引用本文： 蘇冠月, 喻佳潔, 李幼平. 益母草注射液促進產后子宮復舊效果的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(11): 1313-1321. doi: 10.7507/1672-2531.20160199 復制
產褥期（puerperium）母體各系統變化很大，以子宮變化最明顯。從胎盤娩出后子宮逐漸恢復至未孕狀態的過程稱為子宮復舊（involution of uterus）。產后子宮復舊不良是一種產褥期常見病，部分臨床研究顯示其發生率在22%~39%，嚴重影響產婦健康[1, 2]。子宮復舊過程雖屬生理范疇，但若子宮體肌纖維無法按時縮復、胎盤胎膜脫落不全、子宮內膜再生修復障礙，極易引起子宮復舊不良，進而導致近期并發癥（腹痛、惡露不絕、感染、晚期產后出血等）和遠期并發癥（子宮肥大、盆腔淤血綜合征、子宮內膜異位癥等）[3]。子宮復舊不良可能與子宮收縮乏力和子宮內膜修復困難相關，其中子宮收縮乏力是子宮復舊不良的主要原因[4]。
防治子宮收縮乏力的方法有物理治療和藥物治療（縮宮劑），常用縮宮劑包括垂體后葉素類（如催產素）、生物堿類（包括麥角新堿注射液和益母草注射液）和前列腺素類（如卡前列素氨丁三醇）3類。催產素（又名縮宮素，oxytocin）因其起效快（5 min起效）、療效確切和價格低廉，是公認首選藥物。但其半衰期短（15~30 min），子宮下段收縮作用弱，有受體飽和效應，超過一定劑量不再增加子宮收縮，轉而導致子宮強直性收縮、增高血壓、脈率加快及水潴留等，臨床應用存在一些局限。麥角新堿因其嚴重副作用已在國內禁止使用。欣母沛（卡前列腺素氨丁三醇）臨床上主要用于其他藥物不能控制的產后出血，但價昂、運送和保存不便。益母草注射液是生物堿類全子宮收縮藥，2 min起效，半衰期6 h，且作用溫和持久，副作用小，故常與縮宮素聯合使用，可有效彌補縮宮素用藥缺陷，對促進產后子宮復舊療效更好[5]。
本研究旨在搜集目前已發表益母草注射液與縮宮素聯用促進產后子宮復舊的隨機對照試驗，對益母草注射液促進子宮復舊的有效性和安全性進行系統評價和Meta分析，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
足月妊娠行自然分娩或剖宮產分娩者。
1.1.3 干預措施
試驗組：在胎兒娩出后使用益母草注射液+縮宮素；對照組：在胎兒娩出后僅注射縮宮素。其他干預措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
術后子宮下降高度、術后子宮底高度、惡露持續時間、總不良反應發生率（發生不良反應患者例數/納入患者總例數）。
1.2 排除標準
①非中、英文文獻；②僅有摘要，而未找到全文的文獻；③對同一研究團隊發表不同隨訪時間的文獻，納入最近一次隨訪的結果；④嚴重妊娠合并癥產婦，對益母草注射液或縮宮素有變態反應史或不能耐受者。
1.3 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CENTRAL、CNKI和WanFang Data數據庫，檢索時限均從建庫至2016年8月26日。同時檢索WHO臨床試驗注冊平臺，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：益母草、益母草注射液、子宮復舊。英文檢索詞包括：leonurus、motherwort、motherwort injection、randomized、trial。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
1.4 文獻篩選與資料提取
由2位研究者（蘇冠月和喻佳潔）根據預先設計好的納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料。首先閱讀文題，若內容相關再閱讀摘要及查閱全文。所有文獻是否納入由2位研究者共同決定，如遇分歧，通過討論或交由第三位研究者（李幼平）裁決。
采用Endnote X7管理和篩選文獻，按預先設計的資料提取表提取資料，主要內容包括：①納入研究的一般資料，包括第一作者、發表時間、樣本量等；②納入患者的基本情況包括年齡、孕周、孕產次、分娩方式等；③干預措施的具體細節；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。
1.5 納入研究的偏倚風險評價
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入RCT的偏倚風險[6]。
1.6 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。各研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。考慮研究間不可避免地存在異質性，本研究均采用隨機效應模型合并數據。我們按產后隨訪時間長短進行了亞組分析。對納入研究數 > 9個的結局指標采用漏斗圖分析發表偏倚。采用GRADE工具評價Meta分析所獲相關結局指標的證據質量。
框1 PubMed檢索策略
#1??“Leonurus”[Mesh] #2?? “leonurus”[All field] #3??“leonuri” [All field] #4??“motherwort” [All field] #5??#1 OR #2 OR #3 OR #4 #6??randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized [tiab] OR placebo [tiab] OR clinical trials as topic [Mesh] OR randomly [tiab] OR trials [ti] #7??#5 AND #6
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 234篇，按納入與排除標準閱讀文題和摘要排除1 204篇后，進一步閱讀30篇文獻全文，最終納入18個RCT [7-24]，均為中文文獻，發表于2009~2016年。其中，11篇[7-12, 17, 18, 21, 22, 24]來自各省市地區醫院，7篇[13-16, 19, 20, 23]來自各省市地區的婦幼保健院。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入的18個RCT共包括6 468例患者，其中試驗組3 241例，對照組3 227例。均為≥18歲的足月妊娠行自然分娩或剖宮產分娩的產婦。試驗組共納入自然分娩產婦1 315例（40.57%），剖宮產婦1 826例（56.34%），未說明分娩方式100例（3.09%）；對照組共納入自然分娩產婦1 397例（43.29%），剖宮產婦1 730例（53.61%），未說明分娩方式100例（3.10%）。18個RCT中，11個[8, 10, 12, 13, 15, 17, 19-23]僅納入剖宮產產婦，2個[18, 24]僅納入自然分娩產婦，3個[11, 14, 16]同時納入剖宮產和自然分娩產婦，2個[7, 9]未明確說明產婦分娩方式。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
益母草用法用量：納入的自然分娩產婦均在胎兒前肩娩出時即刻肌肉注射益母草注射液20~40 mg，術后肌肉注射益母草注射液20 mg/次，每天兩次，持續2~3天。剖宮產產婦均在胎兒娩出后即刻注射益母草注射液，初始注射部位和劑量主要分為2種：①子宮切口處肌肉注射40 mg；②子宮體注射20~40 mg；術后均肌肉注射益母草注射液20~40 mg/次，每天1~2次，持續2~4天。
2.3 偏倚風險的評價
納入18個RCT均提及隨機，但僅4個研究[7, 9, 17, 21]提及隨機序列產生的方法；所有納入研究均未提及盲法及分配隱藏；有1個研究[22]報告失訪數據，其他均無失訪。偏倚風險評價結果見表 2。
表2
納入RCT的偏倚風險評估
2.4 Meta分析結果
2.4.1 子宮下降高度
7個研究[7, 9-11, 17, 19, 21]研究（n=968）報告了產后子宮下降高度，不同產后天數的亞組分析結果顯示：聯合用藥組在產后第一天、第三天和第五條的子宮下降高度均大于單用縮宮素組[MD=0.60，95%CI（0.33，0.87），P < 0.000 1；MD=1.81，95%CI（1.30，2.33），P < 0.000 01；MD=1.57，95%CI（1.05，2.10），P < 0.000 01]（圖 2）。因研究數量有限未能進行漏斗圖分析。
圖2
益母草注射液聯合縮宮素與單用縮宮素產后子宮下降高度比較的Meta分析
2.4.2 子宮底高度
9個研究[8, 12, 13, 15, 18, 20, 22-24]（n=1 402）報告了產后子宮底高度，Meta分析結果顯示：聯合用藥組產后第一天、第三天和第五天子宮底高度均比單用縮宮素低，兩組差異有統計學意義[MD=-1.35，95%CI（-1.68，-1.03），P < 0.000 01；MD=-2.25，95%CI（-2.71，-1.78），P < 0.000 01；MD=-2.10，95%CI（-2.71，-1.48），P < 0.000 01]（圖 3）。因研究數量有限未能進行漏斗圖分析。
圖3
益母草注射液聯合縮宮素與單用縮宮素產后子宮底高度比較的Meta分析
2.4.3 惡露持續時間
7個研究[7, 9, 11, 13, 14, 16, 22]（n=4 746）比較了產后惡露持續時間。Meta分析結果顯示：產后惡露持續時間聯合用藥組小于單用縮宮素[MD=-7.11，95%CI（-8.84，-5.38），P < 0.000 01]。按產后出血風險高低將納入病例分為高危孕產婦和普通孕產婦進行亞組分析。高危孕產婦指研究中明確指出納入對象為瘢痕子宮、多胎妊娠、巨大胎兒、過期妊娠等易導致宮縮乏力而使產后出血等風險增加的孕產婦。亞組分析結果顯示：無論產后出血風險高、低，聯合用藥組均能縮短產婦的產后惡露時間[MD=-6.85，95%CI（-8.93，-4.77），P < 0.000 01；MD=-7.93，95%CI（-9.70，-6.15），P < 0.000 01]（圖 4）。因研究數量有限未能進行漏斗圖分析。
圖4
益母草注射液聯合縮宮素與單用縮宮素產后惡露持續時間比較的Meta分析
2.4.4 不良反應發生率
14個研究[7-13, 15, 17, 18, 20-23]（n=2 044）報告了產后總不良反應發生率，Meta分析結果顯示：聯合用藥組與單用縮宮素組的總不良反應發生率差異無統計學意義[OR=0.87，95%CI（0.64，1.19），P=0.38]（圖 5）。漏斗圖分析結果顯示，各研究間可能存在發表偏倚，見圖 6。
圖5
益母草注射液聯合縮宮素與單用縮宮素產后總不良反應發生率比較的Meta分析
圖6
益母草注射液聯合縮宮素與單用縮宮素產后總不良反應發生率比較的漏斗圖
2.4.5 各結局證據質量評價
本次Meta分析共評價了4個結局指標，包括子宮下降高度、子宮底高度、惡露持續時間和不良反應發生率，因納入研究分別報道了不同時間點的子宮下降高度和子宮底高度，我們在采用GRADE工具對Meta分析所獲證據質量進行評價時僅評價了隨訪時間最長的結果。評價結果顯示各結局的證據質量均為低，見表 3。
表3
益母草注射液聯合縮宮素促進子宮復舊效果的GRADE證據概要表
3 討論
產后子宮復舊不良近年被國人廣泛關注，一方面可能受二胎政策影響，另一方面是越來越多的孕婦選擇剖宮分娩方式。但剖宮產是有創手術，其引起產后出血及并發癥的潛在風險遠高于自然分娩，將增大產后子宮復舊不良的風險，不利于產后子宮恢復。隨著我國經濟發展和人民生活水平提高，現代女性更重視女性健康保健，對產褥期疾病防治提出了越來越高的要求。
益母草為傳統中藥，其干草性味辛、苦、微寒，有活血、調經、祛瘀生新、利尿消腫等功效，是“婦科經產要藥”，常用于月經不調、痛經、經閉、惡露不盡和水腫尿少[25]。益母草注射液是用益母草單味藥材經水煎、醇沉、活性炭脫色、精濾等加工制成的純中藥制劑，其主要活性成分為益母草總生物堿[26]，具有收縮子宮的作用。相比其口服劑型，注射劑生物利用度高、療效確切、2 min起效，半衰期6 h，可肌肉注射或宮頸肌注，是產后或術后給藥的首選劑型，有助于預防產后出血，修復子宮內膜，促進排出妊娠相關殘留物，防止子宮復舊不良。有研究發現：縮宮素預防和治療產后出血及促進子宮復舊，主要通過與子宮平滑肌細胞上的受體結合而促進子宮平滑肌及乳腺管平滑肌收縮加強子宮收縮而實現，故子宮對縮宮素的敏感性和反應性的大小與受體濃度有關，且存在受體飽和效應[27]。益母草水提物對縮宮素誘發的子宮收縮頻率加快和幅度增強有明顯抑制作用，可使子宮平滑肌由強直性收縮轉為節律性收縮，平滑肌張力下降，緩解子宮痙攣[28]。益母草注射液不僅可彌補縮宮素的受體飽和現象及無法全子宮收縮的缺陷，還具有促進血流動力及抗凝血作用[29]，故認為二者聯合使用較縮宮素單用防治產后子宮復舊不良效果更佳。
本研究采用Meta分析的方法分析益母草注射液對促進產后子宮復舊的影響。結果顯示：與縮宮素相比，益母草注射液聯合縮宮素（以下簡稱聯合用藥）產后1~5天子宮高度下降更多，產后1~5天子宮底高度更低，降低了高危產婦和普通產婦的產后惡露持續時間，且不增加產后不良反應發生率。迄今我國尚無專門針對益母草促進產后子宮復舊效果的系統評價和Meta分析，但有部分益母草聯合縮宮素用于防治產后出血的相關Meta分析。夏夢等[30]研究納入13個RCT，2 424例患者，結果顯示益母草注射液與縮宮素聯用降低剖宮產術后出血量和不良反應發生率。曾林淼等[31, 32]分別研究了益母草注射液聯合縮宮素對自然分娩產婦（13個RCT，2 186例患者）和剖宮產產婦（25個RCT，5 709例患者）產后出血的有效性及安全性，結果顯示益母草具有增強子宮收縮作用，聯合用藥可降低產后出血發生率和產后出血量，且不增加藥物不良反應。上述Meta分析結果和本研究結果基本一致，益母草防治產后出血的有效性和安全性的系統評價在本系列另有相關文章專門研究報告。鑒于防治產后子宮出血和子宮復舊的作用機理相似，該研究結果有一定的臨床意義，表明益母草聯合縮宮素用于產后子宮復舊和產后出血療效較好。
益母草注射液的不良反應主要表現為：血壓升高、惡心嘔吐、面部潮紅、胸悶憋氣和宮縮痛等。本研究結果說明聯合用藥不增加產后不良反應發生率。2011~2016年間發表文獻共發現益母草注射液不良反應事件病例46例（46/1 230，3.74%）[33-43]。整理2011~2015年國家不良反應監測中心藥品不良反應病例數據，5年間未收到嚴重不良反應報告，一般不良事件182例[44]。2015年，42個中心參與的全國多中心非干預益母草注射液不良反應集中監測與危險因素巢式病例對照研究結果表明：益母草注射液不良反應發生率為8/10 094（0.08%，罕見），未發現嚴重不良反應。提示：益母草注射液不良反應相對較少，有助于提高治療的有效性和安全性。
本研究的局限性：①納入文獻均為中文文獻，絕大部分研究未報告隨機序列產生的具體方法、分配隱藏及是否使用盲法，偏倚風險較高，原始文獻的高風險偏倚和低質量會影響本研究結果的可靠性。②不同研究間異質性較大，潛在的混雜因素難以控制，如各研究納入研究對象存在個體差異，注射益母草注射液和縮宮素的使用部位、劑量、次數和隨訪時間也存在差異，均可能影響研究結果。③因部分結局指標納入研究數量太少，故未做漏斗圖分析其發表偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，益母草注射液與縮宮素聯用對促進產后子宮復舊有效性的3個關鍵結局指標（子宮下降高度、子宮底高度和惡露持續時間）效果均優于單用縮宮素，但證據質量相對較低；不良反應發生率無差異。受納入研究質量的限制，本研究結論尚需進一步開展更多高質量研究進行驗證。本研究僅涉及了益母草注射液臨床應用的有效性和安全性指標，因益母草注射液與縮宮素相比并無價格優勢，且尚未納入醫保范疇，故其是否值得臨床推廣應用，還需結合當前可得的最佳證據進一步完善其經濟學評價后綜合作出判斷。
產褥期（puerperium）母體各系統變化很大，以子宮變化最明顯。從胎盤娩出后子宮逐漸恢復至未孕狀態的過程稱為子宮復舊（involution of uterus）。產后子宮復舊不良是一種產褥期常見病，部分臨床研究顯示其發生率在22%~39%，嚴重影響產婦健康[1, 2]。子宮復舊過程雖屬生理范疇，但若子宮體肌纖維無法按時縮復、胎盤胎膜脫落不全、子宮內膜再生修復障礙，極易引起子宮復舊不良，進而導致近期并發癥（腹痛、惡露不絕、感染、晚期產后出血等）和遠期并發癥（子宮肥大、盆腔淤血綜合征、子宮內膜異位癥等）[3]。子宮復舊不良可能與子宮收縮乏力和子宮內膜修復困難相關，其中子宮收縮乏力是子宮復舊不良的主要原因[4]。
防治子宮收縮乏力的方法有物理治療和藥物治療（縮宮劑），常用縮宮劑包括垂體后葉素類（如催產素）、生物堿類（包括麥角新堿注射液和益母草注射液）和前列腺素類（如卡前列素氨丁三醇）3類。催產素（又名縮宮素，oxytocin）因其起效快（5 min起效）、療效確切和價格低廉，是公認首選藥物。但其半衰期短（15~30 min），子宮下段收縮作用弱，有受體飽和效應，超過一定劑量不再增加子宮收縮，轉而導致子宮強直性收縮、增高血壓、脈率加快及水潴留等，臨床應用存在一些局限。麥角新堿因其嚴重副作用已在國內禁止使用。欣母沛（卡前列腺素氨丁三醇）臨床上主要用于其他藥物不能控制的產后出血，但價昂、運送和保存不便。益母草注射液是生物堿類全子宮收縮藥，2 min起效，半衰期6 h，且作用溫和持久，副作用小，故常與縮宮素聯合使用，可有效彌補縮宮素用藥缺陷，對促進產后子宮復舊療效更好[5]。
本研究旨在搜集目前已發表益母草注射液與縮宮素聯用促進產后子宮復舊的隨機對照試驗，對益母草注射液促進子宮復舊的有效性和安全性進行系統評價和Meta分析，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
足月妊娠行自然分娩或剖宮產分娩者。
1.1.3 干預措施
試驗組：在胎兒娩出后使用益母草注射液+縮宮素；對照組：在胎兒娩出后僅注射縮宮素。其他干預措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
術后子宮下降高度、術后子宮底高度、惡露持續時間、總不良反應發生率（發生不良反應患者例數/納入患者總例數）。
1.2 排除標準
①非中、英文文獻；②僅有摘要，而未找到全文的文獻；③對同一研究團隊發表不同隨訪時間的文獻，納入最近一次隨訪的結果；④嚴重妊娠合并癥產婦，對益母草注射液或縮宮素有變態反應史或不能耐受者。
1.3 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CENTRAL、CNKI和WanFang Data數據庫，檢索時限均從建庫至2016年8月26日。同時檢索WHO臨床試驗注冊平臺，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：益母草、益母草注射液、子宮復舊。英文檢索詞包括：leonurus、motherwort、motherwort injection、randomized、trial。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
1.4 文獻篩選與資料提取
由2位研究者（蘇冠月和喻佳潔）根據預先設計好的納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料。首先閱讀文題，若內容相關再閱讀摘要及查閱全文。所有文獻是否納入由2位研究者共同決定，如遇分歧，通過討論或交由第三位研究者（李幼平）裁決。
采用Endnote X7管理和篩選文獻，按預先設計的資料提取表提取資料，主要內容包括：①納入研究的一般資料，包括第一作者、發表時間、樣本量等；②納入患者的基本情況包括年齡、孕周、孕產次、分娩方式等；③干預措施的具體細節；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。
1.5 納入研究的偏倚風險評價
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入RCT的偏倚風險[6]。
1.6 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。各研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。考慮研究間不可避免地存在異質性，本研究均采用隨機效應模型合并數據。我們按產后隨訪時間長短進行了亞組分析。對納入研究數 > 9個的結局指標采用漏斗圖分析發表偏倚。采用GRADE工具評價Meta分析所獲相關結局指標的證據質量。
框1 PubMed檢索策略
#1??“Leonurus”[Mesh] #2?? “leonurus”[All field] #3??“leonuri” [All field] #4??“motherwort” [All field] #5??#1 OR #2 OR #3 OR #4 #6??randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized [tiab] OR placebo [tiab] OR clinical trials as topic [Mesh] OR randomly [tiab] OR trials [ti] #7??#5 AND #6
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 234篇，按納入與排除標準閱讀文題和摘要排除1 204篇后，進一步閱讀30篇文獻全文，最終納入18個RCT [7-24]，均為中文文獻，發表于2009~2016年。其中，11篇[7-12, 17, 18, 21, 22, 24]來自各省市地區醫院，7篇[13-16, 19, 20, 23]來自各省市地區的婦幼保健院。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入的18個RCT共包括6 468例患者，其中試驗組3 241例，對照組3 227例。均為≥18歲的足月妊娠行自然分娩或剖宮產分娩的產婦。試驗組共納入自然分娩產婦1 315例（40.57%），剖宮產婦1 826例（56.34%），未說明分娩方式100例（3.09%）；對照組共納入自然分娩產婦1 397例（43.29%），剖宮產婦1 730例（53.61%），未說明分娩方式100例（3.10%）。18個RCT中，11個[8, 10, 12, 13, 15, 17, 19-23]僅納入剖宮產產婦，2個[18, 24]僅納入自然分娩產婦，3個[11, 14, 16]同時納入剖宮產和自然分娩產婦，2個[7, 9]未明確說明產婦分娩方式。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
益母草用法用量：納入的自然分娩產婦均在胎兒前肩娩出時即刻肌肉注射益母草注射液20~40 mg，術后肌肉注射益母草注射液20 mg/次，每天兩次，持續2~3天。剖宮產產婦均在胎兒娩出后即刻注射益母草注射液，初始注射部位和劑量主要分為2種：①子宮切口處肌肉注射40 mg；②子宮體注射20~40 mg；術后均肌肉注射益母草注射液20~40 mg/次，每天1~2次，持續2~4天。
2.3 偏倚風險的評價
納入18個RCT均提及隨機，但僅4個研究[7, 9, 17, 21]提及隨機序列產生的方法；所有納入研究均未提及盲法及分配隱藏；有1個研究[22]報告失訪數據，其他均無失訪。偏倚風險評價結果見表 2。
表2
納入RCT的偏倚風險評估
2.4 Meta分析結果
2.4.1 子宮下降高度
7個研究[7, 9-11, 17, 19, 21]研究（n=968）報告了產后子宮下降高度，不同產后天數的亞組分析結果顯示：聯合用藥組在產后第一天、第三天和第五條的子宮下降高度均大于單用縮宮素組[MD=0.60，95%CI（0.33，0.87），P < 0.000 1；MD=1.81，95%CI（1.30，2.33），P < 0.000 01；MD=1.57，95%CI（1.05，2.10），P < 0.000 01]（圖 2）。因研究數量有限未能進行漏斗圖分析。
圖2
益母草注射液聯合縮宮素與單用縮宮素產后子宮下降高度比較的Meta分析
2.4.2 子宮底高度
9個研究[8, 12, 13, 15, 18, 20, 22-24]（n=1 402）報告了產后子宮底高度，Meta分析結果顯示：聯合用藥組產后第一天、第三天和第五天子宮底高度均比單用縮宮素低，兩組差異有統計學意義[MD=-1.35，95%CI（-1.68，-1.03），P < 0.000 01；MD=-2.25，95%CI（-2.71，-1.78），P < 0.000 01；MD=-2.10，95%CI（-2.71，-1.48），P < 0.000 01]（圖 3）。因研究數量有限未能進行漏斗圖分析。
圖3
益母草注射液聯合縮宮素與單用縮宮素產后子宮底高度比較的Meta分析
2.4.3 惡露持續時間
7個研究[7, 9, 11, 13, 14, 16, 22]（n=4 746）比較了產后惡露持續時間。Meta分析結果顯示：產后惡露持續時間聯合用藥組小于單用縮宮素[MD=-7.11，95%CI（-8.84，-5.38），P < 0.000 01]。按產后出血風險高低將納入病例分為高危孕產婦和普通孕產婦進行亞組分析。高危孕產婦指研究中明確指出納入對象為瘢痕子宮、多胎妊娠、巨大胎兒、過期妊娠等易導致宮縮乏力而使產后出血等風險增加的孕產婦。亞組分析結果顯示：無論產后出血風險高、低，聯合用藥組均能縮短產婦的產后惡露時間[MD=-6.85，95%CI（-8.93，-4.77），P < 0.000 01；MD=-7.93，95%CI（-9.70，-6.15），P < 0.000 01]（圖 4）。因研究數量有限未能進行漏斗圖分析。
圖4
益母草注射液聯合縮宮素與單用縮宮素產后惡露持續時間比較的Meta分析
2.4.4 不良反應發生率
14個研究[7-13, 15, 17, 18, 20-23]（n=2 044）報告了產后總不良反應發生率，Meta分析結果顯示：聯合用藥組與單用縮宮素組的總不良反應發生率差異無統計學意義[OR=0.87，95%CI（0.64，1.19），P=0.38]（圖 5）。漏斗圖分析結果顯示，各研究間可能存在發表偏倚，見圖 6。
圖5
益母草注射液聯合縮宮素與單用縮宮素產后總不良反應發生率比較的Meta分析
圖6
益母草注射液聯合縮宮素與單用縮宮素產后總不良反應發生率比較的漏斗圖
2.4.5 各結局證據質量評價
本次Meta分析共評價了4個結局指標，包括子宮下降高度、子宮底高度、惡露持續時間和不良反應發生率，因納入研究分別報道了不同時間點的子宮下降高度和子宮底高度，我們在采用GRADE工具對Meta分析所獲證據質量進行評價時僅評價了隨訪時間最長的結果。評價結果顯示各結局的證據質量均為低，見表 3。
表3
益母草注射液聯合縮宮素促進子宮復舊效果的GRADE證據概要表
3 討論
產后子宮復舊不良近年被國人廣泛關注，一方面可能受二胎政策影響，另一方面是越來越多的孕婦選擇剖宮分娩方式。但剖宮產是有創手術，其引起產后出血及并發癥的潛在風險遠高于自然分娩，將增大產后子宮復舊不良的風險，不利于產后子宮恢復。隨著我國經濟發展和人民生活水平提高，現代女性更重視女性健康保健，對產褥期疾病防治提出了越來越高的要求。
益母草為傳統中藥，其干草性味辛、苦、微寒，有活血、調經、祛瘀生新、利尿消腫等功效，是“婦科經產要藥”，常用于月經不調、痛經、經閉、惡露不盡和水腫尿少[25]。益母草注射液是用益母草單味藥材經水煎、醇沉、活性炭脫色、精濾等加工制成的純中藥制劑，其主要活性成分為益母草總生物堿[26]，具有收縮子宮的作用。相比其口服劑型，注射劑生物利用度高、療效確切、2 min起效，半衰期6 h，可肌肉注射或宮頸肌注，是產后或術后給藥的首選劑型，有助于預防產后出血，修復子宮內膜，促進排出妊娠相關殘留物，防止子宮復舊不良。有研究發現：縮宮素預防和治療產后出血及促進子宮復舊，主要通過與子宮平滑肌細胞上的受體結合而促進子宮平滑肌及乳腺管平滑肌收縮加強子宮收縮而實現，故子宮對縮宮素的敏感性和反應性的大小與受體濃度有關，且存在受體飽和效應[27]。益母草水提物對縮宮素誘發的子宮收縮頻率加快和幅度增強有明顯抑制作用，可使子宮平滑肌由強直性收縮轉為節律性收縮，平滑肌張力下降，緩解子宮痙攣[28]。益母草注射液不僅可彌補縮宮素的受體飽和現象及無法全子宮收縮的缺陷，還具有促進血流動力及抗凝血作用[29]，故認為二者聯合使用較縮宮素單用防治產后子宮復舊不良效果更佳。
本研究采用Meta分析的方法分析益母草注射液對促進產后子宮復舊的影響。結果顯示：與縮宮素相比，益母草注射液聯合縮宮素（以下簡稱聯合用藥）產后1~5天子宮高度下降更多，產后1~5天子宮底高度更低，降低了高危產婦和普通產婦的產后惡露持續時間，且不增加產后不良反應發生率。迄今我國尚無專門針對益母草促進產后子宮復舊效果的系統評價和Meta分析，但有部分益母草聯合縮宮素用于防治產后出血的相關Meta分析。夏夢等[30]研究納入13個RCT，2 424例患者，結果顯示益母草注射液與縮宮素聯用降低剖宮產術后出血量和不良反應發生率。曾林淼等[31, 32]分別研究了益母草注射液聯合縮宮素對自然分娩產婦（13個RCT，2 186例患者）和剖宮產產婦（25個RCT，5 709例患者）產后出血的有效性及安全性，結果顯示益母草具有增強子宮收縮作用，聯合用藥可降低產后出血發生率和產后出血量，且不增加藥物不良反應。上述Meta分析結果和本研究結果基本一致，益母草防治產后出血的有效性和安全性的系統評價在本系列另有相關文章專門研究報告。鑒于防治產后子宮出血和子宮復舊的作用機理相似，該研究結果有一定的臨床意義，表明益母草聯合縮宮素用于產后子宮復舊和產后出血療效較好。
益母草注射液的不良反應主要表現為：血壓升高、惡心嘔吐、面部潮紅、胸悶憋氣和宮縮痛等。本研究結果說明聯合用藥不增加產后不良反應發生率。2011~2016年間發表文獻共發現益母草注射液不良反應事件病例46例（46/1 230，3.74%）[33-43]。整理2011~2015年國家不良反應監測中心藥品不良反應病例數據，5年間未收到嚴重不良反應報告，一般不良事件182例[44]。2015年，42個中心參與的全國多中心非干預益母草注射液不良反應集中監測與危險因素巢式病例對照研究結果表明：益母草注射液不良反應發生率為8/10 094（0.08%，罕見），未發現嚴重不良反應。提示：益母草注射液不良反應相對較少，有助于提高治療的有效性和安全性。
本研究的局限性：①納入文獻均為中文文獻，絕大部分研究未報告隨機序列產生的具體方法、分配隱藏及是否使用盲法，偏倚風險較高，原始文獻的高風險偏倚和低質量會影響本研究結果的可靠性。②不同研究間異質性較大，潛在的混雜因素難以控制，如各研究納入研究對象存在個體差異，注射益母草注射液和縮宮素的使用部位、劑量、次數和隨訪時間也存在差異，均可能影響研究結果。③因部分結局指標納入研究數量太少，故未做漏斗圖分析其發表偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，益母草注射液與縮宮素聯用對促進產后子宮復舊有效性的3個關鍵結局指標（子宮下降高度、子宮底高度和惡露持續時間）效果均優于單用縮宮素，但證據質量相對較低；不良反應發生率無差異。受納入研究質量的限制，本研究結論尚需進一步開展更多高質量研究進行驗證。本研究僅涉及了益母草注射液臨床應用的有效性和安全性指標，因益母草注射液與縮宮素相比并無價格優勢，且尚未納入醫保范疇，故其是否值得臨床推廣應用，還需結合當前可得的最佳證據進一步完善其經濟學評價后綜合作出判斷。
