引用本文: 吳明松, 李天武, 韋煒, 李通捷, 羅海權, 鐘鑒宏. 胃癌肝轉移患者行肝切除術對遠期生存率影響的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(11): 1306-1312. doi: 10.7507/1672-2531.20160198 復制
胃癌導致的死亡位列全球癌癥第二位。雖然手術仍是主要的治療方法,但近70%的胃癌患者首診時即屬局部晚期或已出現遠處轉移,失去了根治治療機會[1, 2],另有3%~14%的胃癌患者初診時已出現肝轉移[3, 4],而即便是“根治性”胃切除術后,亦有約37%的患者出現肝轉移[5]。歐美國家醫療中心不推薦對已有遠處轉移或存在腹膜疾病的胃癌患者行手術治療[6]。有肝轉移的胃癌患者一般行姑息性化療,其較全身對癥支持治療延長患者4.3~12個月的中位生存時間[7]。近年來,亞洲外科醫生們對胃癌肝轉移患者行手術治療。而歐美國家中一些外科醫生也開始對一些經過慎重選擇的胃癌肝轉移患者施行切除術,但標準的治療方案仍是姑息性化療和/或全身支持治療。因此,有必要采用系統評價的方法評價胃癌肝轉移患者行肝切除術的總生存率、術后并發癥發生率、死亡率以及影響生存率的預后因素。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入直接比較肝切除術和非手術治療對胃癌肝轉移患者生存率的影響或包含影響肝轉移相關因素的研究。設計類型不限,包括隨機對照試驗(RCT)、隊列研究、病例對照研究,或者研究肝切除術治療胃癌肝轉移的病例分析研究。
1.1.2 研究對象
胃癌肝轉移但無腹膜轉移的患者,樣本量 > 10例,其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用肝切除術治療,對照組采用姑息性治療方法(如化療)。
1.1.4 結局指標
生存數據:肝切除術后至少1年的隨訪數據,如死亡率、生存率等。評估影響肝轉移的相關因素、多肝轉移結節vs.單肝轉移結節、異時性vs.同時性腫瘤對生存率的影響。異時性腫瘤定義為原發胃癌患者術后或化療結束后至少間隔6個月后出現的遠處轉移。行肝切除術的患者的生存時間為手術日算起,非手術患者的生存時間則從診斷為肝轉移的日期算起。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻;②包含腹膜轉移或其他器官如脾或肺遠處轉移的;③無生存數據或未行肝切除術的;④其他惡性腫瘤繼發肝轉移的;⑤重復行肝切除術的。若同一機構的作者重復發表或病例有重疊的文獻,則只納入最新文獻。
1.2 文獻檢索
兩位評價員獨立檢索EMbase、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library(2015年2期)、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫,檢索時限均從建庫至2016年5月30日。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索自由詞包括:gastric cancer、hepatic metastasis、gastrectomy、hepatectomy、stomach neoplasms、neoplasm metastasis;中文檢索詞包括:胃癌、肝轉移、肝切除術。以PubMed為例,其具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取,并交叉核對,如遇分歧,則討論解決或交由第三位研究者裁決,缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀摘要和全文,以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括:①納入研究的基本信息,包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等;②研究設計類型及質量評價的關鍵要素;③試驗組與對照組患者基本情況,包括納入例數、年齡等;④所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
RCT的偏倚風險由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。隊列研究和病例對照研究的偏倚風險采用觀察性研究偏倚風險的評估工具NOS量表(Newcastle-Ottawa Scale)進行評價。病例分析研究的方法學質量采用加拿大衛生經濟研究所(IHE)制定的病例系列質量評價工具進行評價。
1.5 統計學方法
除死亡率使用定量合并分析外,其余數據均采用定性描述。以RR為效應指標,同時給出其95%CI。如果原始研究報告了RR,則直接采用原始研究中的RR及其95%CI;如果原始研究中未報告RR,則通過總病例數和總事件發生數來計算RR。
Meta分析采用RevMan 5.3軟件。當納入研究間不存在或異質性較小時,使用固定效應模型進行Meta分析;若存在顯著異質性,則采用隨機效應模型分析。采用Q檢驗來分析各研究間的異質性,異質性大小以I2值表示。I2 < 25%為低度異質性,25%≤I2≤75%為中度異質性,I2 > 75為高度異質性。以P < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻20 429篇,經逐層篩選后,最終納入40個研究[3-4, 8-45]。2個研究[25, 33]為重復發表,僅納入最新研究[33]。另有兩個研究雖出自同一研究機構,但研究時間僅有一年重疊,所以也被納入分析。胃癌肝轉移行肝切除術患者共991例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
框1 PubMed檢索策略
#1??(gastric cancer) OR (stomach neoplasms) OR (neoplasm metastasis) OR gastrectomy #2??(hepatic metastasis) OR hepatectomy #3??#1 AND #2

2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。在這39個研究中,接受肝切除術患者的中位例數為21(10~64)例。納入的研究中很少有對合并癥的描述,僅1個研究[35]提及了患者的ASA評分。原發胃癌患者中接受新輔助化療的比例是11%,接受輔助化療的比例是55%。手術切除3個肝段以下為肝小切,≥3個肝段為肝大切。肝小切(71%)明顯比肝大切(26%)普遍。

2.3 偏倚風險評價
納入的39個研究中,僅有8個為隊列研究[8-15],其余均為病例系列研究。隊列研究的偏倚風險評價結果見表 2。病例系列研究的質量評價結果顯示,多數納入研究的質量等級為高等,部分為中等。

2.4 定性分析結果
共有27個研究(69.2%)提及了胃癌肝轉移后行肝切除術的適應癥。建議行肝切除術最常見的理由是術前影像學檢查無彌漫性疾病,包括腹膜轉移和其他非肝組織的遠處轉移(n=22,81.5%)。其他主要的適應癥包括:15個研究(55.6%)提及對原發胃癌的良好控制和在肝切除術中保證手術切緣無瘤,9個研究(33.3%)提及術后肝功能良好的可能性,僅有5個研究(18.5%)提及術前患者的全身狀況和肝轉移結節的數量和分布。
480例患者(62.0%)有單個肝轉移結節,294例患者(38.0%)有多個肝轉移結節,其均接受了肝切除術。432例患者(75.9%)轉移結節局限于單個肝葉,137例患者(24.1%)轉移結節分布于兩個肝葉。531例患者(63.0%)有同時性肝轉移,312例患者(37.0%)有異時性肝轉移。
胃癌肝轉移后行肝切除術患者術后30天并發癥發生率的中位數是24%(0~47%),術后30天死亡率的中位數是0%(0~30%)。1、3、5年中位生存率分別為68%、31%和27%。行肝切除術的患者的中位生存期是21(9~52.3)個月。總的來看,亞洲國家(30個研究,737例患者)患者生存率均高于歐美國家(9個研究,254例患者),兩者1、3、5年生存率分別為73% vs. 59%、34% vs. 24.5%、27.3% vs. 16.5%。
分析影響預后相關因素的研究發現,影響預后最重要的因素是肝轉移結節的數量和肝切除術的切緣狀況,分別有55.2%和58.3%的研究描述了該兩個因素。其他重要影響因素還包括原發胃癌的T分期(50%)、肝轉移結節的分布(單葉或雙葉,29.4%)、異時性vs.同時性腫瘤(21.7%)、肝轉移時肝靜脈侵犯(27.3%)和原發胃癌的淋巴結侵犯情況(21.4%)。
2.5 死亡率的Meta分析
8個隊列研究[8-15]共納入630例患者,其中手術組196例,非手術組481例,中位隨訪時間為10~19個月。固定效應模型Meta分析結果顯示,肝切除術組與非手術治療組在1年和2年死亡率方面,兩組之間差異均有統計學意義[RR=0.47,95%CI(0.38,0.58),P < 0.000 01;RR=0.70,95%CI(0.63,0.79),P < 0.000 01](圖 2、3)。


3 討論
本系統評價結果表明,無腹膜轉移的胃癌肝轉移患者行肝切除術后1、3、5年的中位生存率分別為68%、31%和27%,中位生存時間為21個月。這些生存數據比表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱聯合使用的Ⅲ期RCT [46]的1年總生存率(46%)要高,也比曲妥珠單抗聯合化療[47]的13.8個月的中位生存期要長。因此,我們推測,肝切除術應作為胃癌肝轉移優先考慮的治療方案。胃癌肝轉移患者行肝切除術的適應癥包括:術前影像學檢查無彌漫性疾病、原發胃癌狀況良好、肝切除術中保證手術切緣無瘤及術后肝功能良好。本系統評價中單個肝轉移結節的患者預后最好。其他重要的影響預后因素是:肝切除術的切緣狀況、原發胃癌的T分期、肝轉移時肝靜脈受侵和原發胃癌的淋巴受侵情況。
必須強調的是,本系統評價未納入有腹膜轉移或者其他非肝器官遠處轉移的患者。腹膜檢查細胞學陽性或者有腹膜轉移患者的預后相當差,患者不能從肝切除術中獲益[48, 49]。肝和腹膜轉移的復發模式的生物學基礎是不一樣的[5]。
但本研究也存在一定的局限性:首先,部分納入病例存在高度選擇性、多數研究未描述肝切除術治療胃癌肝轉移的合并癥;其次在肝切除術的方式方面,多為小范圍的肝切除術(71% vs. 26%);再次各研究間手術醫生的手術技巧、手術效果亦可能參差不齊,影響患者生存預后;最后,本系統評價未將其他混雜因素如年齡、性別、新輔助化療和輔助化療等情況納入分析,這些都有可能對患者生存預后有影響。由于原始研究缺少相關數據,本研究無法進一步行Meta回歸分析。所以應用本研究結論推薦胃癌肝轉移患者行肝切除術時需結合患者臨床表現和醫院情況慎重考慮。
本次系統評價結果提出了與既往的臨床經驗不同的觀點--肝切除術治療胃癌肝轉移是可行的。因此,有必要盡快開展前瞻性高質量研究進一步證實或證偽。一方面,胃癌切除術后30天死亡率已經顯著下降;另一方面,高質量的手術可最大程度地控制局部腫瘤的進展[50-51];再次,新輔助化療可對腫瘤起到降低分期的作用[52]。然而,同期肝轉移的患者行肝切除術會影響患者圍手術期內行輔助化療的可行性或耐受性。另一方面,對輔助化療無效的患者預后更差,所以對胃癌肝轉移行肝切除術的患者來說,對新輔助化療有效成為一個決定性的因素[52, 53]。雖然對單個肝轉移結節的患者行肝切除術有明顯優勢,然而肝轉移結節的數量和分布仍需慎重考慮。我們納入的50%以上的研究強調了肝轉移結節數量的預測預后意義,但就目前的文獻報道來看,最佳的肝轉移結節的數量上限仍未明確。同樣,生活質量也是一個很重要的問題,額外的肝切除術對胃切除術后6~24個月才開始恢復基本生活質量的患者來說,其營養和身體狀況均再次受到影響。這種對生活質量的潛在副作用很可能會比首次胃切除術少,但應與潛在的生存獲益平衡,因為大多數的此類患者都不會被治愈。
總之,本系統評價發現,肝切除術治療胃癌肝轉移是可行的,有必要開展前瞻性的臨床研究進一步證實。另外,術后生活質量的評估亦應作為手術效果的一個評判指標。胃癌肝轉移患者從肝切除術中最大生存獲益的適應證是單個肝轉移結節、單個肝葉侵犯和取得R0切緣的可能性。
胃癌導致的死亡位列全球癌癥第二位。雖然手術仍是主要的治療方法,但近70%的胃癌患者首診時即屬局部晚期或已出現遠處轉移,失去了根治治療機會[1, 2],另有3%~14%的胃癌患者初診時已出現肝轉移[3, 4],而即便是“根治性”胃切除術后,亦有約37%的患者出現肝轉移[5]。歐美國家醫療中心不推薦對已有遠處轉移或存在腹膜疾病的胃癌患者行手術治療[6]。有肝轉移的胃癌患者一般行姑息性化療,其較全身對癥支持治療延長患者4.3~12個月的中位生存時間[7]。近年來,亞洲外科醫生們對胃癌肝轉移患者行手術治療。而歐美國家中一些外科醫生也開始對一些經過慎重選擇的胃癌肝轉移患者施行切除術,但標準的治療方案仍是姑息性化療和/或全身支持治療。因此,有必要采用系統評價的方法評價胃癌肝轉移患者行肝切除術的總生存率、術后并發癥發生率、死亡率以及影響生存率的預后因素。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入直接比較肝切除術和非手術治療對胃癌肝轉移患者生存率的影響或包含影響肝轉移相關因素的研究。設計類型不限,包括隨機對照試驗(RCT)、隊列研究、病例對照研究,或者研究肝切除術治療胃癌肝轉移的病例分析研究。
1.1.2 研究對象
胃癌肝轉移但無腹膜轉移的患者,樣本量 > 10例,其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用肝切除術治療,對照組采用姑息性治療方法(如化療)。
1.1.4 結局指標
生存數據:肝切除術后至少1年的隨訪數據,如死亡率、生存率等。評估影響肝轉移的相關因素、多肝轉移結節vs.單肝轉移結節、異時性vs.同時性腫瘤對生存率的影響。異時性腫瘤定義為原發胃癌患者術后或化療結束后至少間隔6個月后出現的遠處轉移。行肝切除術的患者的生存時間為手術日算起,非手術患者的生存時間則從診斷為肝轉移的日期算起。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻;②包含腹膜轉移或其他器官如脾或肺遠處轉移的;③無生存數據或未行肝切除術的;④其他惡性腫瘤繼發肝轉移的;⑤重復行肝切除術的。若同一機構的作者重復發表或病例有重疊的文獻,則只納入最新文獻。
1.2 文獻檢索
兩位評價員獨立檢索EMbase、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library(2015年2期)、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫,檢索時限均從建庫至2016年5月30日。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索自由詞包括:gastric cancer、hepatic metastasis、gastrectomy、hepatectomy、stomach neoplasms、neoplasm metastasis;中文檢索詞包括:胃癌、肝轉移、肝切除術。以PubMed為例,其具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取,并交叉核對,如遇分歧,則討論解決或交由第三位研究者裁決,缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀摘要和全文,以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括:①納入研究的基本信息,包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等;②研究設計類型及質量評價的關鍵要素;③試驗組與對照組患者基本情況,包括納入例數、年齡等;④所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
RCT的偏倚風險由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。隊列研究和病例對照研究的偏倚風險采用觀察性研究偏倚風險的評估工具NOS量表(Newcastle-Ottawa Scale)進行評價。病例分析研究的方法學質量采用加拿大衛生經濟研究所(IHE)制定的病例系列質量評價工具進行評價。
1.5 統計學方法
除死亡率使用定量合并分析外,其余數據均采用定性描述。以RR為效應指標,同時給出其95%CI。如果原始研究報告了RR,則直接采用原始研究中的RR及其95%CI;如果原始研究中未報告RR,則通過總病例數和總事件發生數來計算RR。
Meta分析采用RevMan 5.3軟件。當納入研究間不存在或異質性較小時,使用固定效應模型進行Meta分析;若存在顯著異質性,則采用隨機效應模型分析。采用Q檢驗來分析各研究間的異質性,異質性大小以I2值表示。I2 < 25%為低度異質性,25%≤I2≤75%為中度異質性,I2 > 75為高度異質性。以P < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻20 429篇,經逐層篩選后,最終納入40個研究[3-4, 8-45]。2個研究[25, 33]為重復發表,僅納入最新研究[33]。另有兩個研究雖出自同一研究機構,但研究時間僅有一年重疊,所以也被納入分析。胃癌肝轉移行肝切除術患者共991例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
框1 PubMed檢索策略
#1??(gastric cancer) OR (stomach neoplasms) OR (neoplasm metastasis) OR gastrectomy #2??(hepatic metastasis) OR hepatectomy #3??#1 AND #2

2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。在這39個研究中,接受肝切除術患者的中位例數為21(10~64)例。納入的研究中很少有對合并癥的描述,僅1個研究[35]提及了患者的ASA評分。原發胃癌患者中接受新輔助化療的比例是11%,接受輔助化療的比例是55%。手術切除3個肝段以下為肝小切,≥3個肝段為肝大切。肝小切(71%)明顯比肝大切(26%)普遍。

2.3 偏倚風險評價
納入的39個研究中,僅有8個為隊列研究[8-15],其余均為病例系列研究。隊列研究的偏倚風險評價結果見表 2。病例系列研究的質量評價結果顯示,多數納入研究的質量等級為高等,部分為中等。

2.4 定性分析結果
共有27個研究(69.2%)提及了胃癌肝轉移后行肝切除術的適應癥。建議行肝切除術最常見的理由是術前影像學檢查無彌漫性疾病,包括腹膜轉移和其他非肝組織的遠處轉移(n=22,81.5%)。其他主要的適應癥包括:15個研究(55.6%)提及對原發胃癌的良好控制和在肝切除術中保證手術切緣無瘤,9個研究(33.3%)提及術后肝功能良好的可能性,僅有5個研究(18.5%)提及術前患者的全身狀況和肝轉移結節的數量和分布。
480例患者(62.0%)有單個肝轉移結節,294例患者(38.0%)有多個肝轉移結節,其均接受了肝切除術。432例患者(75.9%)轉移結節局限于單個肝葉,137例患者(24.1%)轉移結節分布于兩個肝葉。531例患者(63.0%)有同時性肝轉移,312例患者(37.0%)有異時性肝轉移。
胃癌肝轉移后行肝切除術患者術后30天并發癥發生率的中位數是24%(0~47%),術后30天死亡率的中位數是0%(0~30%)。1、3、5年中位生存率分別為68%、31%和27%。行肝切除術的患者的中位生存期是21(9~52.3)個月。總的來看,亞洲國家(30個研究,737例患者)患者生存率均高于歐美國家(9個研究,254例患者),兩者1、3、5年生存率分別為73% vs. 59%、34% vs. 24.5%、27.3% vs. 16.5%。
分析影響預后相關因素的研究發現,影響預后最重要的因素是肝轉移結節的數量和肝切除術的切緣狀況,分別有55.2%和58.3%的研究描述了該兩個因素。其他重要影響因素還包括原發胃癌的T分期(50%)、肝轉移結節的分布(單葉或雙葉,29.4%)、異時性vs.同時性腫瘤(21.7%)、肝轉移時肝靜脈侵犯(27.3%)和原發胃癌的淋巴結侵犯情況(21.4%)。
2.5 死亡率的Meta分析
8個隊列研究[8-15]共納入630例患者,其中手術組196例,非手術組481例,中位隨訪時間為10~19個月。固定效應模型Meta分析結果顯示,肝切除術組與非手術治療組在1年和2年死亡率方面,兩組之間差異均有統計學意義[RR=0.47,95%CI(0.38,0.58),P < 0.000 01;RR=0.70,95%CI(0.63,0.79),P < 0.000 01](圖 2、3)。


3 討論
本系統評價結果表明,無腹膜轉移的胃癌肝轉移患者行肝切除術后1、3、5年的中位生存率分別為68%、31%和27%,中位生存時間為21個月。這些生存數據比表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱聯合使用的Ⅲ期RCT [46]的1年總生存率(46%)要高,也比曲妥珠單抗聯合化療[47]的13.8個月的中位生存期要長。因此,我們推測,肝切除術應作為胃癌肝轉移優先考慮的治療方案。胃癌肝轉移患者行肝切除術的適應癥包括:術前影像學檢查無彌漫性疾病、原發胃癌狀況良好、肝切除術中保證手術切緣無瘤及術后肝功能良好。本系統評價中單個肝轉移結節的患者預后最好。其他重要的影響預后因素是:肝切除術的切緣狀況、原發胃癌的T分期、肝轉移時肝靜脈受侵和原發胃癌的淋巴受侵情況。
必須強調的是,本系統評價未納入有腹膜轉移或者其他非肝器官遠處轉移的患者。腹膜檢查細胞學陽性或者有腹膜轉移患者的預后相當差,患者不能從肝切除術中獲益[48, 49]。肝和腹膜轉移的復發模式的生物學基礎是不一樣的[5]。
但本研究也存在一定的局限性:首先,部分納入病例存在高度選擇性、多數研究未描述肝切除術治療胃癌肝轉移的合并癥;其次在肝切除術的方式方面,多為小范圍的肝切除術(71% vs. 26%);再次各研究間手術醫生的手術技巧、手術效果亦可能參差不齊,影響患者生存預后;最后,本系統評價未將其他混雜因素如年齡、性別、新輔助化療和輔助化療等情況納入分析,這些都有可能對患者生存預后有影響。由于原始研究缺少相關數據,本研究無法進一步行Meta回歸分析。所以應用本研究結論推薦胃癌肝轉移患者行肝切除術時需結合患者臨床表現和醫院情況慎重考慮。
本次系統評價結果提出了與既往的臨床經驗不同的觀點--肝切除術治療胃癌肝轉移是可行的。因此,有必要盡快開展前瞻性高質量研究進一步證實或證偽。一方面,胃癌切除術后30天死亡率已經顯著下降;另一方面,高質量的手術可最大程度地控制局部腫瘤的進展[50-51];再次,新輔助化療可對腫瘤起到降低分期的作用[52]。然而,同期肝轉移的患者行肝切除術會影響患者圍手術期內行輔助化療的可行性或耐受性。另一方面,對輔助化療無效的患者預后更差,所以對胃癌肝轉移行肝切除術的患者來說,對新輔助化療有效成為一個決定性的因素[52, 53]。雖然對單個肝轉移結節的患者行肝切除術有明顯優勢,然而肝轉移結節的數量和分布仍需慎重考慮。我們納入的50%以上的研究強調了肝轉移結節數量的預測預后意義,但就目前的文獻報道來看,最佳的肝轉移結節的數量上限仍未明確。同樣,生活質量也是一個很重要的問題,額外的肝切除術對胃切除術后6~24個月才開始恢復基本生活質量的患者來說,其營養和身體狀況均再次受到影響。這種對生活質量的潛在副作用很可能會比首次胃切除術少,但應與潛在的生存獲益平衡,因為大多數的此類患者都不會被治愈。
總之,本系統評價發現,肝切除術治療胃癌肝轉移是可行的,有必要開展前瞻性的臨床研究進一步證實。另外,術后生活質量的評估亦應作為手術效果的一個評判指標。胃癌肝轉移患者從肝切除術中最大生存獲益的適應證是單個肝轉移結節、單個肝葉侵犯和取得R0切緣的可能性。