窒息發生率，僅選擇了3個項目專題調查進行Meta分析，不作漏斗圖分析發表偏倚；區域性復蘇技術降低新生兒窒息死亡率的納入研究，集中在倒漏斗圖的頂部，但分布明顯不對稱，提示存在發表偏倚的可能（圖 8）。
圖6
醫院降低新生兒窒息發生率的漏斗圖
圖7
醫院降低新生兒窒息死亡率的漏斗圖
圖8
區域降低新生兒窒息死亡率漏斗圖
3 討論
3.1 評價復蘇技術效果的現實意義
國家衛生和計劃生育委員會統計信息中心統計數據 [33]表明，至2016年3月底，全國醫院27 989個，其中公立醫院12 993個、民營醫院14 996個，三級醫院2 141個、二級醫院7 634個、一級醫院8 906個，另有基層鄉鎮衛生院36 767個，鑒于我國醫院分布現狀，把新生兒復蘇技術推廣應用到農村基層開展助產技術服務的醫療機構更有意義，這也是今后復蘇項目推廣應用的重點方向 [13]。事實上，我國新生兒復蘇技術推廣是從城市開始，第一周期復蘇培訓項目重點在省級、地市級和少數縣級醫院，第二周期向縣鄉基層發展 [13]，現已經進入第三周期。第一周期復蘇培訓項目中期評估抽樣調查了80家二級以上醫院，操作考核總合格率僅為72.2% [10]。第二周期全國新生兒復蘇項目基線調查顯示，一級醫院培訓率為62.5%，低于二級以上醫院 [34]，復蘇制度執行情況、設備配備率亦明顯低于二級以上醫院，有地區農村一級醫院新生兒復蘇現場操作合格率僅36.59% [14]。農村基層衛生資源配置遠不及城市，復蘇質量將很難達到二級以上醫院的水平，第三周期復蘇技術推廣應用仍然任重而道遠。在農村基層推廣應用新生兒復蘇技術必須率先解決思想認識和觀念更新問題，評估復蘇技術降低新生兒窒息發生率和死亡率的效果，有助于決策者和廣大醫務人員提高認識，形成共識，對于第三周期復蘇項目推廣應用有一定的現實意義。
3.2 復蘇技術推廣應用效果
以醫院為基礎9個復蘇技術降低新生兒窒息發生率納入研究具有明顯異質性，亞組研究發現異質性來源于三級醫院、使用5版培訓教材的納入研究，剔除一個研究后則具有同質性，該研究效應量最低，同時具有樣本量大且新生兒窒息發生率低的特征，這與該研究所在醫院有效落實了高危兒系列保障措施有關，故有別于其他納入研究。另外異質性可能還與新生兒窒息的診斷有一定關系，單純Apgar評分敏感性高而特異性低，常易導致窒息診斷擴大化，因干預組與對照組時間間隔長，在診斷標準的掌握尺度上可能不盡一致。7個區域性納入研究異質性也非常明顯，亞組研究發現婦幼衛生監測數據表現為明顯的異質性，而項目專題調查數據表現為同質性，說明結局指標數據來源不同也是產生異質性的原因，可能與區域內農村基層醫院尚未推廣應用復蘇技術或使用尚不規范及統計口徑不一致等因素有關。以醫院為基礎的復蘇技術使新生兒窒息發生率降低41%[RR=0.59，95%CI（0.55，0.63）]，區域性項目專題調查使新生兒窒息發生率降低28%[RR=0.72，95%CI（0.69，0.75）]。
以醫院為基礎的9個復蘇技術降低新生兒窒息死亡率納入研究具有同質性，而9個區域性研究具有一定的異質性，亞組研究發現異質性與數據來源有關，與死亡診斷或診斷時間的關系不明顯。觀察森林圖，4個區域性和6個以醫院為基礎的納入研究，95%可信區間橫線與無效豎線相交，這些單個研究的干預組與對照組新生兒窒息死亡率比較差異無統計學意義，但合并統計量后差異有統計學意義，以醫院為基礎的復蘇技術使新生兒窒息死亡率降低74%[RR=0.26，95%CI（0.16，0.42）]，區域性復蘇技術使新生兒窒息死亡率降低35%[RR=0.65，95%CI（0.55，0.77）]。
復蘇技術降低新生兒窒息發生率和死亡率的有效性，以醫院為基礎的相對危險度降低率均大于區域性研究，這與醫院的級別有關，納入研究均為二級以上醫院且以三級醫院為主。我國住院分娩率達99.5% [36]，區域性納入研究更多地反映了農村或基層醫院推廣應用新生兒復蘇技術的情況，間接說明農村基層醫院復蘇技術推廣應用效果不及二級以上醫院。
3.3 證據質量評價
納入研究均為觀察性研究，根據GRADE證據質量分級標準 [35]，屬于低級證據。國內新生兒窒息診斷仍采用Apgar評分，且死亡診斷是一致的，結局指標的確定方法基本一致，有局限性但并不嚴重，結局指標一致，不涉及其他疾病，干預方法基本一致，不存在間接證據的比較，納入文獻質量評分不高但尚未達到降低證據質量等級的程度。復蘇技術降低新生兒窒息發生率的Meta分析，以醫院為基礎的8篇納入研究具有同質性，相對危險度0.59，其中5家三級醫院、3家二級醫院，納入研究具有較好的一致性，證據質量為低級；3個區域性復蘇項目專題調查無異質性，相對危險度0.72，具有較好的一致性，證據質量為低級。復蘇技術降低新生兒窒息死亡率的Meta分析，以醫院為基礎的9個納入研究，6家三級醫院、3個二級醫院，無異質性，相對危險度0.26，具有較好的一致性，且RR值低于0.5，證據質量升高一級為中級；區域性9個納入研究中，3個為項目專題調查、6個為婦幼衛生監測地區，有較強的異質性，相對危險度0.65，一致性較差，證據質量降低一級為極低級。
3.4 與國外同類研究的比較
Lee等 [3]進行了新生兒復蘇培訓降低新生兒死亡率的效能分析，收集了中國城市地區、印度14所大學醫院、保加利亞所有助產機構、津巴布韋18所城市醫院等4個觀察性研究，對后3個納入研究進行Meta分析，中級質量證據表明復蘇培訓可以降低30%的分娩相關死亡，RR=0.70，95%CI（0.59，0.84），本研究以醫院為基礎的納入文獻較多，證據質量亦為中級，研究結果一致，但效應量明顯低于該研究。Dempsey等 [9]進行了新生兒復蘇項目降低新生兒死亡率和發病率的系統評價，對3個以社區為基礎的納入研究進行了Meta分析，分別是Carlo等 [37, 38]在6個發展中國家的農村社區使用世界衛生組織新生兒護理課程和改良的美國兒科學會新生兒復蘇項目的培訓模式，針對極低出生體重兒（VLBW）和非VLBW的兩個研究；Gill等 [39]在贊比亞不發達農村地區家庭分娩的非盲法設計，對接生人員進行整群隨機分組，干預組采用改良版的新生兒復蘇技術加單劑量阿莫西林，對照組使用基本的產科技能和清潔的傳遞工具，中級證據質量顯示新生兒復蘇培訓項目促進了早期新生兒死亡率的下降[RR=0.88，95%CI（0.78，1.00）]，與本文區域性納入研究結果一致，效應量也低于該研究，但為極低級證據，主要原因是Dempsey的納入文獻為隨機或半隨機試驗。無論以醫院為基礎還是區域性研究，我國復蘇技術降低新生兒窒息死亡率的效應量均低于Lee等 [3]和Dempsey等 [9]的研究結果，說明我國推廣應用新生兒復蘇技術的實際效果優于國外，主要原因是在國外納入研究中家庭分娩仍不同程度存在，而我國普及住院分娩，復蘇技術的質量高于國外相關研究。
3.5 局限性
本系統評價存在一定的局限性：① 既往納入研究質量不高，與診斷標準、地區差異、醫院級別、數據來源等因素有關，但觀察森林圖所有納入研究均提示復蘇技術促進新生兒窒息發生率的下降，與Meta分析結果一致，質量評分對此未產生明顯影響；新生兒窒息死亡診斷標準是統一的，納入研究的活產數和窒息死亡數確切可信，質量評分也未影響到降低新生兒窒息死亡率的Meta分析結果。② 證據質量不高，由于倫理學風險，納入研究無隨機對照試驗是主要原因，以醫院為基礎中級證據提示支持推廣應用新生兒復蘇技術降低新生兒窒息死亡率的弱推薦，而區域性極低級證據提示反對使用新生兒復蘇技術降低新生兒窒息死亡率的強推薦，因為檢測到發表偏倚而降低證據等級，不能因此而否認中級證據的結論，隨著復蘇技術的推廣應用，新生兒窒息發生率和死亡率降低到基線水平后，差異將無統計學意義，不能因此而否認復蘇技術的實際作用。
3.6 對未來的啟示
鑒于本研究以醫院為基礎的中級證據，結合國外Lee等 [3]以醫院為基礎的中級證據、Dempsey等 [9]以社區為基礎的中級證據，推薦繼續深入持久推廣應用新生兒復蘇技術。建議把復蘇技術推廣應用到農村基層醫院，并作為第三周期的工作重點；各級醫院要建立復蘇培訓長效機制，致力于構建協作默契的復蘇團隊；建立區域性危重新生兒救治中心，構建復蘇后救治體系；規范新生兒窒息的診斷，探索建立符合國情的診斷標準。關于今后研究改進方向，建議開展前瞻性多中心隊列研究，進一步評估復蘇技術的效果，尋找高級質量證據，同時開展復蘇培訓方法的隨機對照試驗，探索更為高效的復蘇培訓模式。
綜上所述，復蘇技術對降低了我國新生兒窒息發生率和死亡率有效，且二級以上醫院復蘇技術實施效果大于區域性納入研究。基于當前研究的局限性，需要開展前瞻性多中心隊列研究，尋找高級質量證據。
新生兒窒息是導致新生兒死亡、腦癱、智力障礙的主要原因之一。據世界衛生組織2005年的統計數據表明，每年400萬的新生兒死亡中約有100萬死于新生兒窒息。1987年美國兒科學會（APP）、美國心臟協會（AHA）實施了新生兒復蘇項目（NRP），其至少被譯成24種語言在全球130個以上的國家推廣，已成為國際知名的教育計劃 [1]。推廣新生兒復蘇技術目的就是進一步提高復蘇成功率、降低死亡率和傷殘率。簡單的復蘇教育，基本的復蘇步驟，即使在資源有限的環境中 [2]，也可影響新生兒發病率和病死率。快速評估和初步刺激不需要特殊的設備和高技能的醫務人員就可以實現 [3]。但接受了新生兒復蘇培訓，并不意味著就有能力進行新生兒復蘇 [1]。有研究表明，在高級生命支持培訓中使用高仿真模型，有助于在課程結束時提高技能表現 [4]，新生兒復蘇搶救模擬訓練能較好地改進復蘇綜合技能、團隊行為等 [5]，但這種改進并不一定全部能轉移到臨床實踐中 [6]。因此，新生兒復蘇項目的效果不能僅停留在通過復蘇培訓后提高理論知識和復蘇技能考核得分上，而是要有效地降低新生兒窒息發生率和死亡率。雖然有研究報道了仿真模型急救干預 [7]、復蘇現場模擬訓練 [8]的研究，由于存在倫理學風險，目前尚缺乏更有針對性的隨機對照試驗 [3]。有研究提示，以醫院為基礎的研究表明復蘇培訓可使分娩相關足月兒死亡率降低30% [3]，而在發展中國家以社區為基礎的研究也顯示新生兒復蘇培訓有助于降低早期新生兒死亡率 [9]。在國內，雖然也有對復蘇技術評估的Meta分析，但其將區域性與醫院為基礎的研究混合分析 [10]，在一定程度上影響其結論的可靠性。我國自2004年4月實施第一周期新生兒復蘇項目，已有不少關于復蘇技術救治新生兒窒息的研究，但已有研究結論不盡相同 [10-12]。由于我國幅員遼闊，地區差異明顯，有的農村基層復蘇項目推廣并不理想 [12-15]。故提高深刻認識復蘇技術的實際效果，將有助于提高項目推廣的效率。為此，本研究采用Meta分析方法對我國實施新生兒復蘇技術的相關研究結果進行綜合評價，以期為向農村基層推廣應用提供決策參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
比較新生兒復蘇技術救治新生兒窒息的非隨機對照研究。
1.1.2 研究對象
納入我國某醫院或區域內推廣應用復蘇技術前后在一定時期內住院分娩活產兒中的新生兒窒息患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
干預組：推廣應用新生兒復蘇技術，組織規范復蘇培訓、復訓，使用《新生兒復蘇教材》或執行“新生兒復蘇指南”（6版或2011年北京修訂，5版或2007年北京修訂，4版、其他教材或試行稿）。對照組：沒有推廣新生兒復蘇技術，或采用傳統復蘇方法、舊法復蘇。
1.1.4 結局指標
① 新生兒窒息發生率，為新生兒窒息數與同期活產數的比值×100%（%），新生兒窒息采用單獨Apgar評分判斷，對生后即刻臍動脈血氣分析不作特別要求；② 新生兒窒息死亡率，為新生兒窒息死亡數與同期活產數的比值×105/10萬（1/10萬）。
1.1.5 排除標準
① 新生兒復蘇項目第一周期（2004年4月）啟動之前的文獻；② 盡管在第一周期啟動之后發表，但反映第一周期之前復蘇情況的文獻；③ 僅評估復蘇理論知識和操作技能考核效果的文獻；④ 結局指標不明確的文獻，無同期活產數的文獻；⑤ 未開展規范化復蘇培訓的，無法確定復蘇技術推廣應用前后比較的文獻；⑥ 評估新生兒復蘇現狀（培訓、人員、制度、設備等方面）的文獻；⑦ 反映新生兒復蘇過程中復蘇氣囊、氣管插管、氧氣、藥物使用等專業技術問題的文獻；⑧ 重復性文獻；⑨ 反映中國以外其他國家地區新生兒復蘇效果的文獻；⑩ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索WanFang Data、CNKI、VIP、江蘇工程信息文獻中心、PubMed、The Cochrane Library（2016年5期）等數據庫，搜集復蘇技術救治新生兒窒息的研究，檢索時間均為建庫至2016年6月1日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式進行，中文檢索詞包括新生兒、復蘇技術、新生兒窒息、效果、作用等，以CNKI為例，檢索策略見框1。外文數據庫檢索詞為neonatal resuscitation，再進一步排除針對其他國家的研究文獻。
#1 新生兒 #2 復蘇技術 #3 #1 AND #2 #4 新生兒窒息 #5 #4 AND #2 #6 #3 OR #5 #7 效果 #8 作用 #9 #7 OR #8 #10 #6 AND #9
1.3 文獻篩選及數據提取
由2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀全文，確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基本特征，包括各組的活產數、醫院級別及所屬區域、研究時間等；③ 干預措施的具體細節、新生兒復蘇項目特色；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 新生兒窒息和死亡的診斷標準及其結果數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale） [16]評價納入研究的偏倚風險，滿分9分，評分≥ 7分為高質量研究。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）、相對危險度降低率（RRR）為效應指標，RRR=1-RR，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性或異質性較小（I2≤ 50%，P≥ 0.10），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在明顯的統計學異質性（I2＞50%，P＜0.10），則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻302篇，經逐層篩選后，最終納入文獻18篇，其中9篇為以醫院為基礎的研究 [11, 17-24]，9篇為區域性研究 [10, 25-32]，包括28 144例新生兒窒息患兒和32 636例對照、2 148例新生兒窒息死亡病例和1 679例對照。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
2.2.1 以醫院為基礎的納入研究
關于新生兒窒息的診斷標準除張潔晶等 [17]未述及外，其他納入研究均說明按Apgar評分診斷。申巧俐 [18]、譚瑋 [19]等注明新生兒窒息死亡于復蘇24小時內，覃超強 [20]、尹麗霞 [21]等注明為死于分娩現場，其他納入研究未提及窒息死亡時間。候林霞等 [22]比較了結局指標的變化，選擇復蘇項目推廣初期的2008年為對照組、推廣后期的2010年為干預組；尹麗霞等 [21]報道了2001年、2004年、2005年結局指標變化，選擇項目實施的2004～2005年為干預組、2001年為對照組；其他納入研究均設立了明確的對照組。以醫院為基礎納入研究的基本特征及偏倚風險評價得分見表 1。
表1
以醫院為基礎納入研究的基本特征
2.2.2 區域性納入研究
李明珠等 [25]報告了新疆在推廣應用新生兒復蘇項目期間新生兒窒息發生率和死亡率的變化，選擇活產數、新生兒窒息數及死亡數齊全的2007年作為對照組、2012年為干預組。徐韜等 [10]報告了中國第一周期新生兒窒息復蘇培訓項目的中期效果，全國20個項目省每省隨機抽取4所醫院，省級醫院35所、地市級醫院37所、縣級醫院8所，文獻報告了2003年至2006 年新生兒窒息發生率和死亡率情況，選擇2006年為干預組、2003年為對照組。王穎等 [26]報告了浙江省探索第二周期新生兒復蘇項目的管理模式，全省11個地市及90個縣（市、區）546家助產機構產兒科、麻醉科醫生及助產士接受了復蘇培訓，報告了2011至2013年新生兒窒息死亡率的變化，選擇2013年為干預組、2011年為對照組。徐韜等 [27]報告了我國探索農村建立新生兒復蘇長效機制試點干預的效果，在山東、黑龍江2省各選擇經濟水平相當的2個縣級醫院參加試點研究，比較了干預縣和對照縣2008～2010年間結局指標的變化，為橫斷面對照比較研究，干預縣與對照縣結局指標比較差異無統計學意義，選擇干預縣2010年為干預組、2008年為對照組。毛新梅等 [28]選擇寧夏新生兒窒息死亡率較高的山區縣和川區縣共4家縣區級以上醫院（地市級2家、縣區級2家）為研究地區，經濟基礎相當的山區縣和川區縣各1個為對照地區（醫院級別同前），也為橫斷面研究，研究地區與對照地區結局指標比較差異無統計學意義，選擇研究地區的2013年為對照組，2014年為干預組。高淑強等 [29]報告了2001～2006年間結局指標的變化，由于成都市于2002年向基層推廣復蘇技術，選擇2001～2002年為對照組，2003～2006年為干預組。區域性納入研究的基本特征及偏倚風險評價得分見表 2。
表2
區域性納入研究基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 降低新生兒窒息發生率有效性
共納入以醫院為基礎9個研究，包括病例干預組1 620例、對照組2 405例，各研究間異質性明顯（P＜0.000 01，I2=83%）。逐一剔除單個研究，當剔除王凌云等 [11]的研究后，各研究間具有同質性（P=0.34，I2=12%），固定效應模型Meta分析結果顯示，干預組和對照組比較差異有統計學意義[RR=0.59、95%CI（0.55，0.63），P＜0.000 01]（圖 2）。剔除一個研究前后按醫院等級、培訓教材（執行指南）進行分組，Meta分析結果見表 3。共納入區域性7個研究，包括病例干預組26 524例、對照組30 231例，各研究間異質性明顯（P＜0.000 01，I2=100%）。按資料來源分組，通過項目專題調查的3個納入研究具有同質性（P=0.87，I2=0%），干預組和對照組比較差異有統計學意義[RR=0.72、95%CI（0.69，0.75），P＜0.000 01]（圖 3）；婦幼衛生監測地區各研究間異質性明顯（P＜0.000 01，I2=100%），放棄采用隨機效應模型進行Meta分析。
圖2
醫院為基礎納入研究干預組與對照組新生兒窒息發生率比較的Meta分析
圖3
區域復蘇項目專題調查干預組與對照組新生兒窒息發生率比較的Meta分析
表3
醫院為基礎納入研究干預組與對照組新生兒窒息發生率比較的分組Meta分析
2.3.2 降低新生兒窒息死亡率有效性
共納入以醫院為基礎9個研究，包括死亡病例干預組22例、對照組87例，各研究間具有同質性（P=0.70，I2=0%），固定效應模型Meta分析結果顯示，干預組與對照組比較差異有統計學意義[RR=0.26，95%CI（0.16，0.42）]，P＜0.000 01（圖 4）。按醫院等級、培訓教材（執行指南）進行分組，Meta分組分析結果詳見表 4。共納入區域性9個研究，包括死亡病例干預組2 126例、對照組1 592例，各研究間有異質性（P=0.003，I2=66%），隨機效應模型Meta分析結果顯示，干預組與對照組比較差異有統計學意義[RR=0.65，95%CI（0.55，0.77），P＜0.000 01]（圖 5）。按資料來源、培訓教材（執行指南）進行分組，Meta分析結果見表 5。
圖4
醫院為基礎納入研究干預組與對照組新生兒窒息死亡率比較的Meta分析
圖5
區域性納入研究干預組與對照組新生兒窒息死亡率比較的Meta分析
表4
醫院為基礎納入研究干預組與對照組新生兒窒息死亡率比較的分組Meta分析
表5
區域性納入研究干預組與對照組新生兒窒息死亡率比較的分組Meta分析
2.4 發表偏倚
以醫院為基礎復蘇技術降低新生兒窒息發生率的納入研究，剔除一個研究前，被剔除文獻位于倒漏斗圖之外，剔除該文獻后，分布基本散在，分布范圍較窄，集中于倒漏斗圖的上部，提示納入研究的精度較高，存在發表偏倚的可能較小（圖 6）；以醫院為基礎復蘇技術降低新生兒窒息死亡率的納入研究，在倒漏斗圖中分布比較散在，存在發表偏倚的可能較小（圖 7）。區域性納入研究復蘇技術降低新生兒窒息發生率，僅選擇了3個項目專題調查進行Meta分析，不作漏斗圖分析發表偏倚；區域性復蘇技術降低新生兒窒息死亡率的納入研究，集中在倒漏斗圖的頂部，但分布明顯不對稱，提示存在發表偏倚的可能（圖 8）。
圖6
醫院降低新生兒窒息發生率的漏斗圖
圖7
醫院降低新生兒窒息死亡率的漏斗圖
圖8
區域降低新生兒窒息死亡率漏斗圖
3 討論
3.1 評價復蘇技術效果的現實意義
國家衛生和計劃生育委員會統計信息中心統計數據 [33]表明，至2016年3月底，全國醫院27 989個，其中公立醫院12 993個、民營醫院14 996個，三級醫院2 141個、二級醫院7 634個、一級醫院8 906個，另有基層鄉鎮衛生院36 767個，鑒于我國醫院分布現狀，把新生兒復蘇技術推廣應用到農村基層開展助產技術服務的醫療機構更有意義，這也是今后復蘇項目推廣應用的重點方向 [13]。事實上，我國新生兒復蘇技術推廣是從城市開始，第一周期復蘇培訓項目重點在省級、地市級和少數縣級醫院，第二周期向縣鄉基層發展 [13]，現已經進入第三周期。第一周期復蘇培訓項目中期評估抽樣調查了80家二級以上醫院，操作考核總合格率僅為72.2% [10]。第二周期全國新生兒復蘇項目基線調查顯示，一級醫院培訓率為62.5%，低于二級以上醫院 [34]，復蘇制度執行情況、設備配備率亦明顯低于二級以上醫院，有地區農村一級醫院新生兒復蘇現場操作合格率僅36.59% [14]。農村基層衛生資源配置遠不及城市，復蘇質量將很難達到二級以上醫院的水平，第三周期復蘇技術推廣應用仍然任重而道遠。在農村基層推廣應用新生兒復蘇技術必須率先解決思想認識和觀念更新問題，評估復蘇技術降低新生兒窒息發生率和死亡率的效果，有助于決策者和廣大醫務人員提高認識，形成共識，對于第三周期復蘇項目推廣應用有一定的現實意義。
3.2 復蘇技術推廣應用效果
以醫院為基礎9個復蘇技術降低新生兒窒息發生率納入研究具有明顯異質性，亞組研究發現異質性來源于三級醫院、使用5版培訓教材的納入研究，剔除一個研究后則具有同質性，該研究效應量最低，同時具有樣本量大且新生兒窒息發生率低的特征，這與該研究所在醫院有效落實了高危兒系列保障措施有關，故有別于其他納入研究。另外異質性可能還與新生兒窒息的診斷有一定關系，單純Apgar評分敏感性高而特異性低，常易導致窒息診斷擴大化，因干預組與對照組時間間隔長，在診斷標準的掌握尺度上可能不盡一致。7個區域性納入研究異質性也非常明顯，亞組研究發現婦幼衛生監測數據表現為明顯的異質性，而項目專題調查數據表現為同質性，說明結局指標數據來源不同也是產生異質性的原因，可能與區域內農村基層醫院尚未推廣應用復蘇技術或使用尚不規范及統計口徑不一致等因素有關。以醫院為基礎的復蘇技術使新生兒窒息發生率降低41%[RR=0.59，95%CI（0.55，0.63）]，區域性項目專題調查使新生兒窒息發生率降低28%[RR=0.72，95%CI（0.69，0.75）]。
以醫院為基礎的9個復蘇技術降低新生兒窒息死亡率納入研究具有同質性，而9個區域性研究具有一定的異質性，亞組研究發現異質性與數據來源有關，與死亡診斷或診斷時間的關系不明顯。觀察森林圖，4個區域性和6個以醫院為基礎的納入研究，95%可信區間橫線與無效豎線相交，這些單個研究的干預組與對照組新生兒窒息死亡率比較差異無統計學意義，但合并統計量后差異有統計學意義，以醫院為基礎的復蘇技術使新生兒窒息死亡率降低74%[RR=0.26，95%CI（0.16，0.42）]，區域性復蘇技術使新生兒窒息死亡率降低35%[RR=0.65，95%CI（0.55，0.77）]。
復蘇技術降低新生兒窒息發生率和死亡率的有效性，以醫院為基礎的相對危險度降低率均大于區域性研究，這與醫院的級別有關，納入研究均為二級以上醫院且以三級醫院為主。我國住院分娩率達99.5% [36]，區域性納入研究更多地反映了農村或基層醫院推廣應用新生兒復蘇技術的情況，間接說明農村基層醫院復蘇技術推廣應用效果不及二級以上醫院。
3.3 證據質量評價
納入研究均為觀察性研究，根據GRADE證據質量分級標準 [35]，屬于低級證據。國內新生兒窒息診斷仍采用Apgar評分，且死亡診斷是一致的，結局指標的確定方法基本一致，有局限性但并不嚴重，結局指標一致，不涉及其他疾病，干預方法基本一致，不存在間接證據的比較，納入文獻質量評分不高但尚未達到降低證據質量等級的程度。復蘇技術降低新生兒窒息發生率的Meta分析，以醫院為基礎的8篇納入研究具有同質性，相對危險度0.59，其中5家三級醫院、3家二級醫院，納入研究具有較好的一致性，證據質量為低級；3個區域性復蘇項目專題調查無異質性，相對危險度0.72，具有較好的一致性，證據質量為低級。復蘇技術降低新生兒窒息死亡率的Meta分析，以醫院為基礎的9個納入研究，6家三級醫院、3個二級醫院，無異質性，相對危險度0.26，具有較好的一致性，且RR值低于0.5，證據質量升高一級為中級；區域性9個納入研究中，3個為項目專題調查、6個為婦幼衛生監測地區，有較強的異質性，相對危險度0.65，一致性較差，證據質量降低一級為極低級。
3.4 與國外同類研究的比較
Lee等 [3]進行了新生兒復蘇培訓降低新生兒死亡率的效能分析，收集了中國城市地區、印度14所大學醫院、保加利亞所有助產機構、津巴布韋18所城市醫院等4個觀察性研究，對后3個納入研究進行Meta分析，中級質量證據表明復蘇培訓可以降低30%的分娩相關死亡，RR=0.70，95%CI（0.59，0.84），本研究以醫院為基礎的納入文獻較多，證據質量亦為中級，研究結果一致，但效應量明顯低于該研究。Dempsey等 [9]進行了新生兒復蘇項目降低新生兒死亡率和發病率的系統評價，對3個以社區為基礎的納入研究進行了Meta分析，分別是Carlo等 [37, 38]在6個發展中國家的農村社區使用世界衛生組織新生兒護理課程和改良的美國兒科學會新生兒復蘇項目的培訓模式，針對極低出生體重兒（VLBW）和非VLBW的兩個研究；Gill等 [39]在贊比亞不發達農村地區家庭分娩的非盲法設計，對接生人員進行整群隨機分組，干預組采用改良版的新生兒復蘇技術加單劑量阿莫西林，對照組使用基本的產科技能和清潔的傳遞工具，中級證據質量顯示新生兒復蘇培訓項目促進了早期新生兒死亡率的下降[RR=0.88，95%CI（0.78，1.00）]，與本文區域性納入研究結果一致，效應量也低于該研究，但為極低級證據，主要原因是Dempsey的納入文獻為隨機或半隨機試驗。無論以醫院為基礎還是區域性研究，我國復蘇技術降低新生兒窒息死亡率的效應量均低于Lee等 [3]和Dempsey等 [9]的研究結果，說明我國推廣應用新生兒復蘇技術的實際效果優于國外，主要原因是在國外納入研究中家庭分娩仍不同程度存在，而我國普及住院分娩，復蘇技術的質量高于國外相關研究。
3.5 局限性
本系統評價存在一定的局限性：① 既往納入研究質量不高，與診斷標準、地區差異、醫院級別、數據來源等因素有關，但觀察森林圖所有納入研究均提示復蘇技術促進新生兒窒息發生率的下降，與Meta分析結果一致，質量評分對此未產生明顯影響；新生兒窒息死亡診斷標準是統一的，納入研究的活產數和窒息死亡數確切可信，質量評分也未影響到降低新生兒窒息死亡率的Meta分析結果。② 證據質量不高，由于倫理學風險，納入研究無隨機對照試驗是主要原因，以醫院為基礎中級證據提示支持推廣應用新生兒復蘇技術降低新生兒窒息死亡率的弱推薦，而區域性極低級證據提示反對使用新生兒復蘇技術降低新生兒窒息死亡率的強推薦，因為檢測到發表偏倚而降低證據等級，不能因此而否認中級證據的結論，隨著復蘇技術的推廣應用，新生兒窒息發生率和死亡率降低到基線水平后，差異將無統計學意義，不能因此而否認復蘇技術的實際作用。
3.6 對未來的啟示
鑒于本研究以醫院為基礎的中級證據，結合國外Lee等 [3]以醫院為基礎的中級證據、Dempsey等 [9]以社區為基礎的中級證據，推薦繼續深入持久推廣應用新生兒復蘇技術。建議把復蘇技術推廣應用到農村基層醫院，并作為第三周期的工作重點；各級醫院要建立復蘇培訓長效機制，致力于構建協作默契的復蘇團隊；建立區域性危重新生兒救治中心，構建復蘇后救治體系；規范新生兒窒息的診斷，探索建立符合國情的診斷標準。關于今后研究改進方向，建議開展前瞻性多中心隊列研究，進一步評估復蘇技術的效果，尋找高級質量證據，同時開展復蘇培訓方法的隨機對照試驗，探索更為高效的復蘇培訓模式。
綜上所述，復蘇技術對降低了我國新生兒窒息發生率和死亡率有效，且二級以上醫院復蘇技術實施效果大于區域性納入研究。基于當前研究的局限性，需要開展前瞻性多中心隊列研究，尋找高級質量證據。
