引用本文： 尉芝苗, 聶柳燕, 周奇, 李艷芬, 趙坤, 常璞, 孫巖巖, 裴泓波. 碳酸鑭治療慢性腎臟病高磷血癥的系統評價再評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(12): 1394-1400. doi: 10.7507/1672-2531.20160211 復制
高磷血癥是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者最常見的并發癥之一 [1, 2]，與心血管事件的發生和死亡率有著密切的關系 [3-5]，會增加慢性腎臟病患者的發病率、住院率和病死率，是其生活質量降低及治療費用增加的獨立危險因素 [6, 7]。目前，治療高磷血癥的方法主要有控制飲食中磷的攝入、血液透析和口服磷結合劑，但前兩者及傳統磷結合劑的治療效果有限或存在不良反應 [8-11]。碳酸鑭是一種能有效控制血磷水平的新型非鈣非鋁型的磷結合劑，其含有的三價陽離子鑭與磷有高度的親和力，與磷結合后生成水溶性低的復合物，可通過糞便排出體外，從而可達到降低血磷的作用 [12]。
系統評價再評價（overview of systematic reviews）是全面收集同一疾病或同一健康問題治療或病因、診斷、預后等方面的相關系統評價，進行綜合研究的一種方法，其可為證據使用者提供更為集中的高質量證據 [13, 14]。截至目前，國內外已公開發表一些關于碳酸鑭治療高磷血癥的系統評價/Meta分析文章，但其方法學質量不一，且可能存在局限性，因此有必要對這些研究進行再評價。本研究旨在評價此類系統評價/Meta分析的方法學偏倚以及結論的可靠程度，為證據使用者提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
碳酸鑭治療慢性腎臟病高磷血癥的系統評價或Meta分析，不限語種及是否發表。
1.1.2 研究對象
診斷為慢性腎臟病的患者，不限種族、性別、年齡。根據美國腎臟病基金會慢性腎臟病及透析臨床實踐指南（K/DOQI）對CKD定義 [15]：① 腎臟損傷（腎臟結構或功能異常）≥ 3個月，伴或不伴有腎小球過濾（GFR）下降，可表現為：腎臟病理學檢查異常或有腎損傷指標（血、尿成分異常或影像學檢查異常）異常；② GFR ＜ 60 mL/min/1.73 m2 ≥ 3個月，有或無腎臟損傷證據。
1.1.3 干預措施
試驗組為碳酸鑭，對照組為安慰劑、傳統磷結合劑（如碳酸鈣、醋酸鈣等）或司維拉姆。
1.1.4 結局指標
血磷水平、血鈣水平、血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平以及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 單純的質量評價或方法學研究；③ 尚處于計劃書和題目階段的Cochrane系統評價；④ 會議摘要、評論以及傳統綜述。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、PROSPERO、CNKI、CBM、WanFang Data和VIP數據庫，搜集碳酸鑭治療慢性腎臟病高磷血癥的系統評價和Meta分析，檢索時限均為建庫至2016年8月31日。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：碳酸鑭、高磷血癥、系統評價、系統綜述、Meta分析、薈萃分析、循證分析；英文檢索詞包括：lanthanum carbonate、fosrenol、hyperphosphatemia、meta-analysis、systematic reviews。同時，手工檢索所獲資料的參考文獻及會議摘要等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
#1 "lanthanum carbonate" [Mesh] #2 "lanthanum carbonate"[Title/Abstract] OR "fosrenol"[Title/Abstract] #3 #1 OR #2 #4 "Hyperphosphatemia"[Mesh] #5 hyperphosphatemia[Title/Abstract] #6 #4 OR #5 #7 "Meta-analysis"[Publication Type] OR "Metaanalysis as Topic"[Mesh] #8 "Systematic review"[Title/Abstract] OR "Meta analysis" [Title/Abstract] OR "Meta analyses" [Title/Abstract] #9 #7 OR #8 #10 #3 AND #6 AND #9
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。根據預先設計好的Excel表提取資料，資料提取內容主要包括：① 基本信息，包括題目、第一作者、發表（或更新）年份、研究對象及年齡、干預和對照措施等；② 系統評價的方法學特征，包括納入研究類型、研究樣本量、結局指標（血磷水平、血鈣水平、血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）、不良反應發生情況）以及對納入研究的方法學質量評價。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用AMSTAR量表 [16]對納入的系統評價進行方法學質量評價，采用GRADE工具進行證據質量評價 [17, 18]。
2 結果
2.1 文獻篩選
閱讀全文最終納入系統評價8篇 [19-26]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入系統評價的基本特征
納入的8個系統評價中，7個為期刊發表論文（英文2個，中文5個） [20-26]，1個為碩士學位論文（中文） 19]。發表年份為2006～2016年，其中7個 [19, 21-26]（87.5%）發表于2013年之后。8個系統評價均報告了原始研究的樣本量以及結局指標的隨訪時間（2周～2年），6個 [19, 20, 22-25]（75%）報告了人群的年齡情況（均＞18歲）。8個系統評價均進行了方法學質量評價，其中1個 [21]采用Jadad量表，其余7個 [19, 20, 22-26]采用Cochrane手冊要求評估工具。所納入系統評價的基本情況見表 1。
表1
納入系統評價的基本情況
2.3 納入系統評價的方法學質量評價
AMSTAR量表評價結果表明：7個系統評價 [19-25] （87.5%）沒有提供前期設計方案；1個系統評價 [21]（12.5%）對研究的選擇和數據的提取不具有可重復性；1個系統評價 [21]（12.5%）沒有在納入排除標準中考慮發表情況（如灰色文獻），2個系統評價 [19, 22]（25%）只考慮了部分情況；2個系統評價 [21, 22]（25%）沒有恰當地運用納入研究的科學性推導結論；4個系統評價 [20-22, 25]（50%）未評估發表偏倚；6個系統評價 [19-24]（75%）未說明利益沖突。詳細情況見表 2。
表2
納入系統評價的AMSTAR評分結果
2.4 主要觀察指標及證據質量分級
2.4.1 血磷水平
3個系統評價 [19, 21, 22]關注了碳酸鑭組與安慰劑組的血磷水平，其中1個系統評價 [22]結果顯示兩組間差異無統計學意義[MD= -0.27，95%CI（-0.66，0.12），P=0.17]，另2個系統評價 [19, 21]結果顯示碳酸鑭組血磷水平明顯低于安慰劑組[MD= -0.60，95%CI（-0.75，-0.45），P＜0.000 01；SMD= -1.15，95%CI（-3.70，-0.59），P＜0.000 1]，GRADE證據質量評價結果顯示，3個系統評價證據質量分別為低、中、極低；3個系統評價 [19, 23, 26]關注了碳酸鑭組與含鈣磷結合劑組的血清磷水平，其中1個系統評價 [19]結果顯示碳酸鑭組血磷水平明顯低于含鈣磷結合劑組[MD=0.21，95%CI（0.12，0.31），P＜0.000 1]，另2個系統評價 [23, 26]結果顯示兩組差異均無統計學意義[MD=0.26，95%CI（-0.06，0.58），P=0.11；MD=0.26，95%CI（-0.06，0.58），P=0.11]，GRADE證據質量評價結果顯示，3個系統評價證據質量均為低；1個系統評價 [21]關注了碳酸鑭組與碳酸鈣組的血清磷水平，結果顯示碳酸鈣組血磷水平高于碳酸鑭組[MD= -0.39，95%CI（-0.66，-0.13），P=0.004]，GRADE證據質量評價結果顯示，該系統評價證據質量為極低；1個系統評價 [19]關注了碳酸鑭組與司維拉姆組的血磷水平，結果顯示碳酸鑭組血磷水平低于司維拉姆組[MD= -0.30，95%CI（-0.32，-0.28），P＜0.000 01]，GRADE證據質量評價結果顯示，該系統評價證據質量為低。具體GRADE證據質量分級詳見表 3。
表3
主要有效性和安全性指標GRADE證據質量分級
2.4.2 血鈣水平
3個系統評價 [19, 21, 22]關注了碳酸鑭組與安慰劑組的血鈣水平，3個系統評價 [19, 21, 22]結果顯示兩組間差異均無統計學意義[MD=0.00，95%CI（-0.06，0.06），P=1.00；MD= -0.01，95%CI（-0.07，0.05），P=0.71；SMD=0.50，95%CI（-0.26，1.26），P=0.20]，GRADE證據質量評價結果顯示，3個系統評價證據質量分別為中、高、極低；4個系統評價 [19, 22, 23, 26]關注了碳酸鑭組與含鈣磷結合劑組的血鈣水平，其中3個系統評價 [22, 23, 26]結果顯示兩組間差異無統計學意義[MD=0.00，95%CI（-0.13，0.12），P=0.96；MD= -0.24，95%CI（-0.77，0.29），P=0.37；MD= -0.24，95%CI（-0.77，0.29），P=0.37]，另1個系統評價 [19]結果顯示含鈣磷結合劑組血鈣水平高于碳酸鑭組[MD= -0.28，95%CI（-0.54，-0.03），P=0.03]，GRADE證據質量評價結果顯示，4個系統評價證據質量分別為低、極低、低、低；1個系統評價 [21]關注了碳酸鑭與碳酸鈣的血鈣水平，結果顯示兩組間差異無統計學意義[MD= -0.20，95%CI（-0.42，0.01），P=0.06]，GRADE證據質量評價結果顯示，該系統評價證據質量為極低；1個系統評價 [19]關注了碳酸鑭組與司維拉姆組的血鈣水平，結果顯示兩組間差異無統計學意義[MD=0.09，95%CI（-0.09，0.27），P=0.33]，GRADE證據質量評價結果顯示，該系統評價證據質量為極低。具體GRADE證據質量分級詳見表 3。
2.4.3 血清iPTH水平
3個系統評價 [19, 21, 22]關注了碳酸鑭組與安慰劑組的血清iPTH水平，2個系統評價 [19, 22]結果顯示兩組間差異無統計學意義[MD=19.10，95%CI（-8.65，46.85），P=0.18；SMD=0.13，95%CI（-0.30，0.55），P=0.55]，另1個系統評價 [21]結果顯示碳酸鑭組優于安慰劑組[MD= -29.75，95%CI（-39.22，-20.28），P＜0.000 01]，GRADE證據質量評價結果顯示，3個系統評價證據質量分別為低、中、極低；4個系統評價 [19, 22, 23, 26]關注了碳酸鑭組與含鈣磷結合劑組的血清iPTH水平，其中3個系統評價 [22, 23, 26]結果顯示碳酸鑭組優于含鈣磷結合劑組[MD= -28.02，95%CI（-41.31，-12.69），P=0.000 3；MD=68.30，95%CI（28.29，108.31），P=0.000 8；MD=68.30，95%CI（28.29，108.31），P=0.000 8]，另1個系統評價 [19]結果則無統計學意義[MD=63.71，95%CI（-1.88，129.30），P=0.06]，GRADE證據質量評價結果顯示，4個系統評價證據質量分別為中、極低、低、低；1個系統評價 [21]關注了碳酸鑭組與碳酸鈣組的血清iPTH水平，結果顯示兩組間差異無統計學意義[MD= -119.17，95%CI（-250.34，12.00），P=0.07]，GRADE證據質量評價結果顯示，該系統評價證據質量為極低；1個系統評價 [19]關注了碳酸鑭組與司維拉姆組的血清iPTH水平，結果顯示碳酸鑭組優于司維拉姆組[MD=9.23，95%CI（5.80，12.67），P＜0.000 01]，GRADE證據質量評價結果顯示，該系統評價證據質量為低。具體GRADE證據質量分級詳見表 3。
2.4.4 藥物安全性或不良反應
7個系統評價 [19, 20, 22-26]報告了碳酸鑭治療慢性腎臟病高磷血癥的安全性。主要不良反應包括高鈣血癥和消化系統不良事件，如惡心、嘔吐、便秘等的發生情況。其中5個系統評價 [20, 22, 23, 25, 26]表明碳酸鑭組與安慰劑或傳統磷結合劑組在不良事件發生率上相似；1個系統評價 [19]表明碳酸鑭組與司維拉姆組不良反應的發生率差異無統計學差異。5個系統評價 [19, 20, 22-24]表明碳酸鑭組高鈣血癥發生率低于傳統磷結合劑組。2個系統評價 [19, 25]表明碳酸鑭組惡心、嘔吐的發生率高于安慰劑組，1個系統評價 [24]表明碳酸鑭組惡心、嘔吐的發生率與安慰劑組相似；1個系統評價 [19]表明碳酸鑭組惡心、嘔吐的發生率高于含鈣磷結合劑組，1個系統評價 [24]表明碳酸鑭組惡心、嘔吐的發生率與含鈣磷結合劑組相似。由于納入系統評價僅描述不良反應類型，均未給出具體的效應量分析結果，故未對不良反應進行GRADE證據質量評價。
3 討論
3.1 碳酸鑭治療慢性腎臟病高磷血癥的有效性和安全性需進一步探究
與傳統磷結合劑尤其與碳酸鈣相比，碳酸鑭治療高磷血癥的療效說法不一致。國內很多臨床研究顯示碳酸鑭最主要的優勢是高鈣血癥的副作用低，這是目前碳酸鑭應用愈加廣泛的主要原因之一。本研究顯示碳酸鑭在降低血磷方面并沒有顯著超越最常用的廉價藥物碳酸鈣 [27]。所以，碳酸鑭治療高磷血癥的臨床價值尚需要更多研究。就不良事件的發生而言，目前碳酸鑭治療并未表現出明顯優勢。本次研究表明，在藥物安全性尤其是消化系統不良事件發生方面尚存在眾多不一致，所以尚需要大樣本、長時期的研究以進一步探究。
3.2 碳酸鑭治療系統評價的方法學質量有待提高
系統評價應該有嚴格的質量控制措施，才能為臨床實踐和衛生決策提供偏倚最小和趨于真實的科學證據 [28]，否則就有可能誤導用證者。因此進行嚴謹的質量評價是正確應用系統評價的前提 [29]。納入研究質量評價是系統再評價制作過程中最重要的組成部分之一，它影響著再評價結論的可靠性 [30]。對本研究納入的8個系統評價進行了AMSTAR方法學質量評價，結果發現87.5%的系統評價沒有提供前期設計方案，這可能會對系統評價的嚴謹性造成影響；12.5%的系統評價對選擇研究和提取數據的過程不具有可重復性，可能會造成最終結果的偏倚；37.5%的系統評價在檢索時沒有很好地考慮發表情況（包括灰色文獻和語言限制等），可能會存在選擇偏倚、語言偏倚和數據庫收錄偏倚 [31]；50%的系統評價沒有評估發表偏倚，可能造成未將符合標準的文獻全部納入，從而影響研究結果的真實性和可靠性；75%系統評價在利益關系和沖突的報告中存在缺陷，有可能潛在影響結果客觀性。
3.3 碳酸鑭治療系統評價結論的證據強度較低
單從納入的系統評價結論來看，與安慰劑相比碳酸鑭治療慢性腎臟病高磷血癥的療效是值得肯定的，主要體現在改善血磷、血鈣、血清iPTH三者的水平方面，尤其是對高鈣血癥的控制效果最為明顯。然而運用GRADE工具針對單個結局指標對系統評價結論的可靠性進行評價發現，納入的系統評價所包含的主要結局指標證據質量大多為低或極低，即系統評價的結論與真實情況極有可能存在很大差異。其中降級最多的因素是研究的局限性，說明系統評價納入的隨機對照試驗在方法設計方面存在較大偏倚，主要體現在對隨機化、盲法以及分配隱藏的實施不清楚或缺失。其次部分系統評價在異質性、精確性和發表偏倚方面也存在較大風險，主要體現在可信區間重疊過小或（和）異質性大（I2＞50%），樣本量未滿足最優信息樣本量（OIS）或（和）可信區間過寬，可能是因為系統評價對納入排除標準的設定不合理以及對灰色文獻的檢索不充分。
3.4 本研究局限性
本研究的局限性：① 納入研究所包含的對照措施復雜以及原始研究對象所處的疾病分期不一致，無法定量合并分析其效應值；② 缺乏終點結局指標；③ 納入的系統評價數量較少，并且整體質量不高。
3.5 結論
當前針對碳酸鑭治療慢性腎臟病高磷血癥的系統評價的方法學質量總體不高，結論的證據水平普遍較低。在藥物安全性尤其是消化系統不良事件發生方面尚存在爭議，需要大量的高質量的試驗來證明其長期使用的安全性。臨床醫生在使用這些證據進行臨床決策時尚需謹慎。
高磷血癥是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者最常見的并發癥之一 [1, 2]，與心血管事件的發生和死亡率有著密切的關系 [3-5]，會增加慢性腎臟病患者的發病率、住院率和病死率，是其生活質量降低及治療費用增加的獨立危險因素 [6, 7]。目前，治療高磷血癥的方法主要有控制飲食中磷的攝入、血液透析和口服磷結合劑，但前兩者及傳統磷結合劑的治療效果有限或存在不良反應 [8-11]。碳酸鑭是一種能有效控制血磷水平的新型非鈣非鋁型的磷結合劑，其含有的三價陽離子鑭與磷有高度的親和力，與磷結合后生成水溶性低的復合物，可通過糞便排出體外，從而可達到降低血磷的作用 [12]。
系統評價再評價（overview of systematic reviews）是全面收集同一疾病或同一健康問題治療或病因、診斷、預后等方面的相關系統評價，進行綜合研究的一種方法，其可為證據使用者提供更為集中的高質量證據 [13, 14]。截至目前，國內外已公開發表一些關于碳酸鑭治療高磷血癥的系統評價/Meta分析文章，但其方法學質量不一，且可能存在局限性，因此有必要對這些研究進行再評價。本研究旨在評價此類系統評價/Meta分析的方法學偏倚以及結論的可靠程度，為證據使用者提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
碳酸鑭治療慢性腎臟病高磷血癥的系統評價或Meta分析，不限語種及是否發表。
1.1.2 研究對象
診斷為慢性腎臟病的患者，不限種族、性別、年齡。根據美國腎臟病基金會慢性腎臟病及透析臨床實踐指南（K/DOQI）對CKD定義 [15]：① 腎臟損傷（腎臟結構或功能異常）≥ 3個月，伴或不伴有腎小球過濾（GFR）下降，可表現為：腎臟病理學檢查異常或有腎損傷指標（血、尿成分異常或影像學檢查異常）異常；② GFR ＜ 60 mL/min/1.73 m2 ≥ 3個月，有或無腎臟損傷證據。
1.1.3 干預措施
試驗組為碳酸鑭，對照組為安慰劑、傳統磷結合劑（如碳酸鈣、醋酸鈣等）或司維拉姆。
1.1.4 結局指標
血磷水平、血鈣水平、血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平以及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 單純的質量評價或方法學研究；③ 尚處于計劃書和題目階段的Cochrane系統評價；④ 會議摘要、評論以及傳統綜述。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、PROSPERO、CNKI、CBM、WanFang Data和VIP數據庫，搜集碳酸鑭治療慢性腎臟病高磷血癥的系統評價和Meta分析，檢索時限均為建庫至2016年8月31日。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：碳酸鑭、高磷血癥、系統評價、系統綜述、Meta分析、薈萃分析、循證分析；英文檢索詞包括：lanthanum carbonate、fosrenol、hyperphosphatemia、meta-analysis、systematic reviews。同時，手工檢索所獲資料的參考文獻及會議摘要等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
#1 "lanthanum carbonate" [Mesh] #2 "lanthanum carbonate"[Title/Abstract] OR "fosrenol"[Title/Abstract] #3 #1 OR #2 #4 "Hyperphosphatemia"[Mesh] #5 hyperphosphatemia[Title/Abstract] #6 #4 OR #5 #7 "Meta-analysis"[Publication Type] OR "Metaanalysis as Topic"[Mesh] #8 "Systematic review"[Title/Abstract] OR "Meta analysis" [Title/Abstract] OR "Meta analyses" [Title/Abstract] #9 #7 OR #8 #10 #3 AND #6 AND #9
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。根據預先設計好的Excel表提取資料，資料提取內容主要包括：① 基本信息，包括題目、第一作者、發表（或更新）年份、研究對象及年齡、干預和對照措施等；② 系統評價的方法學特征，包括納入研究類型、研究樣本量、結局指標（血磷水平、血鈣水平、血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）、不良反應發生情況）以及對納入研究的方法學質量評價。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用AMSTAR量表 [16]對納入的系統評價進行方法學質量評價，采用GRADE工具進行證據質量評價 [17, 18]。
2 結果
2.1 文獻篩選
閱讀全文最終納入系統評價8篇 [19-26]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入系統評價的基本特征
納入的8個系統評價中，7個為期刊發表論文（英文2個，中文5個） [20-26]，1個為碩士學位論文（中文） 19]。發表年份為2006～2016年，其中7個 [19, 21-26]（87.5%）發表于2013年之后。8個系統評價均報告了原始研究的樣本量以及結局指標的隨訪時間（2周～2年），6個 [19, 20, 22-25]（75%）報告了人群的年齡情況（均＞18歲）。8個系統評價均進行了方法學質量評價，其中1個 [21]采用Jadad量表，其余7個 [19, 20, 22-26]采用Cochrane手冊要求評估工具。所納入系統評價的基本情況見表 1。
表1
納入系統評價的基本情況
2.3 納入系統評價的方法學質量評價
AMSTAR量表評價結果表明：7個系統評價 [19-25] （87.5%）沒有提供前期設計方案；1個系統評價 [21]（12.5%）對研究的選擇和數據的提取不具有可重復性；1個系統評價 [21]（12.5%）沒有在納入排除標準中考慮發表情況（如灰色文獻），2個系統評價 [19, 22]（25%）只考慮了部分情況；2個系統評價 [21, 22]（25%）沒有恰當地運用納入研究的科學性推導結論；4個系統評價 [20-22, 25]（50%）未評估發表偏倚；6個系統評價 [19-24]（75%）未說明利益沖突。詳細情況見表 2。
表2
納入系統評價的AMSTAR評分結果
2.4 主要觀察指標及證據質量分級
2.4.1 血磷水平
3個系統評價 [19, 21, 22]關注了碳酸鑭組與安慰劑組的血磷水平，其中1個系統評價 [22]結果顯示兩組間差異無統計學意義[MD= -0.27，95%CI（-0.66，0.12），P=0.17]，另2個系統評價 [19, 21]結果顯示碳酸鑭組血磷水平明顯低于安慰劑組[MD= -0.60，95%CI（-0.75，-0.45），P＜0.000 01；SMD= -1.15，95%CI（-3.70，-0.59），P＜0.000 1]，GRADE證據質量評價結果顯示，3個系統評價證據質量分別為低、中、極低；3個系統評價 [19, 23, 26]關注了碳酸鑭組與含鈣磷結合劑組的血清磷水平，其中1個系統評價 [19]結果顯示碳酸鑭組血磷水平明顯低于含鈣磷結合劑組[MD=0.21，95%CI（0.12，0.31），P＜0.000 1]，另2個系統評價 [23, 26]結果顯示兩組差異均無統計學意義[MD=0.26，95%CI（-0.06，0.58），P=0.11；MD=0.26，95%CI（-0.06，0.58），P=0.11]，GRADE證據質量評價結果顯示，3個系統評價證據質量均為低；1個系統評價 [21]關注了碳酸鑭組與碳酸鈣組的血清磷水平，結果顯示碳酸鈣組血磷水平高于碳酸鑭組[MD= -0.39，95%CI（-0.66，-0.13），P=0.004]，GRADE證據質量評價結果顯示，該系統評價證據質量為極低；1個系統評價 [19]關注了碳酸鑭組與司維拉姆組的血磷水平，結果顯示碳酸鑭組血磷水平低于司維拉姆組[MD= -0.30，95%CI（-0.32，-0.28），P＜0.000 01]，GRADE證據質量評價結果顯示，該系統評價證據質量為低。具體GRADE證據質量分級詳見表 3。
表3
主要有效性和安全性指標GRADE證據質量分級
2.4.2 血鈣水平
3個系統評價 [19, 21, 22]關注了碳酸鑭組與安慰劑組的血鈣水平，3個系統評價 [19, 21, 22]結果顯示兩組間差異均無統計學意義[MD=0.00，95%CI（-0.06，0.06），P=1.00；MD= -0.01，95%CI（-0.07，0.05），P=0.71；SMD=0.50，95%CI（-0.26，1.26），P=0.20]，GRADE證據質量評價結果顯示，3個系統評價證據質量分別為中、高、極低；4個系統評價 [19, 22, 23, 26]關注了碳酸鑭組與含鈣磷結合劑組的血鈣水平，其中3個系統評價 [22, 23, 26]結果顯示兩組間差異無統計學意義[MD=0.00，95%CI（-0.13，0.12），P=0.96；MD= -0.24，95%CI（-0.77，0.29），P=0.37；MD= -0.24，95%CI（-0.77，0.29），P=0.37]，另1個系統評價 [19]結果顯示含鈣磷結合劑組血鈣水平高于碳酸鑭組[MD= -0.28，95%CI（-0.54，-0.03），P=0.03]，GRADE證據質量評價結果顯示，4個系統評價證據質量分別為低、極低、低、低；1個系統評價 [21]關注了碳酸鑭與碳酸鈣的血鈣水平，結果顯示兩組間差異無統計學意義[MD= -0.20，95%CI（-0.42，0.01），P=0.06]，GRADE證據質量評價結果顯示，該系統評價證據質量為極低；1個系統評價 [19]關注了碳酸鑭組與司維拉姆組的血鈣水平，結果顯示兩組間差異無統計學意義[MD=0.09，95%CI（-0.09，0.27），P=0.33]，GRADE證據質量評價結果顯示，該系統評價證據質量為極低。具體GRADE證據質量分級詳見表 3。
2.4.3 血清iPTH水平
3個系統評價 [19, 21, 22]關注了碳酸鑭組與安慰劑組的血清iPTH水平，2個系統評價 [19, 22]結果顯示兩組間差異無統計學意義[MD=19.10，95%CI（-8.65，46.85），P=0.18；SMD=0.13，95%CI（-0.30，0.55），P=0.55]，另1個系統評價 [21]結果顯示碳酸鑭組優于安慰劑組[MD= -29.75，95%CI（-39.22，-20.28），P＜0.000 01]，GRADE證據質量評價結果顯示，3個系統評價證據質量分別為低、中、極低；4個系統評價 [19, 22, 23, 26]關注了碳酸鑭組與含鈣磷結合劑組的血清iPTH水平，其中3個系統評價 [22, 23, 26]結果顯示碳酸鑭組優于含鈣磷結合劑組[MD= -28.02，95%CI（-41.31，-12.69），P=0.000 3；MD=68.30，95%CI（28.29，108.31），P=0.000 8；MD=68.30，95%CI（28.29，108.31），P=0.000 8]，另1個系統評價 [19]結果則無統計學意義[MD=63.71，95%CI（-1.88，129.30），P=0.06]，GRADE證據質量評價結果顯示，4個系統評價證據質量分別為中、極低、低、低；1個系統評價 [21]關注了碳酸鑭組與碳酸鈣組的血清iPTH水平，結果顯示兩組間差異無統計學意義[MD= -119.17，95%CI（-250.34，12.00），P=0.07]，GRADE證據質量評價結果顯示，該系統評價證據質量為極低；1個系統評價 [19]關注了碳酸鑭組與司維拉姆組的血清iPTH水平，結果顯示碳酸鑭組優于司維拉姆組[MD=9.23，95%CI（5.80，12.67），P＜0.000 01]，GRADE證據質量評價結果顯示，該系統評價證據質量為低。具體GRADE證據質量分級詳見表 3。
2.4.4 藥物安全性或不良反應
7個系統評價 [19, 20, 22-26]報告了碳酸鑭治療慢性腎臟病高磷血癥的安全性。主要不良反應包括高鈣血癥和消化系統不良事件，如惡心、嘔吐、便秘等的發生情況。其中5個系統評價 [20, 22, 23, 25, 26]表明碳酸鑭組與安慰劑或傳統磷結合劑組在不良事件發生率上相似；1個系統評價 [19]表明碳酸鑭組與司維拉姆組不良反應的發生率差異無統計學差異。5個系統評價 [19, 20, 22-24]表明碳酸鑭組高鈣血癥發生率低于傳統磷結合劑組。2個系統評價 [19, 25]表明碳酸鑭組惡心、嘔吐的發生率高于安慰劑組，1個系統評價 [24]表明碳酸鑭組惡心、嘔吐的發生率與安慰劑組相似；1個系統評價 [19]表明碳酸鑭組惡心、嘔吐的發生率高于含鈣磷結合劑組，1個系統評價 [24]表明碳酸鑭組惡心、嘔吐的發生率與含鈣磷結合劑組相似。由于納入系統評價僅描述不良反應類型，均未給出具體的效應量分析結果，故未對不良反應進行GRADE證據質量評價。
3 討論
3.1 碳酸鑭治療慢性腎臟病高磷血癥的有效性和安全性需進一步探究
與傳統磷結合劑尤其與碳酸鈣相比，碳酸鑭治療高磷血癥的療效說法不一致。國內很多臨床研究顯示碳酸鑭最主要的優勢是高鈣血癥的副作用低，這是目前碳酸鑭應用愈加廣泛的主要原因之一。本研究顯示碳酸鑭在降低血磷方面并沒有顯著超越最常用的廉價藥物碳酸鈣 [27]。所以，碳酸鑭治療高磷血癥的臨床價值尚需要更多研究。就不良事件的發生而言，目前碳酸鑭治療并未表現出明顯優勢。本次研究表明，在藥物安全性尤其是消化系統不良事件發生方面尚存在眾多不一致，所以尚需要大樣本、長時期的研究以進一步探究。
3.2 碳酸鑭治療系統評價的方法學質量有待提高
系統評價應該有嚴格的質量控制措施，才能為臨床實踐和衛生決策提供偏倚最小和趨于真實的科學證據 [28]，否則就有可能誤導用證者。因此進行嚴謹的質量評價是正確應用系統評價的前提 [29]。納入研究質量評價是系統再評價制作過程中最重要的組成部分之一，它影響著再評價結論的可靠性 [30]。對本研究納入的8個系統評價進行了AMSTAR方法學質量評價，結果發現87.5%的系統評價沒有提供前期設計方案，這可能會對系統評價的嚴謹性造成影響；12.5%的系統評價對選擇研究和提取數據的過程不具有可重復性，可能會造成最終結果的偏倚；37.5%的系統評價在檢索時沒有很好地考慮發表情況（包括灰色文獻和語言限制等），可能會存在選擇偏倚、語言偏倚和數據庫收錄偏倚 [31]；50%的系統評價沒有評估發表偏倚，可能造成未將符合標準的文獻全部納入，從而影響研究結果的真實性和可靠性；75%系統評價在利益關系和沖突的報告中存在缺陷，有可能潛在影響結果客觀性。
3.3 碳酸鑭治療系統評價結論的證據強度較低
單從納入的系統評價結論來看，與安慰劑相比碳酸鑭治療慢性腎臟病高磷血癥的療效是值得肯定的，主要體現在改善血磷、血鈣、血清iPTH三者的水平方面，尤其是對高鈣血癥的控制效果最為明顯。然而運用GRADE工具針對單個結局指標對系統評價結論的可靠性進行評價發現，納入的系統評價所包含的主要結局指標證據質量大多為低或極低，即系統評價的結論與真實情況極有可能存在很大差異。其中降級最多的因素是研究的局限性，說明系統評價納入的隨機對照試驗在方法設計方面存在較大偏倚，主要體現在對隨機化、盲法以及分配隱藏的實施不清楚或缺失。其次部分系統評價在異質性、精確性和發表偏倚方面也存在較大風險，主要體現在可信區間重疊過小或（和）異質性大（I2＞50%），樣本量未滿足最優信息樣本量（OIS）或（和）可信區間過寬，可能是因為系統評價對納入排除標準的設定不合理以及對灰色文獻的檢索不充分。
3.4 本研究局限性
本研究的局限性：① 納入研究所包含的對照措施復雜以及原始研究對象所處的疾病分期不一致，無法定量合并分析其效應值；② 缺乏終點結局指標；③ 納入的系統評價數量較少，并且整體質量不高。
3.5 結論
當前針對碳酸鑭治療慢性腎臟病高磷血癥的系統評價的方法學質量總體不高，結論的證據水平普遍較低。在藥物安全性尤其是消化系統不良事件發生方面尚存在爭議，需要大量的高質量的試驗來證明其長期使用的安全性。臨床醫生在使用這些證據進行臨床決策時尚需謹慎。
