引用本文： 范修德, 尹盼盼, 王小云, 陳振, 許君望. H2受體拮抗劑對髖部骨折風險影響的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(12): 1401-1407. doi: 10.7507/1672-2531.20160212 復制
骨質疏松性骨折是影響公眾健康的嚴重問題，多發于髖部、脊柱和橈骨遠端，其中髖部骨折造成的危害最為嚴重，以較高的致殘率和死亡率成為老年人傷殘和死亡最主要的原因之一，嚴重影響人們的生活質量 [1, 2]。
近幾年研究報道抑酸劑的使用可能增加骨質疏松性骨折 [3-5]、肺炎 [6]和感染 [7, 8]等疾病的風險，2010年FDA修訂了質子泵抑制劑的處方藥和非處方藥標簽信息，增添了關于可能增加髖部、手腕和脊柱骨折風險的安全信息 [9]，多篇觀察性研究和Meta分析的結果表明髖部骨折的風險可能與質子泵抑制劑的使用有關 [3-5]。鑒于質子泵抑制劑可能導致的不良后果，有研究認為對于長期需要服用抑酸劑的患者，應該在平衡療效和風險的同時選擇合適的治療藥物和方案，必要時應該考慮H2RA的替代治療 [10, 11]。H2RA和質子泵抑制劑作為處方藥和非處方藥中最常用的兩種抑酸劑，廣泛用于治療多種胃腸道疾病 [12]，但是對于H2RA是否會增加髖部骨折的風險一直是爭議的焦點。本文對1997年至2016年的相關研究進行系統評價和Meta分析，旨在探討H2RA與髖部骨折風險的關系，為臨床更加合理、安全用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究和病例對照研究。
1.1.2 研究對象
隊列研究為研究開始時使用H2RA未發生髖部骨折的社區人群；病例對照研究為經臨床明確診斷為髖部骨折的患者。
1.1.3 暴露因素
H2RA的使用。
1.1.4 結局指標
髖部骨折發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 只有摘要，沒有全文的文章；③ 研究人群缺乏代表性的文章；④ 無法提取數據的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase和CNKI數據庫，搜集H2RA使用與髖部骨折風險的觀察性研究，檢索時間從1997年至2016年9月19日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。英文檢索詞包括：acid-suppressive therapy、acid-suppressive drugs、acid-suppressive medications、antacid、histamine 2 receptor antagonists、H2 receptor antagonists、cimetidine、ranitidine、famotidine、nizatidine、fracture、osteoporosis；中文檢索詞包括：H2受體拮抗劑、組胺H2受體拮抗劑、抑酸劑、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和骨折。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
#1 H2 受體拮抗劑 #2 組胺H2 受體拮抗劑 #3 抑酸劑 #4 西咪替丁 #5 雷尼替丁 #6 法莫替丁 #7 尼扎替丁 #8 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 #9 骨折 #10 #8 AND #9
1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價
由兩位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇分歧，則與第三位研究者協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：作者、發表日期、研究地區、研究類型、研究時間、年齡、女性比例、對照/隊列數、病例數、H2RA使用情況、調整后比值比（OR）、相應的95%可信區間（CI）和校正因素。通過紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入研究的偏倚風險進行評價 [13]。
1.4 統計分析
采用Stata 13軟件進行統計分析。本研究結局為髖部骨折，數據分析采用骨折發生的合并效應量（pooled ORs）為效應指標，并以95%CI表示。因骨折的發生率很低，我們認為OR、RR以及HR之間有良好的相似性 [14]。各研究結果間的異質性判斷基于卡方檢驗，存在明顯異質性（I2＞50%）時采用隨機效應模型合并數據，無明顯異質性（I2≤ 50%）時采用固定效應模型進行合并分析 [16]。本研究為了探索異質性的來源以及H2RA應用與髖部骨折風險的劑量和時間效應關系，我們擬根據研究對象特征分別針對研究的設計類型、研究質量、研究地區，以及可能影響骨折發生風險的混雜因素進行Meta回歸分析，篩選異質性影響因素；但由于只有部分研究提供了H2RA的使用時間、劑量和間隔時間，勉強進行Meta回歸分析可能造成篩選出的混雜因素不可靠 [17]，所以我們進一步根據H2RA的使用時間（短期使用：＜1年；長期使用：≥ 1年）、劑量（低劑量：＜1.0 DDD；中劑量：1.0～1.75 DDD；高劑量：＞1.75 DDD）和間隔時間（連續性服藥：時間間隔＜30天；不連續性服藥：時間間隔≥ 30天）分成亞組進行分析。本研究采用漏斗圖法（funnel plots）和Egger法評估潛在的表偏倚 [18]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
計算機檢索中英文數據庫后獲得文獻416篇，剔重后納入414篇文獻進行初篩，通過閱讀文題和摘要，排除案例報道、綜述、會議報道和評論文章，對可能相關的29篇文獻進一步閱讀全文進行復篩，最終納入10篇文獻（圖 1）。其中1篇 [19]包含2個研究，因此我們將這2個來自不同數據庫的研究結果分開進行統計分析。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
納入的11個研究 [10, 11, 19-26]均探討了H2RA的使用與髖部骨折風險的關系，其中隊列研究5個 [11, 19, 22, 24]，病例-對照研究6個 [10, 20, 21, 23, 25, 26]；納入研究的基本特征見表 1。研究累計樣本量206 276例，如表 1所示，其中6個研究來自北美洲地區 [11, 19, 20, 23, 24]，5個來自歐洲地區 [10, 21, 22, 25, 26]。11個研究中，6個探討了H2RA使用與髖部骨折風險的時間效應關系 [10, 22-26]；3個研究探討了H2RA使用與髖部骨折風險的劑量效應關系 [21, 22, 25]；對于長期服用H2RA的患者，連續和不連續服藥與髖部骨折風險的關系在4個研究中有所探討 [19, 25, 26]。納入研究的偏倚風險評價結果顯示，NOS量表得分在6～8分之間，提示納入研究質量良好（表 1）。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 H2RA對髖部骨折風險的影響
共有11個研究[10, 11, 19-26]探討了H2RA對髖部骨折風險的影響（圖 2），由于研究間存在較大的統計學異質性，我們采用隨機效應模型對數據進行合并。Meta分析結果表明H2RA組發生髖部骨折的風險是非使用組的1.12倍[OR=1.12，95%CI（1.02，1.24），P=0.022]（圖 2）。
圖2
H2RA與髖部骨折風險相關性的Meta分析
2.3.2 Meta回歸分析
由于納入研究存在異質性，為了評估異質性的可能來源，我們根據研究特點分別針對研究的設計類型、研究質量、研究地區，以及可能影響骨折發生風險的混雜因素（維生素D和鈣劑的補充、吸煙狀況和飲酒狀況）進行單因素和多因素的Meta回歸分析，篩選可能導致異質性的影響因素。但是，單因素和多因素Meta回歸分析均未發現導致異質性的影響因素（P＞0.1，表 2）。
表2
Meta回歸分析結果
2.3.3 亞組分析
由于針對研究的設計類型、研究質量、研究地區，以及可能影響骨折發生風險的混雜因素進行的Meta回歸分析未發現異質性的可能來源，為進一步尋找異質性的來源以及探索H2RA與髖部骨折風險的劑量和時間效應關系，我們按照H2RA的使用時間、劑量和間隔時間將部分研究分成亞組進行分析。結果顯示：① 無論短期還是長期使用H2RA，該藥物均會增加患髖部骨折的風險[OR短=1.11，95%CI（1.07，1.16），P＜0.001；OR長=1.14，95%CI（1.10，1.19），P＜0.001]；② 僅中劑量組亞組分析提示H2RA與髖部骨折的風險明顯相關[OR=1.40，95%CI（1.09，1.79），P=0.007]；③ 連續服用H2RA組與對照組相比可明顯增加髖部骨折的風險[OR=1.11，95%CI（1.01，1.24），P=0.039]（表 3）。
表3
H2RA與髖部骨折風險相關性的亞組分析
2.3.4 敏感性分析
由于使用H2RA與髖部骨折風險度的研究間異質性較大，小樣本研究和低質量研究可能會影響合并效應量，故逐一剔除單個研究后重新進行Meta分析，結果顯示將Vestergaard等 [21]的研究剔除后，研究間異質性消失（P=0.62，I2=0）且效應量與原合并效應量基本一致，提示納入研究間異質性可能是由Vestergaard等 [21]的研究引起；同時研究發現分別將Corley等 [23]、De等 [22]和Yang等 [10]的研究剔除后，H2RA與髖部骨折的風險無明顯相關性[OR=1.12，95%CI（0.99，1.26），P=0.075；OR=1.11，95%CI（0.99，1.25），P=0.068；OR=1.11，95%CI（0.99，1.24），P=0.080]（表 4）。
表4
H2RA與髖部骨折風險相關性的敏感性分析
2.3.5 發表偏倚分析
對納入研究數據進行“漏斗圖”和Egger法分析，結果顯示：漏斗圖顯示無明顯不對稱性（圖 3），結合Egger法所得P值大于0.05（P=0.804) ，均提示無明顯發表偏倚。
圖3
H2RA與髖部骨折風險相關性的漏斗圖
3 討論
隨著人口老齡化的加劇，骨質疏松性骨折的發病率正逐年增加，其中髖部骨折由于較高的致殘率嚴重影響患者的生活質量，給家庭和社會帶來了沉重的負擔 [1, 2, 28]。研究發現髖部骨折的風險可能與多種藥物的使用有關，如抑酸劑、糖皮質激素和精神類藥物等 [29-31]，Cai等 [32]在抑酸劑與骨折風險的Meta分析中發現，服用H2RA可使髖部骨折風險輕度升高并伴有較大異質性，但研究未對H2RA與髖部骨折風險的劑量和時間量效關系進行評估，而且未發現導致異質性的影響因素。
本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對已發表的H2RA與髖部骨折風險的觀察性研究進行了全面檢索、評價和定量分析，結果顯示H2RA組發生髖部骨折的風險是對照組的1.12倍，而且我們發現連續服用H2RA可能增加髖部骨折的風險，不連續服用H2RA時髖部骨折的風險并未增加。另外，根據亞組分析結果無法明確H2RA與髖部骨折的風險是否存在劑量量效和時間量效的關系。
通過Meta回歸分析、亞組分析和敏感性分析對研究間異質性的來源進行評估，我們發現：Meta回歸分析均未發現導致異質性的影響因素；按照不同的使用時間和間隔時間將納入研究分成亞組后研究間異質性消失；敏感性分析發現排除未對H2RA和骨折風險的時間量效進行探討的Vestergaard等 [21]的研究后，研究間異質性也消失。因此，納入研究的臨床多樣性中不同的H2RA使用時間和間隔時間可能是研究間異質性的主要來源。此外，我們對納入研究進行了“漏斗圖”和Egger法分析，結果提示納入無明顯發表偏倚。
對于H2RA增加髖部骨折風險的機制目前尚不明確，H2受體拮抗藥作為一種常用的抑酸劑，其可能通過多種機制引起和加重骨質疏松，破壞正常的骨質代謝進而增加髖部骨折的風險。研究報道質子泵抑制劑也可增加骨質疏松性骨折的風險，考慮到H2組胺受體拮抗劑和質子泵抑制劑均為抑酸劑，其可能通過抑制胃酸分泌引起胃液PH值升高進而導致鈣的吸收減少，因為不溶性的鈣鹽在酸性環境下才能轉化為溶解狀態的離子鈣被人體吸收 [33, 34]。也有研究認為抑酸劑通過抑制胃酸分泌導致PH值升高反射性的引起了胃泌素升高，胃泌素升高又可引起甲狀旁腺功能亢進，進而導致骨質破壞和吸收增加，引起骨質疏松甚至骨折 [35]。對于上述可能的機制目前仍存在很大爭議 [12, 36, 37]，因此，H2RA對髖部骨折的影響尚未能從理論上得到較為明確的解釋。
本研究的局限性：本研究只納入了中英文文獻，為了彌補這一缺陷，我們查閱了相關的會議論文，然而由于所獲文獻多為會議摘要無法進行質量評價，相關數據并未納入；其次，由于相關研究較少，無法根據藥物的類型以及可能的混雜因素進行亞組分析。
總之，當前證據顯示，H2RA使用可能增加髖部骨折的發病風險。對于不連續服藥的患者，停藥30天以上可能逆轉該效應，我們認為對于長期需要服用H2RA的患者，應該考慮間歇性的服藥方式或者與其他抑酸藥交替服用以減小引起髖部骨折的副作用，鑒于此次研究的局限性，未來需要更嚴謹的臨床試驗進一步證實。
骨質疏松性骨折是影響公眾健康的嚴重問題，多發于髖部、脊柱和橈骨遠端，其中髖部骨折造成的危害最為嚴重，以較高的致殘率和死亡率成為老年人傷殘和死亡最主要的原因之一，嚴重影響人們的生活質量 [1, 2]。
近幾年研究報道抑酸劑的使用可能增加骨質疏松性骨折 [3-5]、肺炎 [6]和感染 [7, 8]等疾病的風險，2010年FDA修訂了質子泵抑制劑的處方藥和非處方藥標簽信息，增添了關于可能增加髖部、手腕和脊柱骨折風險的安全信息 [9]，多篇觀察性研究和Meta分析的結果表明髖部骨折的風險可能與質子泵抑制劑的使用有關 [3-5]。鑒于質子泵抑制劑可能導致的不良后果，有研究認為對于長期需要服用抑酸劑的患者，應該在平衡療效和風險的同時選擇合適的治療藥物和方案，必要時應該考慮H2RA的替代治療 [10, 11]。H2RA和質子泵抑制劑作為處方藥和非處方藥中最常用的兩種抑酸劑，廣泛用于治療多種胃腸道疾病 [12]，但是對于H2RA是否會增加髖部骨折的風險一直是爭議的焦點。本文對1997年至2016年的相關研究進行系統評價和Meta分析，旨在探討H2RA與髖部骨折風險的關系，為臨床更加合理、安全用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究和病例對照研究。
1.1.2 研究對象
隊列研究為研究開始時使用H2RA未發生髖部骨折的社區人群；病例對照研究為經臨床明確診斷為髖部骨折的患者。
1.1.3 暴露因素
H2RA的使用。
1.1.4 結局指標
髖部骨折發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 只有摘要，沒有全文的文章；③ 研究人群缺乏代表性的文章；④ 無法提取數據的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase和CNKI數據庫，搜集H2RA使用與髖部骨折風險的觀察性研究，檢索時間從1997年至2016年9月19日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。英文檢索詞包括：acid-suppressive therapy、acid-suppressive drugs、acid-suppressive medications、antacid、histamine 2 receptor antagonists、H2 receptor antagonists、cimetidine、ranitidine、famotidine、nizatidine、fracture、osteoporosis；中文檢索詞包括：H2受體拮抗劑、組胺H2受體拮抗劑、抑酸劑、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和骨折。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
#1 H2 受體拮抗劑 #2 組胺H2 受體拮抗劑 #3 抑酸劑 #4 西咪替丁 #5 雷尼替丁 #6 法莫替丁 #7 尼扎替丁 #8 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 #9 骨折 #10 #8 AND #9
1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價
由兩位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇分歧，則與第三位研究者協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：作者、發表日期、研究地區、研究類型、研究時間、年齡、女性比例、對照/隊列數、病例數、H2RA使用情況、調整后比值比（OR）、相應的95%可信區間（CI）和校正因素。通過紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入研究的偏倚風險進行評價 [13]。
1.4 統計分析
采用Stata 13軟件進行統計分析。本研究結局為髖部骨折，數據分析采用骨折發生的合并效應量（pooled ORs）為效應指標，并以95%CI表示。因骨折的發生率很低，我們認為OR、RR以及HR之間有良好的相似性 [14]。各研究結果間的異質性判斷基于卡方檢驗，存在明顯異質性（I2＞50%）時采用隨機效應模型合并數據，無明顯異質性（I2≤ 50%）時采用固定效應模型進行合并分析 [16]。本研究為了探索異質性的來源以及H2RA應用與髖部骨折風險的劑量和時間效應關系，我們擬根據研究對象特征分別針對研究的設計類型、研究質量、研究地區，以及可能影響骨折發生風險的混雜因素進行Meta回歸分析，篩選異質性影響因素；但由于只有部分研究提供了H2RA的使用時間、劑量和間隔時間，勉強進行Meta回歸分析可能造成篩選出的混雜因素不可靠 [17]，所以我們進一步根據H2RA的使用時間（短期使用：＜1年；長期使用：≥ 1年）、劑量（低劑量：＜1.0 DDD；中劑量：1.0～1.75 DDD；高劑量：＞1.75 DDD）和間隔時間（連續性服藥：時間間隔＜30天；不連續性服藥：時間間隔≥ 30天）分成亞組進行分析。本研究采用漏斗圖法（funnel plots）和Egger法評估潛在的表偏倚 [18]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
計算機檢索中英文數據庫后獲得文獻416篇，剔重后納入414篇文獻進行初篩，通過閱讀文題和摘要，排除案例報道、綜述、會議報道和評論文章，對可能相關的29篇文獻進一步閱讀全文進行復篩，最終納入10篇文獻（圖 1）。其中1篇 [19]包含2個研究，因此我們將這2個來自不同數據庫的研究結果分開進行統計分析。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
納入的11個研究 [10, 11, 19-26]均探討了H2RA的使用與髖部骨折風險的關系，其中隊列研究5個 [11, 19, 22, 24]，病例-對照研究6個 [10, 20, 21, 23, 25, 26]；納入研究的基本特征見表 1。研究累計樣本量206 276例，如表 1所示，其中6個研究來自北美洲地區 [11, 19, 20, 23, 24]，5個來自歐洲地區 [10, 21, 22, 25, 26]。11個研究中，6個探討了H2RA使用與髖部骨折風險的時間效應關系 [10, 22-26]；3個研究探討了H2RA使用與髖部骨折風險的劑量效應關系 [21, 22, 25]；對于長期服用H2RA的患者，連續和不連續服藥與髖部骨折風險的關系在4個研究中有所探討 [19, 25, 26]。納入研究的偏倚風險評價結果顯示，NOS量表得分在6～8分之間，提示納入研究質量良好（表 1）。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 H2RA對髖部骨折風險的影響
共有11個研究[10, 11, 19-26]探討了H2RA對髖部骨折風險的影響（圖 2），由于研究間存在較大的統計學異質性，我們采用隨機效應模型對數據進行合并。Meta分析結果表明H2RA組發生髖部骨折的風險是非使用組的1.12倍[OR=1.12，95%CI（1.02，1.24），P=0.022]（圖 2）。
圖2
H2RA與髖部骨折風險相關性的Meta分析
2.3.2 Meta回歸分析
由于納入研究存在異質性，為了評估異質性的可能來源，我們根據研究特點分別針對研究的設計類型、研究質量、研究地區，以及可能影響骨折發生風險的混雜因素（維生素D和鈣劑的補充、吸煙狀況和飲酒狀況）進行單因素和多因素的Meta回歸分析，篩選可能導致異質性的影響因素。但是，單因素和多因素Meta回歸分析均未發現導致異質性的影響因素（P＞0.1，表 2）。
表2
Meta回歸分析結果
2.3.3 亞組分析
由于針對研究的設計類型、研究質量、研究地區，以及可能影響骨折發生風險的混雜因素進行的Meta回歸分析未發現異質性的可能來源，為進一步尋找異質性的來源以及探索H2RA與髖部骨折風險的劑量和時間效應關系，我們按照H2RA的使用時間、劑量和間隔時間將部分研究分成亞組進行分析。結果顯示：① 無論短期還是長期使用H2RA，該藥物均會增加患髖部骨折的風險[OR短=1.11，95%CI（1.07，1.16），P＜0.001；OR長=1.14，95%CI（1.10，1.19），P＜0.001]；② 僅中劑量組亞組分析提示H2RA與髖部骨折的風險明顯相關[OR=1.40，95%CI（1.09，1.79），P=0.007]；③ 連續服用H2RA組與對照組相比可明顯增加髖部骨折的風險[OR=1.11，95%CI（1.01，1.24），P=0.039]（表 3）。
表3
H2RA與髖部骨折風險相關性的亞組分析
2.3.4 敏感性分析
由于使用H2RA與髖部骨折風險度的研究間異質性較大，小樣本研究和低質量研究可能會影響合并效應量，故逐一剔除單個研究后重新進行Meta分析，結果顯示將Vestergaard等 [21]的研究剔除后，研究間異質性消失（P=0.62，I2=0）且效應量與原合并效應量基本一致，提示納入研究間異質性可能是由Vestergaard等 [21]的研究引起；同時研究發現分別將Corley等 [23]、De等 [22]和Yang等 [10]的研究剔除后，H2RA與髖部骨折的風險無明顯相關性[OR=1.12，95%CI（0.99，1.26），P=0.075；OR=1.11，95%CI（0.99，1.25），P=0.068；OR=1.11，95%CI（0.99，1.24），P=0.080]（表 4）。
表4
H2RA與髖部骨折風險相關性的敏感性分析
2.3.5 發表偏倚分析
對納入研究數據進行“漏斗圖”和Egger法分析，結果顯示：漏斗圖顯示無明顯不對稱性（圖 3），結合Egger法所得P值大于0.05（P=0.804) ，均提示無明顯發表偏倚。
圖3
H2RA與髖部骨折風險相關性的漏斗圖
3 討論
隨著人口老齡化的加劇，骨質疏松性骨折的發病率正逐年增加，其中髖部骨折由于較高的致殘率嚴重影響患者的生活質量，給家庭和社會帶來了沉重的負擔 [1, 2, 28]。研究發現髖部骨折的風險可能與多種藥物的使用有關，如抑酸劑、糖皮質激素和精神類藥物等 [29-31]，Cai等 [32]在抑酸劑與骨折風險的Meta分析中發現，服用H2RA可使髖部骨折風險輕度升高并伴有較大異質性，但研究未對H2RA與髖部骨折風險的劑量和時間量效關系進行評估，而且未發現導致異質性的影響因素。
本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對已發表的H2RA與髖部骨折風險的觀察性研究進行了全面檢索、評價和定量分析，結果顯示H2RA組發生髖部骨折的風險是對照組的1.12倍，而且我們發現連續服用H2RA可能增加髖部骨折的風險，不連續服用H2RA時髖部骨折的風險并未增加。另外，根據亞組分析結果無法明確H2RA與髖部骨折的風險是否存在劑量量效和時間量效的關系。
通過Meta回歸分析、亞組分析和敏感性分析對研究間異質性的來源進行評估，我們發現：Meta回歸分析均未發現導致異質性的影響因素；按照不同的使用時間和間隔時間將納入研究分成亞組后研究間異質性消失；敏感性分析發現排除未對H2RA和骨折風險的時間量效進行探討的Vestergaard等 [21]的研究后，研究間異質性也消失。因此，納入研究的臨床多樣性中不同的H2RA使用時間和間隔時間可能是研究間異質性的主要來源。此外，我們對納入研究進行了“漏斗圖”和Egger法分析，結果提示納入無明顯發表偏倚。
對于H2RA增加髖部骨折風險的機制目前尚不明確，H2受體拮抗藥作為一種常用的抑酸劑，其可能通過多種機制引起和加重骨質疏松，破壞正常的骨質代謝進而增加髖部骨折的風險。研究報道質子泵抑制劑也可增加骨質疏松性骨折的風險，考慮到H2組胺受體拮抗劑和質子泵抑制劑均為抑酸劑，其可能通過抑制胃酸分泌引起胃液PH值升高進而導致鈣的吸收減少，因為不溶性的鈣鹽在酸性環境下才能轉化為溶解狀態的離子鈣被人體吸收 [33, 34]。也有研究認為抑酸劑通過抑制胃酸分泌導致PH值升高反射性的引起了胃泌素升高，胃泌素升高又可引起甲狀旁腺功能亢進，進而導致骨質破壞和吸收增加，引起骨質疏松甚至骨折 [35]。對于上述可能的機制目前仍存在很大爭議 [12, 36, 37]，因此，H2RA對髖部骨折的影響尚未能從理論上得到較為明確的解釋。
本研究的局限性：本研究只納入了中英文文獻，為了彌補這一缺陷，我們查閱了相關的會議論文，然而由于所獲文獻多為會議摘要無法進行質量評價，相關數據并未納入；其次，由于相關研究較少，無法根據藥物的類型以及可能的混雜因素進行亞組分析。
總之，當前證據顯示，H2RA使用可能增加髖部骨折的發病風險。對于不連續服藥的患者，停藥30天以上可能逆轉該效應，我們認為對于長期需要服用H2RA的患者，應該考慮間歇性的服藥方式或者與其他抑酸藥交替服用以減小引起髖部骨折的副作用，鑒于此次研究的局限性，未來需要更嚴謹的臨床試驗進一步證實。
