引用本文： 張蘇賢, 張天嵩. 中西醫結合治療非小細胞肺癌系統評價/Meta分析方法學質量評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(10): 1231-1235. doi: 10.7507/1672-2531.20160187 復制
肺癌是威脅我國乃至世界人民生命健康最大的惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總數的80%，約有超過半數NSCLC患者確診時已為中晚期，失去了手術治療最佳時間，1年生存率僅約30% [1]。對于腫瘤患者，綜合治療理念已成為共識，近年來中醫藥參與NSCLC的綜合治療取得一定的療效，也涌現出不少中西醫結合治療NSCLC的臨床試驗以及針對這些臨床試驗的系統評價（systematic review，SR）或Meta分析（meta-analysis，MA），但目前國內未對這些SR/MA系統全面進行質量分析。本研究擬采用AMSTAR量表 [2, 3]評價已在國內醫學期刊發表的中西醫結合治療NSCLC的隨機對照試驗的SR/MA研究文獻的方法學質量，以了解該領域SR/MA的現狀、存在的問題，并為今后提高相關方法學質量提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
發表于國內醫學期刊所有干預類隨機對照試驗（RCT）的SR/MA。
1.1.2 研究對象
NSCLC患者。
1.1.3 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ SR/MA計劃書；④ SR/MA方法學介紹；⑥ 動物模型研究；⑦ 不能獲得全部信息的摘要。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，搜集關于中西醫治療NSCLC的SR/MA文獻，檢索時間從建庫至2016年7月10日。同時手工檢索《中國循證醫學雜志》（2016年第1～6期）、《循證醫學》（2016年第1～3期）、《中國中西醫結合雜志》（2016年第1～6期）、《中西醫結合學報》（2016年第1～6期）、《中醫雜志》（2016年第1～12期）、《中華中醫藥雜志》（2016年第1～6期）等雜志及追溯納入文獻的參考文獻，并努力查找灰色文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與關鍵詞相結合的方式進行，英文檢索詞包括：systematic review、meta-analysis、lung cancer、non-small cell lung cancer（NSCLC）、traditional Chinese medicine（TCM）、Chinese herb medicine、Chinese medicine等；中文檢索詞包括；系統評價、Meta分析、肺癌、非小細胞肺癌、肺腫瘤等。為避免漏檢，未以中醫藥療法等限定。
1.3 文獻篩選
由2位評價員獨立閱讀每篇文獻的文題和摘要，排除不符合納入標準的研究，對于初篩保留及無法確定是否保留的文獻進一步通過閱讀全文再進行篩選。文獻篩選過程中如遇分歧則雙方討論解決。
1.4 資料提取
為了保證資料提取的準確性，由2位研究員同時進行資料提取與核對。資料提取的內容包括文獻發表雜志及年限、第一作者及單位、樣本量、研究對象、干預措施、結局指標、基金資源等。
1.5 納入研究的方法學質量評價
由2位研究員采用AMSTAR量表評價納入SR/MA的方法學質量，該量表共含有11個條目，每個條目包含“是”、“否”、“不清楚”、“不適當”四個評價選項 [3]。對每一個條目，回答為“是”記1分，回答為“否”、“不清楚”、“不適當”之一者均不得分，總得分0～4分者被認為是低等質量，5～8分者被認為是中等質量，9～11分者被認為是高等質量 [4]。
1.6 統計分析
采用Excel軟件進行數據錄入和整理，采用Stata13.1軟件進行統計分析。計數資料采用率進行描述。
2 結果
2.1 文獻篩選結果及納入研究的基本情況
如圖 1所示，按照納入標準和排除標準，并排除重復發表的文獻，最終共有53個SR/MA [5-57]納入本次研究。
圖1
文獻篩選流程及結果
53篇文獻中期刊會議46篇（86.80%），學位論文7篇（13.21%）；發表于2007年的2篇（3.77%），2007年以后有51篇（96.23%）；作者數量≥ 3名36篇（67.92%），作者數量≤ 2名17篇（32.08%）；第一作者單位類型主要為醫院的有32篇（60.38%），21篇（39.62%）為大學或醫學院；19篇（35.85%）有基金資助；文獻質量評價主要采用Cochrane手冊偏倚風險評估標準有29篇，占54.72%。基本情況如表 1所示。
表1
納入SR/MA的基本情況（篇）
2.2 納入研究的方法學質量評價
在53個SR/MA中，AMSTAR量表評分為1～8分，平均5.98±1.50分，均為中低質量文獻；其中，中等質量者47篇（88.69%），低質量者6篇（11.32%）。無1篇文獻完全符合AMSTAR量表 11個條目的要求。僅3個條目報告較為完整（≥ 90%），包括條目8（納入研究的科學性是否恰當的應用于結論推定上）53篇（100%），條目7（是否評價和報道了納入研究的科學性）51篇（96.23%），條目9（合成納入研究結果的方法是否恰當）34篇（94.34%）。其余依次為：條目2（納入研究和數據提取是否具有可重復性）41篇（77.36%），條目10（是否評估了發表偏倚的可能性）41篇（77.36%），條目6（是否描述納入研究的特征）40篇（75.47%）。剩余條目完整報告度＜50%，認為存在報告信息缺失，包括條目3（43.40%）、條目11（35.85%），條目4（3.77%），條目5（3.77%），條目1（0%）。具體見表 2。
表2
納入研究的SR/MA方法學質量評價結果
3 討論
SR是指應用明確的方法，查詢、選擇和嚴格評價相關研究，從中提取數據并采用適當的統計學方法合并數據，得出綜合性結論的過程，以期為解決某一具體臨床問題而提供證據。MA是指運用定量方法匯總多項研究結果的SR，指全部收集所有相關研究并逐個進行嚴格評價和分析，再用定量合成的方法對資料進行統計學處理得出綜合結論的整個過程 [58]。SR/MA是循證醫學重要的研究方法和最佳證據的重要來源，是公認的評價臨床療效、制定指南和規范的基石 [2]，已引起臨床醫生的廣泛關注。本次研究結果顯示在中西醫結合治療NSCLC領域，SR/MA等循證醫學方法學已受到重視，得到廣泛的應用，但鑒于種種原因，在方法學的質量方面還存在一些問題，主要有如下幾個方面：
3.1 前期設計不足
眾所周知，SR/MA是二次觀察性研究，因此事先制定合理的研究方案，通過盡可能嚴格過程控制保持前瞻性。在前期設計方案中，應該確定研究問題及納入排除標準，避免已發表研究文獻的影響，使SR/MA的方法和具體過程更加透明，減少重復評價。本次研究發現，中西醫治療NSCLC的SR/MA均無事先制定研究方案，這與國際上Cochrane SR要求作者先制作計劃書，差距比較大。建議以后的研究，要預先制訂前期設計方案并在相關數據庫進行注冊，并要遵照AMSTRA量表，在設計方案中要明確研究問題和制定明確的納入標準。
3.2 文獻檢索不全
恰當的檢索策略包括數據庫的選擇和檢索式的制定，以保證文獻查全、查準。一般情況下，需要至少檢索國外2種電子數據庫，如EMbase和MEDLINE或PubMed、The Cochrane Library，國內幾種數據庫可以相互補充如CBM、WanFang Data、CNKI、VIP等數據庫。本次研究發現存在的主要問題是數據庫檢索不全、制定檢索式不恰當或沒有提供詳細的檢索式、沒有輔助手工檢索等。建議在以后的研究中，檢索報告必須包括年份以及數據庫；必須說明采用的主題詞/關鍵詞，盡可能應提供詳細的檢索策略。此外，不能忽視手工檢索，按AMSTRA量表規定，應咨詢最新信息的目錄、綜述、教科書、專業注冊庫，或特定領域的專家，進行額外檢索，同時還可檢索文獻后的參考文獻等。
3.3 未充分考慮發表情況
灰色文獻是保證文獻是否查全的重要措施。一般情況下，陽性結果的研究易于發現，而陰性結果的研究則很可能未發表。本次研究發現大多數SR/MA未提及查找灰色文獻。建議以后的研究中，應該努力查找灰色文獻，如未發表的研究論文、藥廠未公開的研究等；不能僅限于英文文獻，特別是對中醫藥研究，最好要檢索英文、中文、日文、韓文等數據庫，以保證最大程度減小查找偏倚、語言偏倚、數據庫收錄偏倚等。
3.4 未準確報告納入與排除標準清單
在Cochrane SR中，一般要報告符合納入和排除標準的文獻清單。而在國內外學術期刊上發表的非Cochrane SR/MA，則不報告符合排除標準的文獻清單。本研究中大部分SR/MA均未準確報告該條目，建議以后的研究中，作者投稿時需以附件資料的形式向雜志社提供該清單；此外，一些有條件的期刊特別是在線發表的學術期刊可以將此清單作為附件放在網絡上，供讀者研究和分析。
3.5 質量評價工具選擇不當
對于RCT，Jadad量表一度應用非常廣泛，成為評價RCT質量的重要工具，但因其沒有考慮隨機的分配隱藏，目前已不推薦使用。在2008年發布的5.0版的廣為人知的《Cochrane干預措施系統評價者手冊》中明確指出不推薦任何一種用于評價RCT質量的量表和清單，而是推薦使用Cochrane偏倚風險評估工具。本次研究中發現，有近一半的SR/MA還采用Jadad量表評價。雖然目前尚無評價RCT真實性的“金標準”工具，但建議以后的研究盡量采用Cochrane偏倚風險評估工具評價RCT質量。
其他的問題還有：① 除了學位論文外，本次研究發現仍有部分在學術期刊上發表的SR/MA作者只有一人，顯然不合理。對于SR/MA，僅靠一個人完成在方法學上存在很多問題，如選擇研究對象和提取數據的可重復性。② 大多數研究沒有說明相關利益沖突，沒有清楚地交待SR及納入研究中潛在的資助來源。③ 部分研究沒有很好地交代是否評估了發表偏倚的可能性，或者采用方法不正確，不少研究將發表偏倚等同于漏斗圖。
本次研究也存在局限性：① 本研究檢索文獻僅為中、英文，可能存在語言偏倚；② 對質量評價存在主觀性，可能會影響評價的客觀性。
總之，針對中西醫治療NSCLC的SR/MA存在的不足，主要建議如下：① 加強培訓，使證據制作者掌握相關的方法學；② 提供多學科、多人合作；③ SR/MA的研究設計和撰寫方面，按公認的工具進行，如AMSTAR量表，從而提高證據的質量。
肺癌是威脅我國乃至世界人民生命健康最大的惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總數的80%，約有超過半數NSCLC患者確診時已為中晚期，失去了手術治療最佳時間，1年生存率僅約30% [1]。對于腫瘤患者，綜合治療理念已成為共識，近年來中醫藥參與NSCLC的綜合治療取得一定的療效，也涌現出不少中西醫結合治療NSCLC的臨床試驗以及針對這些臨床試驗的系統評價（systematic review，SR）或Meta分析（meta-analysis，MA），但目前國內未對這些SR/MA系統全面進行質量分析。本研究擬采用AMSTAR量表 [2, 3]評價已在國內醫學期刊發表的中西醫結合治療NSCLC的隨機對照試驗的SR/MA研究文獻的方法學質量，以了解該領域SR/MA的現狀、存在的問題，并為今后提高相關方法學質量提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
發表于國內醫學期刊所有干預類隨機對照試驗（RCT）的SR/MA。
1.1.2 研究對象
NSCLC患者。
1.1.3 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ SR/MA計劃書；④ SR/MA方法學介紹；⑥ 動物模型研究；⑦ 不能獲得全部信息的摘要。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，搜集關于中西醫治療NSCLC的SR/MA文獻，檢索時間從建庫至2016年7月10日。同時手工檢索《中國循證醫學雜志》（2016年第1～6期）、《循證醫學》（2016年第1～3期）、《中國中西醫結合雜志》（2016年第1～6期）、《中西醫結合學報》（2016年第1～6期）、《中醫雜志》（2016年第1～12期）、《中華中醫藥雜志》（2016年第1～6期）等雜志及追溯納入文獻的參考文獻，并努力查找灰色文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與關鍵詞相結合的方式進行，英文檢索詞包括：systematic review、meta-analysis、lung cancer、non-small cell lung cancer（NSCLC）、traditional Chinese medicine（TCM）、Chinese herb medicine、Chinese medicine等；中文檢索詞包括；系統評價、Meta分析、肺癌、非小細胞肺癌、肺腫瘤等。為避免漏檢，未以中醫藥療法等限定。
1.3 文獻篩選
由2位評價員獨立閱讀每篇文獻的文題和摘要，排除不符合納入標準的研究，對于初篩保留及無法確定是否保留的文獻進一步通過閱讀全文再進行篩選。文獻篩選過程中如遇分歧則雙方討論解決。
1.4 資料提取
為了保證資料提取的準確性，由2位研究員同時進行資料提取與核對。資料提取的內容包括文獻發表雜志及年限、第一作者及單位、樣本量、研究對象、干預措施、結局指標、基金資源等。
1.5 納入研究的方法學質量評價
由2位研究員采用AMSTAR量表評價納入SR/MA的方法學質量，該量表共含有11個條目，每個條目包含“是”、“否”、“不清楚”、“不適當”四個評價選項 [3]。對每一個條目，回答為“是”記1分，回答為“否”、“不清楚”、“不適當”之一者均不得分，總得分0～4分者被認為是低等質量，5～8分者被認為是中等質量，9～11分者被認為是高等質量 [4]。
1.6 統計分析
采用Excel軟件進行數據錄入和整理，采用Stata13.1軟件進行統計分析。計數資料采用率進行描述。
2 結果
2.1 文獻篩選結果及納入研究的基本情況
如圖 1所示，按照納入標準和排除標準，并排除重復發表的文獻，最終共有53個SR/MA [5-57]納入本次研究。
圖1
文獻篩選流程及結果
53篇文獻中期刊會議46篇（86.80%），學位論文7篇（13.21%）；發表于2007年的2篇（3.77%），2007年以后有51篇（96.23%）；作者數量≥ 3名36篇（67.92%），作者數量≤ 2名17篇（32.08%）；第一作者單位類型主要為醫院的有32篇（60.38%），21篇（39.62%）為大學或醫學院；19篇（35.85%）有基金資助；文獻質量評價主要采用Cochrane手冊偏倚風險評估標準有29篇，占54.72%。基本情況如表 1所示。
表1
納入SR/MA的基本情況（篇）
2.2 納入研究的方法學質量評價
在53個SR/MA中，AMSTAR量表評分為1～8分，平均5.98±1.50分，均為中低質量文獻；其中，中等質量者47篇（88.69%），低質量者6篇（11.32%）。無1篇文獻完全符合AMSTAR量表 11個條目的要求。僅3個條目報告較為完整（≥ 90%），包括條目8（納入研究的科學性是否恰當的應用于結論推定上）53篇（100%），條目7（是否評價和報道了納入研究的科學性）51篇（96.23%），條目9（合成納入研究結果的方法是否恰當）34篇（94.34%）。其余依次為：條目2（納入研究和數據提取是否具有可重復性）41篇（77.36%），條目10（是否評估了發表偏倚的可能性）41篇（77.36%），條目6（是否描述納入研究的特征）40篇（75.47%）。剩余條目完整報告度＜50%，認為存在報告信息缺失，包括條目3（43.40%）、條目11（35.85%），條目4（3.77%），條目5（3.77%），條目1（0%）。具體見表 2。
表2
納入研究的SR/MA方法學質量評價結果
3 討論
SR是指應用明確的方法，查詢、選擇和嚴格評價相關研究，從中提取數據并采用適當的統計學方法合并數據，得出綜合性結論的過程，以期為解決某一具體臨床問題而提供證據。MA是指運用定量方法匯總多項研究結果的SR，指全部收集所有相關研究并逐個進行嚴格評價和分析，再用定量合成的方法對資料進行統計學處理得出綜合結論的整個過程 [58]。SR/MA是循證醫學重要的研究方法和最佳證據的重要來源，是公認的評價臨床療效、制定指南和規范的基石 [2]，已引起臨床醫生的廣泛關注。本次研究結果顯示在中西醫結合治療NSCLC領域，SR/MA等循證醫學方法學已受到重視，得到廣泛的應用，但鑒于種種原因，在方法學的質量方面還存在一些問題，主要有如下幾個方面：
3.1 前期設計不足
眾所周知，SR/MA是二次觀察性研究，因此事先制定合理的研究方案，通過盡可能嚴格過程控制保持前瞻性。在前期設計方案中，應該確定研究問題及納入排除標準，避免已發表研究文獻的影響，使SR/MA的方法和具體過程更加透明，減少重復評價。本次研究發現，中西醫治療NSCLC的SR/MA均無事先制定研究方案，這與國際上Cochrane SR要求作者先制作計劃書，差距比較大。建議以后的研究，要預先制訂前期設計方案并在相關數據庫進行注冊，并要遵照AMSTRA量表，在設計方案中要明確研究問題和制定明確的納入標準。
3.2 文獻檢索不全
恰當的檢索策略包括數據庫的選擇和檢索式的制定，以保證文獻查全、查準。一般情況下，需要至少檢索國外2種電子數據庫，如EMbase和MEDLINE或PubMed、The Cochrane Library，國內幾種數據庫可以相互補充如CBM、WanFang Data、CNKI、VIP等數據庫。本次研究發現存在的主要問題是數據庫檢索不全、制定檢索式不恰當或沒有提供詳細的檢索式、沒有輔助手工檢索等。建議在以后的研究中，檢索報告必須包括年份以及數據庫；必須說明采用的主題詞/關鍵詞，盡可能應提供詳細的檢索策略。此外，不能忽視手工檢索，按AMSTRA量表規定，應咨詢最新信息的目錄、綜述、教科書、專業注冊庫，或特定領域的專家，進行額外檢索，同時還可檢索文獻后的參考文獻等。
3.3 未充分考慮發表情況
灰色文獻是保證文獻是否查全的重要措施。一般情況下，陽性結果的研究易于發現，而陰性結果的研究則很可能未發表。本次研究發現大多數SR/MA未提及查找灰色文獻。建議以后的研究中，應該努力查找灰色文獻，如未發表的研究論文、藥廠未公開的研究等；不能僅限于英文文獻，特別是對中醫藥研究，最好要檢索英文、中文、日文、韓文等數據庫，以保證最大程度減小查找偏倚、語言偏倚、數據庫收錄偏倚等。
3.4 未準確報告納入與排除標準清單
在Cochrane SR中，一般要報告符合納入和排除標準的文獻清單。而在國內外學術期刊上發表的非Cochrane SR/MA，則不報告符合排除標準的文獻清單。本研究中大部分SR/MA均未準確報告該條目，建議以后的研究中，作者投稿時需以附件資料的形式向雜志社提供該清單；此外，一些有條件的期刊特別是在線發表的學術期刊可以將此清單作為附件放在網絡上，供讀者研究和分析。
3.5 質量評價工具選擇不當
對于RCT，Jadad量表一度應用非常廣泛，成為評價RCT質量的重要工具，但因其沒有考慮隨機的分配隱藏，目前已不推薦使用。在2008年發布的5.0版的廣為人知的《Cochrane干預措施系統評價者手冊》中明確指出不推薦任何一種用于評價RCT質量的量表和清單，而是推薦使用Cochrane偏倚風險評估工具。本次研究中發現，有近一半的SR/MA還采用Jadad量表評價。雖然目前尚無評價RCT真實性的“金標準”工具，但建議以后的研究盡量采用Cochrane偏倚風險評估工具評價RCT質量。
其他的問題還有：① 除了學位論文外，本次研究發現仍有部分在學術期刊上發表的SR/MA作者只有一人，顯然不合理。對于SR/MA，僅靠一個人完成在方法學上存在很多問題，如選擇研究對象和提取數據的可重復性。② 大多數研究沒有說明相關利益沖突，沒有清楚地交待SR及納入研究中潛在的資助來源。③ 部分研究沒有很好地交代是否評估了發表偏倚的可能性，或者采用方法不正確，不少研究將發表偏倚等同于漏斗圖。
本次研究也存在局限性：① 本研究檢索文獻僅為中、英文，可能存在語言偏倚；② 對質量評價存在主觀性，可能會影響評價的客觀性。
總之，針對中西醫治療NSCLC的SR/MA存在的不足，主要建議如下：① 加強培訓，使證據制作者掌握相關的方法學；② 提供多學科、多人合作；③ SR/MA的研究設計和撰寫方面，按公認的工具進行，如AMSTAR量表，從而提高證據的質量。
