引用本文： 趙紅薇, 張弨, 邱婷婷. 雙膦酸鹽對糖皮質激素性骨質疏松有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(12): 1423-1433. doi: 10.7507/1672-2531.20160215 復制
糖皮質激素（glucocorticoid，GC）被廣泛應用于各種疾病，包括慢性阻塞性肺病、哮喘、類風濕性關節炎等。接受糖皮質激素治療1年以上的患者骨質疏松發生率達到30%～50% [1]。糖皮質激素性骨質疏松癥（glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP）是指在使用糖皮質激素治療疾病時所致的骨量減少、骨微結構破壞、骨脆性增加、易于骨折的一種疾病，在藥物導致的繼發性骨質疏松癥中最為常見 [2]。雙膦酸鹽類藥物（BPS）可通過抑制骨重吸收從而減少骨質流失 [3]，目前臨床常用的藥物包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉等。2001年美國風濕病特設委員會發表的GIOP預防和治療建議中推薦需長期使用糖皮質激素（≥ 5 mg/d）治療的男性和絕經后女性使用雙膦酸鹽，以防治骨質流失 [4]。但是此類藥物本身有著廣泛的不良反應，可累及多個器官或系統，主要臨床表現為骨骼、肌肉損害，包括骨痛及肌肉疼痛。在消化系統損害的病例中，最嚴重可導致食道糜爛；而發燒及眼睛損害也占一定比例 [5, 6]。因此臨床醫生和患者對使用雙膦酸鹽藥物，尤其是新型藥物，治療GIOP的療效和安全性有很大程度的顧忌和疑問。
本研究旨在收集全世界已發表的雙膦酸鹽防治GIOP的隨機對照試驗（RCT），對雙膦酸鹽防治GIOP的有效性和安全性進行系統評價，從而為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
有自身免疫疾病需要長期（≥ 3個月）服用糖皮質激素（GC）的患者，在研究期間正要開始或已經開始服用GC。排除有其他骨代謝疾病、在1年之內用過影響骨代謝的藥物、有過消化道疾病的患者，妊娠、哺乳期婦女，以及相關藥物過敏患者。
1.1.3 干預措施
治療組：常規劑量的雙膦酸鹽類藥物，持續用藥時間≥ 12個月；對照組：安慰劑。此外，兩組同時給予鈣劑和（或）維生素D（VD）和（或）骨化三醇。涉及阿侖膦酸鈉的研究提取劑量10 mg/d和70 mg/周的數據進行合并。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：腰椎和股骨頸骨密度（增加率）；椎骨骨折和非椎骨骨折發生率。次要結局指標：不良事件發生率和嚴重不良事件發生率。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年1期）、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，檢索時限均從建庫至2016年1月。英文檢索詞包括：glucocorticoid-induced osteoporosis、corticosteroid-induced osteoporosis、bisphosphonate、alendronate、zoledronate、risedronate、ibandronate、etidronate、pamidronate、random、blind、control；中文檢索詞包括：糖皮質激素、骨質疏松、雙膦酸鹽、二膦酸鹽、阿侖膦酸鈉、唑來膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、依替膦酸鈉、帕米膦酸二鈉、隨機對照試驗。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
#1 glucocorticoid-induced osteoporosis[MeSH Terms] #2 corticosteroid-induced osteoporosis[MeSH Terms] #3 #1 OR #2 #4 bisphosphonate[MeSH Terms] #5 alendronate #6 zoledronate #7 risedronate #8 ibandronate #9 etidronate #10 pamidronate #11 #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 #12 random #13 blind #14 control #15 #12 OR #13 OR #14 #16 #3 AND #11 AND #15
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取主要內容包括：① 一般資料：題目、作者姓名、發表時間；② 研究特征：研究對象的基線特征及干預措施的具體細節；③ 結局指標；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
納入研究的偏倚風險采用Cochrane手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價 [7]。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（RR）及其95%CI，連續性變量采用均數差（MD）及其95%CI為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則首先分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。存在明顯的臨床異質性時，采用亞組分析或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢出818篇文獻，經逐層篩選后，最終納入20個RCT [8-27]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。最終納入的20篇文獻中，阿侖膦酸鈉10篇 [9, 12-15, 17, 18, 23, 25, 26]，依替膦酸鈉4篇 [20-22, 24]，利塞膦酸鈉3篇 [11, 19, 27]，伊班膦酸鈉2篇 [8, 10]，帕米膦酸二鈉1篇 [16]。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評估
2.3 BMD改變率
共10個RCT [9, 12-15, 17, 18, 23, 25, 26]報告了BMD改變率，但其中3個RCT [9, 12, 15]結果以圖表形式表示，無法提取數值；1個RCT [14]阿侖膦酸鈉用量為5 mg/d，無法合并數據；1個RCT [26]無法獲得全部數據。因此最終從5個RCT [13, 17, 18, 23, 25]提取數據進行統計分析。
Lau 2001 [18]和Saag 1998 [23]的研究將絕經前婦女和絕經后婦女的結果分開給出，Boutsen 2001 [16]和Reid 2000 [19]的研究包含兩種治療方案，所以進行數據統計時均分開統計。
2.3.1 腰椎骨密度改變率
共11個RCT [8, 13, 16-24]報告了雙膦酸鹽對腰椎骨密度的改變率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，雙膦酸鹽組的腰椎骨密度改變率明顯優于對照組，且差異有統計學意義[MD=3.70，95%CI（2.65，4.75），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
雙膦酸鹽與安慰劑治療糖皮質激素性骨質疏松腰椎骨密度改變率比較的Meta分析
進一步按不同雙膦酸鹽進行亞組分析：阿侖膦酸鈉亞組共納入4個研究 [13, 17, 18, 23]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，阿侖膦酸鈉組治療12個月和24個月后腰椎骨BMD改變率均優于安慰劑組[MD=2.56，95%CI（1.34，3.78），P＜0.000 1；MD=3.66，95%CI（1.35，5.98），P=0.002]。此外，對絕經前和絕經后婦女，阿侖膦酸鈉組的腰椎BMD改變率也明顯優于安慰劑組[MD=1.96，95%CI（1.01，2.92），P＜0.000 1；MD=3.64，95%CI（0.61，6.68），P=0.02]。依替膦酸鈉亞組共納入4個研究 [20-22, 24]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，依替膦酸鈉組的腰椎骨密度改變率明顯優于對照組[MD=4.94，95%CI（2.85，7.04），P＜0.000 01]。利塞膦酸鈉亞組共納入3個研究 [11, 19, 27]，但各研究間差異過大，無法合并數據。其中Reid 2000 [19]研究利塞膦酸鈉在給予2.5 mg/d和5 mg/d 12個月后，腰椎骨密度分別增加了1.9%和2.9%，與安慰劑組（增加0.4%）比較有統計學差異。Takei 2010 [11]將利塞膦酸鈉與阿法骨化醇進行比較發現，12個月后腰椎骨密度改變率分別為-5.58%和-17.18%。張啟祥 2011 [27]僅觀察了12個月后利塞膦酸鈉組和安慰劑組腰椎骨密度改變率分別為60.75%和13.79%。伊班膦酸鈉亞組共納入2個研究 [8, 10]，Li 2010 [10]研究結果以中位數表示，12個月的治療后，伊班膦酸鈉組和安慰劑組腰椎骨密度改變率分別為4.9%和2.6%。
2.3.2 股骨頸骨密度改變率
共12個RCT [8, 13, 16-25]報告了股骨頸骨密度的改變率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，雙膦酸鹽組的股骨頸骨密度改變率明顯優于對照組，且差異有統計學意義[MD=2.18，95%CI（1.30，3.06），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
雙膦酸鹽與安慰劑治療糖皮質激素性骨質疏松股骨頸骨密度改變率比較的Meta分析
進一步按不同雙膦酸鹽進行亞組分析：阿侖膦酸鈉亞組共納入5個研究 [13, 17, 18, 23, 25]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿侖膦酸鈉組治療12個月和24個月后股骨頸BMD改變率均明顯優于安慰劑組[MD=1.62，95%CI（1.00，2.25），P＜0.000 01；MD=2.10，95%CI（0.54，3.66），P=0.008]。依替膦酸鈉亞組共納入4個研究 [20-22, 24]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，依替膦酸鈉組的股骨頸骨密度改變率優于對照組，且差異有統計學意義[MD=2.97，95%CI（0.19，5.75），P=0.04]。
2.4 骨折發生率
2.4.1 椎骨骨折發生率
共納入7個RCT [8, 12, 15, 19, 20, 23, 24]，固定效應模型Meta分析結果顯示，雙膦酸鹽組的椎骨骨折發生率與安慰劑組相比差異無統計學意義[OR=0.66，95%CI（0.38，1.16），P=0.15]。進一步按不同雙膦酸鹽進行亞組分析也顯示，阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉、伊班膦酸鈉和利塞膦酸鈉組與安慰劑組的椎骨骨折發生率差異均無統計學意義。（圖 4）
圖4
雙膦酸鹽與安慰劑治療糖皮質激素性骨質疏松椎骨骨折發生率比較的Meta分析
2.4.2 非椎骨骨折發生率
共納入6個RCT [12, 15, 17, 19, 21, 24]，固定效應模型Meta分析結果顯示，雙膦酸鹽組的非椎骨骨折發生率與安慰劑組相比差異無統計學意義[OR=0.73，95%CI（0.42，1.28），P=0.28]（圖 5）。進一步按不同雙膦酸鹽進行亞組分析也顯示，阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉和利塞膦酸鈉組與安慰劑組的非椎骨骨折發生率差異均無統計學意義。（圖 5）
圖5
雙膦酸鹽與安慰劑治療糖皮質激素性骨質疏松非椎骨骨折發生率比較的Meta分析
2.5 安全性
共4個RCT [9, 12, 15, 23]報告了總的不良反應和嚴重不良事件發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，雙膦酸鹽組與安慰劑組的不良反應發生率[OR=0.89，95%CI（0.62，1.28），P=0.53]和嚴重不良事件發生率[OR=0.93，95%CI（0.62，1.39），P=0.72]差異均無統計學意義（圖 6）。
圖6
雙膦酸鹽與安慰劑治療糖皮質激素性骨質疏松不良反應和嚴重不良反應發生率比較的Meta分析
共6個RCT [8, 9, 15, 17, 21, 23]報告了相關不良反應發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，雙膦酸鹽組與安慰劑組的胃腸道反應、肌肉骨骼疼痛、頭痛、感染和心血管不良反應發生率差異均無統計學意義（表 3）。
表3
雙膦酸鹽與安慰劑治療糖皮質激素性骨質疏松相關不良反應發生率比較的Meta分析結果匯總
3 討論
雙膦酸鹽是目前用于防治骨質疏松癥的主要藥物之一，按化學結構，雙膦酸鹽藥物分為三代。第一代的代表藥物是依替膦酸鹽；第二代在其側鏈中引入了氮原子，代表藥物有氯屈膦酸鹽和帕米膦酸鹽；第三代則具有環狀側鏈，代表藥物有阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽 [28]。Lanza的研究發現，在治療劑量下，利塞膦酸鈉比阿侖膦酸鈉的胃潰瘍發生率明顯更低 [29]。盡管如此，臨床上使用雙膦酸鹽時依從性受諸多因素影響，如用藥時的多種注意事項，用藥后的胃腸道反應和藥品的費用問題等等。這些因素均會影響臨床上對雙膦酸鹽的治療決策。
本研究表明雙膦酸鹽可以有效防治糖皮質激素引起的椎骨和股骨頸骨密度降低。相比于安慰劑組，椎骨骨折、非椎骨骨折、不良反應發生率沒有明顯差異。相對于其他治療骨質疏松癥的藥物，雙膦酸鹽的抗骨吸收作用更強，它可以降低骨轉換率、防止骨破壞、強化骨組織等。
對于骨折的發生，本研究結果顯示雙膦酸鹽沒有明顯地降低骨折發生率。2012年的IOF指南 [30]中，對于骨折發生率的評估證據不足。de Nijs等 [31]的研究結果顯示，阿侖膦酸鈉對于骨折發生率的影響不顯著。而Thomas等 [32]認為，對于長期使用糖皮質激素的患者，阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉可以降低脊椎和非脊椎骨折率。骨折的發生受多種年因素影響，如患者的性別年齡、工作類型等，個體差異較大，這可能是導致結果有爭議的原因之一。一些自身免疫疾病在沒有使用糖皮質激素的情況下也會造成骨折風險增加，本研究主要分析的是糖皮質激素的影響，因此未對自身免疫疾病的情況進行單獨分析。雙膦酸鹽是否能夠降低骨折發生率仍存在較大爭議，需要更多的臨床研究數據。
本次Meta分析發現，雙膦酸鹽組不良反應發生率與對照組差異無統計學意義，對于常見的胃腸道不良反應，雙膦酸鹽組也未見明顯高于安慰劑組；對于國際關注的下頜骨壞死，RCT中較少有報道這一不良反應。納入研究中，雙膦酸鹽組和安慰劑組均同時使用糖皮質激素，糖皮質激素本身會引起許多不良反應，如胃腸道反應等；同時，糖皮質激素可能會掩蓋一些雙膦酸鹽的不良反應，如發熱等，這些都可能影響對雙膦酸鹽組和安慰劑組的不良反應發生率的比較結果。
雖然2013年楊琳等 [33]就阿侖膦酸鈉對GIOP的防治作用進行了系統評價，但由于近年來新型雙膦酸鹽層出不窮，且該系統評價文獻檢索截止時間為2013年7月，因此有必要在此基礎上收集更新的文獻進一步對所有雙膦酸鹽的療效和安全性進行更加全面的評價。僅就阿侖膦酸鈉的安全性和有效性方面，本系統評價結果與楊琳等 [33]的系統評價結果基本一致。
當然，本研究仍不可避免地存在一些局限性，包括：對不同結局指標進行Meta分析時樣本量仍然不足；各研究納入患者的基礎疾病不同，可能會對結果造成影響；不同研究給予患者的鈣劑和維生素D的劑量存在一定差異，也可能會對結果產生影響。
總之，現有臨床研究證據表明，與安慰劑相比，雙膦酸鹽類可以減少長期使用糖皮質激素患者的骨質流失，且未見增加不良反應的發生，但對降低椎骨骨折和非椎骨骨折發生率效果不明顯。受納入研究數量和質量的限制，本研究結論仍需開展更多大規模的臨床研究進一步驗證。
糖皮質激素（glucocorticoid，GC）被廣泛應用于各種疾病，包括慢性阻塞性肺病、哮喘、類風濕性關節炎等。接受糖皮質激素治療1年以上的患者骨質疏松發生率達到30%～50% [1]。糖皮質激素性骨質疏松癥（glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP）是指在使用糖皮質激素治療疾病時所致的骨量減少、骨微結構破壞、骨脆性增加、易于骨折的一種疾病，在藥物導致的繼發性骨質疏松癥中最為常見 [2]。雙膦酸鹽類藥物（BPS）可通過抑制骨重吸收從而減少骨質流失 [3]，目前臨床常用的藥物包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉等。2001年美國風濕病特設委員會發表的GIOP預防和治療建議中推薦需長期使用糖皮質激素（≥ 5 mg/d）治療的男性和絕經后女性使用雙膦酸鹽，以防治骨質流失 [4]。但是此類藥物本身有著廣泛的不良反應，可累及多個器官或系統，主要臨床表現為骨骼、肌肉損害，包括骨痛及肌肉疼痛。在消化系統損害的病例中，最嚴重可導致食道糜爛；而發燒及眼睛損害也占一定比例 [5, 6]。因此臨床醫生和患者對使用雙膦酸鹽藥物，尤其是新型藥物，治療GIOP的療效和安全性有很大程度的顧忌和疑問。
本研究旨在收集全世界已發表的雙膦酸鹽防治GIOP的隨機對照試驗（RCT），對雙膦酸鹽防治GIOP的有效性和安全性進行系統評價，從而為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
有自身免疫疾病需要長期（≥ 3個月）服用糖皮質激素（GC）的患者，在研究期間正要開始或已經開始服用GC。排除有其他骨代謝疾病、在1年之內用過影響骨代謝的藥物、有過消化道疾病的患者，妊娠、哺乳期婦女，以及相關藥物過敏患者。
1.1.3 干預措施
治療組：常規劑量的雙膦酸鹽類藥物，持續用藥時間≥ 12個月；對照組：安慰劑。此外，兩組同時給予鈣劑和（或）維生素D（VD）和（或）骨化三醇。涉及阿侖膦酸鈉的研究提取劑量10 mg/d和70 mg/周的數據進行合并。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：腰椎和股骨頸骨密度（增加率）；椎骨骨折和非椎骨骨折發生率。次要結局指標：不良事件發生率和嚴重不良事件發生率。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年1期）、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，檢索時限均從建庫至2016年1月。英文檢索詞包括：glucocorticoid-induced osteoporosis、corticosteroid-induced osteoporosis、bisphosphonate、alendronate、zoledronate、risedronate、ibandronate、etidronate、pamidronate、random、blind、control；中文檢索詞包括：糖皮質激素、骨質疏松、雙膦酸鹽、二膦酸鹽、阿侖膦酸鈉、唑來膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、依替膦酸鈉、帕米膦酸二鈉、隨機對照試驗。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
#1 glucocorticoid-induced osteoporosis[MeSH Terms] #2 corticosteroid-induced osteoporosis[MeSH Terms] #3 #1 OR #2 #4 bisphosphonate[MeSH Terms] #5 alendronate #6 zoledronate #7 risedronate #8 ibandronate #9 etidronate #10 pamidronate #11 #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 #12 random #13 blind #14 control #15 #12 OR #13 OR #14 #16 #3 AND #11 AND #15
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取主要內容包括：① 一般資料：題目、作者姓名、發表時間；② 研究特征：研究對象的基線特征及干預措施的具體細節；③ 結局指標；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
納入研究的偏倚風險采用Cochrane手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價 [7]。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（RR）及其95%CI，連續性變量采用均數差（MD）及其95%CI為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則首先分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。存在明顯的臨床異質性時，采用亞組分析或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢出818篇文獻，經逐層篩選后，最終納入20個RCT [8-27]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。最終納入的20篇文獻中，阿侖膦酸鈉10篇 [9, 12-15, 17, 18, 23, 25, 26]，依替膦酸鈉4篇 [20-22, 24]，利塞膦酸鈉3篇 [11, 19, 27]，伊班膦酸鈉2篇 [8, 10]，帕米膦酸二鈉1篇 [16]。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評估
2.3 BMD改變率
共10個RCT [9, 12-15, 17, 18, 23, 25, 26]報告了BMD改變率，但其中3個RCT [9, 12, 15]結果以圖表形式表示，無法提取數值；1個RCT [14]阿侖膦酸鈉用量為5 mg/d，無法合并數據；1個RCT [26]無法獲得全部數據。因此最終從5個RCT [13, 17, 18, 23, 25]提取數據進行統計分析。
Lau 2001 [18]和Saag 1998 [23]的研究將絕經前婦女和絕經后婦女的結果分開給出，Boutsen 2001 [16]和Reid 2000 [19]的研究包含兩種治療方案，所以進行數據統計時均分開統計。
2.3.1 腰椎骨密度改變率
共11個RCT [8, 13, 16-24]報告了雙膦酸鹽對腰椎骨密度的改變率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，雙膦酸鹽組的腰椎骨密度改變率明顯優于對照組，且差異有統計學意義[MD=3.70，95%CI（2.65，4.75），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
雙膦酸鹽與安慰劑治療糖皮質激素性骨質疏松腰椎骨密度改變率比較的Meta分析
進一步按不同雙膦酸鹽進行亞組分析：阿侖膦酸鈉亞組共納入4個研究 [13, 17, 18, 23]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，阿侖膦酸鈉組治療12個月和24個月后腰椎骨BMD改變率均優于安慰劑組[MD=2.56，95%CI（1.34，3.78），P＜0.000 1；MD=3.66，95%CI（1.35，5.98），P=0.002]。此外，對絕經前和絕經后婦女，阿侖膦酸鈉組的腰椎BMD改變率也明顯優于安慰劑組[MD=1.96，95%CI（1.01，2.92），P＜0.000 1；MD=3.64，95%CI（0.61，6.68），P=0.02]。依替膦酸鈉亞組共納入4個研究 [20-22, 24]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，依替膦酸鈉組的腰椎骨密度改變率明顯優于對照組[MD=4.94，95%CI（2.85，7.04），P＜0.000 01]。利塞膦酸鈉亞組共納入3個研究 [11, 19, 27]，但各研究間差異過大，無法合并數據。其中Reid 2000 [19]研究利塞膦酸鈉在給予2.5 mg/d和5 mg/d 12個月后，腰椎骨密度分別增加了1.9%和2.9%，與安慰劑組（增加0.4%）比較有統計學差異。Takei 2010 [11]將利塞膦酸鈉與阿法骨化醇進行比較發現，12個月后腰椎骨密度改變率分別為-5.58%和-17.18%。張啟祥 2011 [27]僅觀察了12個月后利塞膦酸鈉組和安慰劑組腰椎骨密度改變率分別為60.75%和13.79%。伊班膦酸鈉亞組共納入2個研究 [8, 10]，Li 2010 [10]研究結果以中位數表示，12個月的治療后，伊班膦酸鈉組和安慰劑組腰椎骨密度改變率分別為4.9%和2.6%。
2.3.2 股骨頸骨密度改變率
共12個RCT [8, 13, 16-25]報告了股骨頸骨密度的改變率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，雙膦酸鹽組的股骨頸骨密度改變率明顯優于對照組，且差異有統計學意義[MD=2.18，95%CI（1.30，3.06），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
雙膦酸鹽與安慰劑治療糖皮質激素性骨質疏松股骨頸骨密度改變率比較的Meta分析
進一步按不同雙膦酸鹽進行亞組分析：阿侖膦酸鈉亞組共納入5個研究 [13, 17, 18, 23, 25]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿侖膦酸鈉組治療12個月和24個月后股骨頸BMD改變率均明顯優于安慰劑組[MD=1.62，95%CI（1.00，2.25），P＜0.000 01；MD=2.10，95%CI（0.54，3.66），P=0.008]。依替膦酸鈉亞組共納入4個研究 [20-22, 24]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，依替膦酸鈉組的股骨頸骨密度改變率優于對照組，且差異有統計學意義[MD=2.97，95%CI（0.19，5.75），P=0.04]。
2.4 骨折發生率
2.4.1 椎骨骨折發生率
共納入7個RCT [8, 12, 15, 19, 20, 23, 24]，固定效應模型Meta分析結果顯示，雙膦酸鹽組的椎骨骨折發生率與安慰劑組相比差異無統計學意義[OR=0.66，95%CI（0.38，1.16），P=0.15]。進一步按不同雙膦酸鹽進行亞組分析也顯示，阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉、伊班膦酸鈉和利塞膦酸鈉組與安慰劑組的椎骨骨折發生率差異均無統計學意義。（圖 4）
圖4
雙膦酸鹽與安慰劑治療糖皮質激素性骨質疏松椎骨骨折發生率比較的Meta分析
2.4.2 非椎骨骨折發生率
共納入6個RCT [12, 15, 17, 19, 21, 24]，固定效應模型Meta分析結果顯示，雙膦酸鹽組的非椎骨骨折發生率與安慰劑組相比差異無統計學意義[OR=0.73，95%CI（0.42，1.28），P=0.28]（圖 5）。進一步按不同雙膦酸鹽進行亞組分析也顯示，阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉和利塞膦酸鈉組與安慰劑組的非椎骨骨折發生率差異均無統計學意義。（圖 5）
圖5
雙膦酸鹽與安慰劑治療糖皮質激素性骨質疏松非椎骨骨折發生率比較的Meta分析
2.5 安全性
共4個RCT [9, 12, 15, 23]報告了總的不良反應和嚴重不良事件發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，雙膦酸鹽組與安慰劑組的不良反應發生率[OR=0.89，95%CI（0.62，1.28），P=0.53]和嚴重不良事件發生率[OR=0.93，95%CI（0.62，1.39），P=0.72]差異均無統計學意義（圖 6）。
圖6
雙膦酸鹽與安慰劑治療糖皮質激素性骨質疏松不良反應和嚴重不良反應發生率比較的Meta分析
共6個RCT [8, 9, 15, 17, 21, 23]報告了相關不良反應發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，雙膦酸鹽組與安慰劑組的胃腸道反應、肌肉骨骼疼痛、頭痛、感染和心血管不良反應發生率差異均無統計學意義（表 3）。
表3
雙膦酸鹽與安慰劑治療糖皮質激素性骨質疏松相關不良反應發生率比較的Meta分析結果匯總
3 討論
雙膦酸鹽是目前用于防治骨質疏松癥的主要藥物之一，按化學結構，雙膦酸鹽藥物分為三代。第一代的代表藥物是依替膦酸鹽；第二代在其側鏈中引入了氮原子，代表藥物有氯屈膦酸鹽和帕米膦酸鹽；第三代則具有環狀側鏈，代表藥物有阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽 [28]。Lanza的研究發現，在治療劑量下，利塞膦酸鈉比阿侖膦酸鈉的胃潰瘍發生率明顯更低 [29]。盡管如此，臨床上使用雙膦酸鹽時依從性受諸多因素影響，如用藥時的多種注意事項，用藥后的胃腸道反應和藥品的費用問題等等。這些因素均會影響臨床上對雙膦酸鹽的治療決策。
本研究表明雙膦酸鹽可以有效防治糖皮質激素引起的椎骨和股骨頸骨密度降低。相比于安慰劑組，椎骨骨折、非椎骨骨折、不良反應發生率沒有明顯差異。相對于其他治療骨質疏松癥的藥物，雙膦酸鹽的抗骨吸收作用更強，它可以降低骨轉換率、防止骨破壞、強化骨組織等。
對于骨折的發生，本研究結果顯示雙膦酸鹽沒有明顯地降低骨折發生率。2012年的IOF指南 [30]中，對于骨折發生率的評估證據不足。de Nijs等 [31]的研究結果顯示，阿侖膦酸鈉對于骨折發生率的影響不顯著。而Thomas等 [32]認為，對于長期使用糖皮質激素的患者，阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉可以降低脊椎和非脊椎骨折率。骨折的發生受多種年因素影響，如患者的性別年齡、工作類型等，個體差異較大，這可能是導致結果有爭議的原因之一。一些自身免疫疾病在沒有使用糖皮質激素的情況下也會造成骨折風險增加，本研究主要分析的是糖皮質激素的影響，因此未對自身免疫疾病的情況進行單獨分析。雙膦酸鹽是否能夠降低骨折發生率仍存在較大爭議，需要更多的臨床研究數據。
本次Meta分析發現，雙膦酸鹽組不良反應發生率與對照組差異無統計學意義，對于常見的胃腸道不良反應，雙膦酸鹽組也未見明顯高于安慰劑組；對于國際關注的下頜骨壞死，RCT中較少有報道這一不良反應。納入研究中，雙膦酸鹽組和安慰劑組均同時使用糖皮質激素，糖皮質激素本身會引起許多不良反應，如胃腸道反應等；同時，糖皮質激素可能會掩蓋一些雙膦酸鹽的不良反應，如發熱等，這些都可能影響對雙膦酸鹽組和安慰劑組的不良反應發生率的比較結果。
雖然2013年楊琳等 [33]就阿侖膦酸鈉對GIOP的防治作用進行了系統評價，但由于近年來新型雙膦酸鹽層出不窮，且該系統評價文獻檢索截止時間為2013年7月，因此有必要在此基礎上收集更新的文獻進一步對所有雙膦酸鹽的療效和安全性進行更加全面的評價。僅就阿侖膦酸鈉的安全性和有效性方面，本系統評價結果與楊琳等 [33]的系統評價結果基本一致。
當然，本研究仍不可避免地存在一些局限性，包括：對不同結局指標進行Meta分析時樣本量仍然不足；各研究納入患者的基礎疾病不同，可能會對結果造成影響；不同研究給予患者的鈣劑和維生素D的劑量存在一定差異，也可能會對結果產生影響。
總之，現有臨床研究證據表明，與安慰劑相比，雙膦酸鹽類可以減少長期使用糖皮質激素患者的骨質流失，且未見增加不良反應的發生，但對降低椎骨骨折和非椎骨骨折發生率效果不明顯。受納入研究數量和質量的限制，本研究結論仍需開展更多大規模的臨床研究進一步驗證。
