引用本文： 朱玉菡, 沈曉旭, 江其敏. 降鈣素原指導膿毒癥患者抗生素應用的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(12): 1434-1442. doi: 10.7507/1672-2531.20160216 復制
膿毒癥是感染導致的全身炎癥反應，其臨床發病率和死亡率均在逐年升高，治療費用龐大 [1]。控制感染是膿毒癥治療最重要的措施，合理使用抗生素也成為治療的關鍵。降鈣素原（PCT）是一種新型感染標志物，有研究顯示其對細菌感染特異性高 [2, 3]，其也因此被用來指導抗感染治療。但其與傳統經驗性抗感染治療相比是否具有優勢？目前還存在爭議，尤其是對于膿毒癥患者的抗感染治療。本文旨在通過檢索國內外關于PCT指導膿毒癥患者抗生素使用的研究，系統評價其與經驗性抗感染治療比較是否更具優勢，為臨床上指導膿毒癥抗感染治療提供更可靠的理論依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
膿毒癥需抗感染治療患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：采用PCT指導抗感染治療；對照組：采用非PCT指導的常規抗感染治療。
1.1.4 結局指標
抗生素使用時間、ICU住院時間、總住院時間、28天死亡率、ICU死亡率、院內死亡率、臨床治愈率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 會議論文、文摘；③ 資料數據錯誤或不全，聯系作者無果的研究；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2016年1期）、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，搜集有關PCT指導膿毒癥患者抗生素應用的RCT，檢索時限均從建庫至2016年9月。檢索采用MeSH主題詞和自由詞相結合的方式檢索。英文檢索詞包括sepsis、procalcitonin、anti-bacterial agents、anti-infective、random等；中文檢索詞包括膿毒癥、降鈣素原、前降鈣素、抗生素、抗菌藥、抗感染、隨機對照等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
#1 sepsis #2 procalcitonin #3 anti-bacterial agents #4 anti-infective #5 #3 OR #4 #6 random #7 #1 AND #2 AND #5 AND #6
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險。如遇分歧，則討論解決或經由第三方協助解決。缺乏資料盡量與原作者聯系并予以補充。進行文獻篩選時首先剔除重復文獻，然后閱讀文題與摘要，排除病例報告、綜述和明顯不相關的文獻，再進一步閱讀全文，排除非RCT和數據不全的文獻，最后確定納入的文獻。進行資料提取時采用自制的Excel表格提取，主要提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括文題、第一作者、發表時間等；② 研究設計類型和偏倚風險評價的主要因素；③ 試驗組與對照組患者基本特征，例如納入例數、年齡、國家等；④ 干預措施的具體細節；⑤ 結局指標和結果測量數據。納入研究的偏倚風險評估采用Cochrane手冊 [4]的標準，主要針對以下方面進行評價：① 隨機分組方案；② 分組隱藏；③ 盲法；④ 數據完整性；⑤ 選擇性報道；⑥ 有無其他偏倚。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。二分類變量采用風險比（RR）及其95%CI表示，連續性變量采用均數差（MD）及其95%CI表示。納入研究結果間的異質性檢驗采用χ2檢驗（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若P＞0.1、I2＜50%，可認為多個同類研究具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；如果P≤ 0.1、I2≥ 50%，可認為多個同類研究具有異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性后采用隨機效應模型進行Meta分析。存在明顯臨床異質性則進行亞組分析和敏感性分析等。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻516篇，經逐層篩選后，最終納入15個RCT [5-19]，共3 328例患者，其中PCT組1 649例，對照組1 679例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 抗生素使用時間
共納入12個RCT [5-11, 13-14, 16-18]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，PCT組的抗生素使用時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -2.37，95%CI（-2.96，-1.78) ，P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組抗生素使用時間比較的Meta分析
2.3.2 ICU住院時間
共納入12個RCT [6-7, 9-10, 12-19]。固定效應模型Meta分析結果顯示，PCT組的ICU住院時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -0.26，95%CI（-0.46，-0.07) ，P=0.007]（圖 3）。
圖3
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組ICU住院時間比較的Meta分析
2.3.3 總住院時間
共納入11個RCT [5, 7-9, 11, 13-14, 16-19]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，PCT組的總住院時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -2.78，95%CI（-4.53，-1.04) ，P=0.002]（圖 4）。
圖4
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組總住院時間比較的Meta分析
2.3.4 ICU死亡率
共納入5個RCT [9, 13-16]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組ICU死亡率差異無統計學意義[RR=0.78，95%CI（0.66，0.93) ，P=0.005]（圖 5）。
圖5
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組ICU死亡率比較的Meta分析
2.3.5 28天死亡率
共納入5個RCT [7, 9, 12, 17-18]。固定效應模型Meta分析結果顯示，PCT組的28天死亡率明顯低于對照組，其差異有統計學意義[RR=0.78，95%CI（0.66，0.93) ，P=0.005]（圖 6）。
圖6
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組28天死亡率比較的Meta分析
2.3.6 院內死亡率
共納入9個RCT [5-6, 9-10, 13-14, 16, 18-19]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組院內死亡率差異無統計學意義[RR=0.87，95%CI（0.67，1.14），P=0.32]（圖 7）。
圖7
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組院內死亡率比較的Meta分析
2.3.7 臨床治愈率
共納入4個RCT [7, 11, 18-19]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組臨床治愈率差異無統計學意義[RR=1.03，95%CI（0.91，1.17），P=0.63]（圖 8）。
圖8
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組臨床治愈率比較的Meta分析
2.4 亞組分析
按照研究人群種族進行亞組分析，ICU死亡率研究中納入的均為歐洲人種，其他研究亞組分析結果如下。
2.4.1 抗生素使用時間
隨機效應模型Meta分析結果顯示，在歐洲人種和亞洲人種亞組，兩組抗生素使用時間差異均有統計學意義[MD= -2.09，95%CI（-3.01，-1.18），P=0.03；MD= -3.35，95%CI（-5.35，-1.34），P=0.001]，PCT指導抗生素應用組均更短（圖 2）。
2.4.2 ICU住院時間
固定效應模型Meta分析結果顯示，在歐洲人種亞組，兩組ICU住院時間差異有統計學意義[MD= -0.22，95%CI（-0.41，-0.02），P=0.03]，PCT指導抗生素應用組均更短（圖 3）。
2.4.3 總住院時間
隨機效應模型Meta分析結果顯示：在歐洲人種亞組，兩組總住院時間差異無統計學意義[MD= -0.80，95%CI（-2.61，1.02），P=0.39]；但在亞洲人種亞組，兩組總住院時間差異有統計學意義[MD= -4.62，95%CI（-6.02，-3.21），P＜0.000 01]，PCT指導抗生素應用組更短（圖 4）。
2.4.4 28天死亡率
固定效應模型Meta分析結果顯示，在歐洲人種亞組，兩組28天死亡率差異有統計學意義[RR=0.77，95%CI（0.65，0.92），P=0.004]，PCT指導抗生素應用組更短（圖 5）。
2.4.5 院內死亡率
固定效應模型Meta分析結果顯示，在歐洲人種亞組，兩組院內死亡率差異無統計學意義[RR=0.93，95%CI（0.71，1.22），P=0.60]（圖 6）。
2.4.6 臨床治愈率
固定效應模型Meta分析結果顯示，在歐洲人種亞組和亞洲人種亞組，兩組臨床治愈率差異均無統計學意義[RR=1.01，95%CI（0.88，1.17），P=0.85；RR=1.06，95%CI（0.85，1.32），P=0.63]（圖 7）。
2.5 敏感性分析
本研究抗生素使用時間不一，臨床異質性較大，逐一剔除單個研究，對剩余研究重新進行Meta分析，結果顯示合并效應量并未發生明顯變化。剔除低質量研究（未明確提及隨機抽樣方法、分配隱藏及盲法等）后Meta分析結果示PCT指導抗感染治療組抗生素使用時間仍明顯短于對照組，且差異有統計學意義[MD= -1.35，95%CI（-2.07，-0.63），P=0.000 2]。剔除隨訪時間最長的Jong等 [17]研究后PCT指導抗感染治療組抗生素使用時間仍明顯短于對照組，且差異有統計學意義[MD= -2.51，95%CI（-3.28，-1.74），P＜0.000 01]。
2.6 發表偏倚
基于本研究Meta分析關注的各結局指標繪制漏斗圖（受篇幅限制，只給出基于抗生素使用時間繪制的漏斗圖，見圖 9），結果顯示各研究在漏斗圖兩側分布基本對稱，因此納入研究存在發表偏倚的可能性較小。
圖9
基于抗生素使用時間的漏斗圖
3 討論
膿毒癥是目前國內外常見疾病，嚴重膿毒癥引起的膿毒性休克和多器官功能損傷是導致患者死亡的主要原因。積極抗感染治療是目前治療膿毒癥、預防器官功能障礙的主要措施。既往抗感染治療多根據臨床醫生的經驗，結合患者臨床癥狀、體征、微生物學檢驗結果及白細胞、中性粒細胞、CRP等炎性指標來綜合評估抗感染治療的效果。近年來有研究發現，PCT是一項反映細菌感染特異性較好的指標，隨著感染的好轉其數值也逐漸下降，用于指導抗生素的使用具有很好的臨床價值，甚至有些專科醫師用其取代以往的經驗性抗感染治療。有研究顯示，動態監測PCT水平能更好地指導抗生素使用，通過動態監測PCT的變化來評估抗感染治療的效果也逐漸被臨床所重視。
既往國內外研究結果顯示，與常規經驗性抗感染治療相比，PCT指導膿毒癥抗感染治療可減少抗生素的使用時間，但在降低患者病死率、縮短住院時間方面并未顯示出明顯優勢 [20]。本Meta分析結果顯示，PCT指導膿毒癥患者抗生素使用時間明顯短于經驗性抗感染治療，此結果與Schuetz等 [21]研究結果一致。此外，本研究結果顯示ICU住院時間和總住院時間也明顯縮短，證明PCT指導的抗感染治在抗生素的使用時間及住院時間上均比經驗性抗感染治療更具優勢。PCT指導組患者ICU死亡率和院內死亡率較對照組未見明顯差異，28天死亡率卻明顯降低，但由于納入的研究樣本量較小，因此PCT指導抗感染治療對膿毒癥患者28死亡率以及遠期預后的影響還有待更大樣本量的臨床研究進一步證實。本研究對膿毒癥患者的臨床治愈率進行了統計分析，結果表明PCT指導抗感染治療暫未顯示出可提高膿毒癥患者的臨床治愈率，臨床上膿毒癥的治愈除與控制感染相關之外，還與膿毒癥患者的既往病史、感染途徑、并發癥及器官功能損傷程度等相關，因此評價其臨床治愈率需綜合多種因素來考慮，不能單從抗感染治療來判斷。
本研究按照人群為基礎進行亞組分析結果顯示PCT指導抗感染治療在不同種族中均能減少抗生素的使用時間，但在總住院時間方面只在亞洲人種之間顯示出明顯差異，在歐洲人種之間尚未顯示出明顯差異。在臨床治愈率方面不同人種之間均未顯示明顯差異。其他結局指標由于納入研究樣本量較少，還有待于臨床進一步研究。
本次系統評價共納入15個RCT，研究分布于11個國家，包括德國、法國、荷蘭、瑞士、比利時、西班牙、伊朗、巴西、捷克、澳大利亞和中國，其中有6個研究為多中心RCT。雖然納入研究數較多，地區分布較廣，但納入研究仍存在一定的局限性，主要包括：① 雖然15個研究均為RCT，但有8個研究未明確提及具體的隨機抽樣方法；② 7個RCT的分配隱藏不清楚，存在選擇性偏倚的可能；③ 10個研究沒有明確提及采用盲法，存在實施偏倚和測量偏倚的可能。但這15個RCT隨機分組后，失訪或退出發生率低于1%，不完整資料偏倚可能性低。
本次Meta分析也存在一定的局限性：① 缺乏灰色文獻資料，如未發表的研究資料，存在發表偏倚的可能；② 納入的部分文獻未明確提及隨機抽樣的方法、分配隱藏及盲法，存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能。
總之，當前證據顯示，PCT指導抗生素的使用優于經驗性抗感染治療。PCT指導膿毒癥患者抗感染治療不僅可縮短抗生素的使用時間、ICU住院時間和總住院時間，還能降低膿毒癥患者28天死亡率，但在降低膿毒癥患者ICU死亡率、院內死亡率及臨床治愈率上并未顯示出明顯優勢。通過本研究進一步證實PCT在膿毒癥患者抗感染治療中的重要指導意義，為臨床采用PCT指導膿毒癥患者抗生素合理應用提供了理論依據。
膿毒癥是感染導致的全身炎癥反應，其臨床發病率和死亡率均在逐年升高，治療費用龐大 [1]。控制感染是膿毒癥治療最重要的措施，合理使用抗生素也成為治療的關鍵。降鈣素原（PCT）是一種新型感染標志物，有研究顯示其對細菌感染特異性高 [2, 3]，其也因此被用來指導抗感染治療。但其與傳統經驗性抗感染治療相比是否具有優勢？目前還存在爭議，尤其是對于膿毒癥患者的抗感染治療。本文旨在通過檢索國內外關于PCT指導膿毒癥患者抗生素使用的研究，系統評價其與經驗性抗感染治療比較是否更具優勢，為臨床上指導膿毒癥抗感染治療提供更可靠的理論依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
膿毒癥需抗感染治療患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：采用PCT指導抗感染治療；對照組：采用非PCT指導的常規抗感染治療。
1.1.4 結局指標
抗生素使用時間、ICU住院時間、總住院時間、28天死亡率、ICU死亡率、院內死亡率、臨床治愈率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 會議論文、文摘；③ 資料數據錯誤或不全，聯系作者無果的研究；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2016年1期）、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，搜集有關PCT指導膿毒癥患者抗生素應用的RCT，檢索時限均從建庫至2016年9月。檢索采用MeSH主題詞和自由詞相結合的方式檢索。英文檢索詞包括sepsis、procalcitonin、anti-bacterial agents、anti-infective、random等；中文檢索詞包括膿毒癥、降鈣素原、前降鈣素、抗生素、抗菌藥、抗感染、隨機對照等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
#1 sepsis #2 procalcitonin #3 anti-bacterial agents #4 anti-infective #5 #3 OR #4 #6 random #7 #1 AND #2 AND #5 AND #6
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險。如遇分歧，則討論解決或經由第三方協助解決。缺乏資料盡量與原作者聯系并予以補充。進行文獻篩選時首先剔除重復文獻，然后閱讀文題與摘要，排除病例報告、綜述和明顯不相關的文獻，再進一步閱讀全文，排除非RCT和數據不全的文獻，最后確定納入的文獻。進行資料提取時采用自制的Excel表格提取，主要提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括文題、第一作者、發表時間等；② 研究設計類型和偏倚風險評價的主要因素；③ 試驗組與對照組患者基本特征，例如納入例數、年齡、國家等；④ 干預措施的具體細節；⑤ 結局指標和結果測量數據。納入研究的偏倚風險評估采用Cochrane手冊 [4]的標準，主要針對以下方面進行評價：① 隨機分組方案；② 分組隱藏；③ 盲法；④ 數據完整性；⑤ 選擇性報道；⑥ 有無其他偏倚。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。二分類變量采用風險比（RR）及其95%CI表示，連續性變量采用均數差（MD）及其95%CI表示。納入研究結果間的異質性檢驗采用χ2檢驗（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若P＞0.1、I2＜50%，可認為多個同類研究具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；如果P≤ 0.1、I2≥ 50%，可認為多個同類研究具有異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性后采用隨機效應模型進行Meta分析。存在明顯臨床異質性則進行亞組分析和敏感性分析等。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻516篇，經逐層篩選后，最終納入15個RCT [5-19]，共3 328例患者，其中PCT組1 649例，對照組1 679例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 抗生素使用時間
共納入12個RCT [5-11, 13-14, 16-18]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，PCT組的抗生素使用時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -2.37，95%CI（-2.96，-1.78) ，P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組抗生素使用時間比較的Meta分析
2.3.2 ICU住院時間
共納入12個RCT [6-7, 9-10, 12-19]。固定效應模型Meta分析結果顯示，PCT組的ICU住院時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -0.26，95%CI（-0.46，-0.07) ，P=0.007]（圖 3）。
圖3
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組ICU住院時間比較的Meta分析
2.3.3 總住院時間
共納入11個RCT [5, 7-9, 11, 13-14, 16-19]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，PCT組的總住院時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -2.78，95%CI（-4.53，-1.04) ，P=0.002]（圖 4）。
圖4
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組總住院時間比較的Meta分析
2.3.4 ICU死亡率
共納入5個RCT [9, 13-16]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組ICU死亡率差異無統計學意義[RR=0.78，95%CI（0.66，0.93) ，P=0.005]（圖 5）。
圖5
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組ICU死亡率比較的Meta分析
2.3.5 28天死亡率
共納入5個RCT [7, 9, 12, 17-18]。固定效應模型Meta分析結果顯示，PCT組的28天死亡率明顯低于對照組，其差異有統計學意義[RR=0.78，95%CI（0.66，0.93) ，P=0.005]（圖 6）。
圖6
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組28天死亡率比較的Meta分析
2.3.6 院內死亡率
共納入9個RCT [5-6, 9-10, 13-14, 16, 18-19]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組院內死亡率差異無統計學意義[RR=0.87，95%CI（0.67，1.14），P=0.32]（圖 7）。
圖7
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組院內死亡率比較的Meta分析
2.3.7 臨床治愈率
共納入4個RCT [7, 11, 18-19]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組臨床治愈率差異無統計學意義[RR=1.03，95%CI（0.91，1.17），P=0.63]（圖 8）。
圖8
膿毒癥患者PCT指導抗生素應用組與常規經驗性抗感染治療組臨床治愈率比較的Meta分析
2.4 亞組分析
按照研究人群種族進行亞組分析，ICU死亡率研究中納入的均為歐洲人種，其他研究亞組分析結果如下。
2.4.1 抗生素使用時間
隨機效應模型Meta分析結果顯示，在歐洲人種和亞洲人種亞組，兩組抗生素使用時間差異均有統計學意義[MD= -2.09，95%CI（-3.01，-1.18），P=0.03；MD= -3.35，95%CI（-5.35，-1.34），P=0.001]，PCT指導抗生素應用組均更短（圖 2）。
2.4.2 ICU住院時間
固定效應模型Meta分析結果顯示，在歐洲人種亞組，兩組ICU住院時間差異有統計學意義[MD= -0.22，95%CI（-0.41，-0.02），P=0.03]，PCT指導抗生素應用組均更短（圖 3）。
2.4.3 總住院時間
隨機效應模型Meta分析結果顯示：在歐洲人種亞組，兩組總住院時間差異無統計學意義[MD= -0.80，95%CI（-2.61，1.02），P=0.39]；但在亞洲人種亞組，兩組總住院時間差異有統計學意義[MD= -4.62，95%CI（-6.02，-3.21），P＜0.000 01]，PCT指導抗生素應用組更短（圖 4）。
2.4.4 28天死亡率
固定效應模型Meta分析結果顯示，在歐洲人種亞組，兩組28天死亡率差異有統計學意義[RR=0.77，95%CI（0.65，0.92），P=0.004]，PCT指導抗生素應用組更短（圖 5）。
2.4.5 院內死亡率
固定效應模型Meta分析結果顯示，在歐洲人種亞組，兩組院內死亡率差異無統計學意義[RR=0.93，95%CI（0.71，1.22），P=0.60]（圖 6）。
2.4.6 臨床治愈率
固定效應模型Meta分析結果顯示，在歐洲人種亞組和亞洲人種亞組，兩組臨床治愈率差異均無統計學意義[RR=1.01，95%CI（0.88，1.17），P=0.85；RR=1.06，95%CI（0.85，1.32），P=0.63]（圖 7）。
2.5 敏感性分析
本研究抗生素使用時間不一，臨床異質性較大，逐一剔除單個研究，對剩余研究重新進行Meta分析，結果顯示合并效應量并未發生明顯變化。剔除低質量研究（未明確提及隨機抽樣方法、分配隱藏及盲法等）后Meta分析結果示PCT指導抗感染治療組抗生素使用時間仍明顯短于對照組，且差異有統計學意義[MD= -1.35，95%CI（-2.07，-0.63），P=0.000 2]。剔除隨訪時間最長的Jong等 [17]研究后PCT指導抗感染治療組抗生素使用時間仍明顯短于對照組，且差異有統計學意義[MD= -2.51，95%CI（-3.28，-1.74），P＜0.000 01]。
2.6 發表偏倚
基于本研究Meta分析關注的各結局指標繪制漏斗圖（受篇幅限制，只給出基于抗生素使用時間繪制的漏斗圖，見圖 9），結果顯示各研究在漏斗圖兩側分布基本對稱，因此納入研究存在發表偏倚的可能性較小。
圖9
基于抗生素使用時間的漏斗圖
3 討論
膿毒癥是目前國內外常見疾病，嚴重膿毒癥引起的膿毒性休克和多器官功能損傷是導致患者死亡的主要原因。積極抗感染治療是目前治療膿毒癥、預防器官功能障礙的主要措施。既往抗感染治療多根據臨床醫生的經驗，結合患者臨床癥狀、體征、微生物學檢驗結果及白細胞、中性粒細胞、CRP等炎性指標來綜合評估抗感染治療的效果。近年來有研究發現，PCT是一項反映細菌感染特異性較好的指標，隨著感染的好轉其數值也逐漸下降，用于指導抗生素的使用具有很好的臨床價值，甚至有些專科醫師用其取代以往的經驗性抗感染治療。有研究顯示，動態監測PCT水平能更好地指導抗生素使用，通過動態監測PCT的變化來評估抗感染治療的效果也逐漸被臨床所重視。
既往國內外研究結果顯示，與常規經驗性抗感染治療相比，PCT指導膿毒癥抗感染治療可減少抗生素的使用時間，但在降低患者病死率、縮短住院時間方面并未顯示出明顯優勢 [20]。本Meta分析結果顯示，PCT指導膿毒癥患者抗生素使用時間明顯短于經驗性抗感染治療，此結果與Schuetz等 [21]研究結果一致。此外，本研究結果顯示ICU住院時間和總住院時間也明顯縮短，證明PCT指導的抗感染治在抗生素的使用時間及住院時間上均比經驗性抗感染治療更具優勢。PCT指導組患者ICU死亡率和院內死亡率較對照組未見明顯差異，28天死亡率卻明顯降低，但由于納入的研究樣本量較小，因此PCT指導抗感染治療對膿毒癥患者28死亡率以及遠期預后的影響還有待更大樣本量的臨床研究進一步證實。本研究對膿毒癥患者的臨床治愈率進行了統計分析，結果表明PCT指導抗感染治療暫未顯示出可提高膿毒癥患者的臨床治愈率，臨床上膿毒癥的治愈除與控制感染相關之外，還與膿毒癥患者的既往病史、感染途徑、并發癥及器官功能損傷程度等相關，因此評價其臨床治愈率需綜合多種因素來考慮，不能單從抗感染治療來判斷。
本研究按照人群為基礎進行亞組分析結果顯示PCT指導抗感染治療在不同種族中均能減少抗生素的使用時間，但在總住院時間方面只在亞洲人種之間顯示出明顯差異，在歐洲人種之間尚未顯示出明顯差異。在臨床治愈率方面不同人種之間均未顯示明顯差異。其他結局指標由于納入研究樣本量較少，還有待于臨床進一步研究。
本次系統評價共納入15個RCT，研究分布于11個國家，包括德國、法國、荷蘭、瑞士、比利時、西班牙、伊朗、巴西、捷克、澳大利亞和中國，其中有6個研究為多中心RCT。雖然納入研究數較多，地區分布較廣，但納入研究仍存在一定的局限性，主要包括：① 雖然15個研究均為RCT，但有8個研究未明確提及具體的隨機抽樣方法；② 7個RCT的分配隱藏不清楚，存在選擇性偏倚的可能；③ 10個研究沒有明確提及采用盲法，存在實施偏倚和測量偏倚的可能。但這15個RCT隨機分組后，失訪或退出發生率低于1%，不完整資料偏倚可能性低。
本次Meta分析也存在一定的局限性：① 缺乏灰色文獻資料，如未發表的研究資料，存在發表偏倚的可能；② 納入的部分文獻未明確提及隨機抽樣的方法、分配隱藏及盲法，存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能。
總之，當前證據顯示，PCT指導抗生素的使用優于經驗性抗感染治療。PCT指導膿毒癥患者抗感染治療不僅可縮短抗生素的使用時間、ICU住院時間和總住院時間，還能降低膿毒癥患者28天死亡率，但在降低膿毒癥患者ICU死亡率、院內死亡率及臨床治愈率上并未顯示出明顯優勢。通過本研究進一步證實PCT在膿毒癥患者抗感染治療中的重要指導意義，為臨床采用PCT指導膿毒癥患者抗生素合理應用提供了理論依據。
