引用本文： 彭寒飛, 鄒園, 李禎, 朱雅平. 異丙酚對比七氟烷應用于兒童手術麻醉安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(10): 1201-1206. doi: 10.7507/1672-2531.20160182 復制
異丙酚和七氟烷是當前臨床上最常見的麻醉藥物。其中七氟烷是一種新型吸入麻醉藥，和同類藥物如異氟烷、地氟烷等相比，其具有對呼吸道刺激小、誘導及蘇醒速度快、血流動力學穩定等顯著優點，因此在臨床上的應用日益增多 [1]。而異丙酚作為一種短效靜脈麻醉藥，也同樣因為麻醉誘導及蘇醒快等特點，以及術后的不良反應如蘇醒期躁動、惡心嘔吐等較輕而被廣泛應用 [2]。近來有研究認為，異丙酚及七氟烷在成人手術麻醉中的效果及安全性相當 [3]。兒童作為一個備受社會關注的特殊人群，其手術往往要求創傷程度小、手術時間短及術后并發癥輕，因此手術對麻醉標準的要求較成人更高。盡管異丙酚和七氟烷已被廣泛應用于兒童手術的麻醉，關于二者安全性的研究也較多，但遺憾的是，當前不同研究所得結論并不一致，存在較大的爭議。因此，本研究旨在系統性評價異丙酚與七氟烷應用于兒童手術麻醉過程中的安全性，為兒童手術中麻醉藥物的選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
各種需要手術治療的兒童患者。
1.1.3 干預措施
試驗組患兒圍手術期選用異丙酚進行麻醉；對照組患兒則選用七氟烷吸入麻醉。各組患兒在圍手術期均可給予其他鎮靜及止痛藥物。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：蘇醒期躁動、術后嘔吐；次要結局指標：拔管時間、睜眼時間、術后止痛情況等。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 納入對象年齡＞14歲的研究；④ 數據不全且通過聯系作者也無法獲得者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索EMbase、PubMed、The Cochrane Library、CSCD、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集異丙酚與七氟烷應用于兒童手術麻醉的RCT，檢索時限為各數據庫建庫至2015年1月。英文檢索詞包括：sevoflurane、sevo、propofol、diprivan、propofolum；中文檢索詞包括：異丙酚、丙泊酚、七氟烷等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
#1 “propofol” [Mesh] #2 (((diprivan [Title/Abstract]) OR propofolum [Title/Abstract]) propofol [Title/Abstract]) #3 #1 OR #2 #4 “sevoflurane” [Mesh] #5 ((sevoflurane [Title/Abstract]) OR Sevo [Title/Abstract]) #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 #8 “Randomized Controlled Trial” [Publication Type] #9 “Randomized Controlled Trials as Topic”[Mesh] #10 random* #11 #8 OR #9 OR #10 #12 #7 AND #11
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取數據，并交叉核對，如遇分歧則通過第三方討論解決。資料提取主要內容包括：① 一般信息：題目、作者、發表日期、樣本量及文獻來源等；② 研究對象的基本特征，包括研究對象的年齡、性別比例、ASA分級、手術時間及麻醉時間等；③ 干預措施的具體細節，包括麻醉藥物種類、劑量及給藥方式等；④ 所關注的結局指標和結果測量數據；⑤ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具進行評估，主要包括隨機方法產生、分配隱藏、盲法（包括患者及數據采集者）、不完整數據報告、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）作為效應指標，計量資料采用均數差（MD）作為效應指標，各效應量均給出點估計值和95%CI，以P＜0.05為差異有統計學意義。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。本研究通過主要結局指標蘇醒期躁動的漏斗圖來檢驗可能潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 檢索結果
初檢出相關文獻4 409篇，經逐層篩選后，最終納入15個RCT [4-18]，合計1 065例患者，文獻篩選流程及結果如圖 1所示。納入研究中的手術類型主要包括疝修補術、扁桃體摘除術、耳鼻喉手術等，所有患者的ASA分級均為Ⅰ～Ⅱ級。納入研究中不同組的手術時間[MD=0.66，95%CI（-0.73，2.05），P=0.35]及麻醉時間[MD=-1.11，95%CI（-5.72，3.50），P=0.64]差異均無統計學意義。納入研究的基本特征如表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
所納入的15個RCT中，僅7個研究 [4, 6, 7, 14-17]采用了隨機數字表法，3個研究 [5, 16, 18]采用密封信封法進行分配隱藏，絕大部分研究采用單盲 [4-9, 11, 13, 14]或雙盲 [14, 17, 18]設計，納入研究的偏倚風險評價結果如圖 2所示，整體質量一般。
圖2
納入研究偏倚風險評價結果及兩組患兒術后蘇醒期躁動發生率比較的Meta分析
2.2 Meta分析結果
2.2.1 蘇醒期躁動
14個研究 [4-17]報道了患兒術后麻醉蘇醒期躁動的發生情況。其中異丙酚組蘇醒期躁動的發生率為56/495，七氟烷組的發生率為164/506。各研究結果間統計學異質性較小（I2=25%，P=0.18），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與七氟烷組相比，異丙酚組能明顯降低患兒術后麻醉蘇醒期躁動的發生率，二者之間的差異具有統計學意義[OR=0.23，95%CI（0.16，0.34），P＜0.000 01]（圖 2）。
2.2.2 術后嘔吐
10個研究[4, 6-8, 11-14, 16, 17]報道了患兒術后嘔吐的發生情況。其中異丙酚組患兒術后嘔吐的發生率為30/377，異氟烷組發生率為78/379。各研究結果間統計學異質性較小（I2=32%，P=0.14），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，異丙酚組患兒術后嘔吐的發生率明顯低于七氟烷組，二者之間的差異具有統計學意義[OR=0.32，95%CI（0.20，0.51），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
異丙酚組與七氟烷組患兒術后嘔吐發生率比較的Meta分析
2.2.3 術后拔管時間
6個研究 [4, 6, 9, 11, 13, 16]報道了患兒術后拔管時間。各研究結果間存在較明顯的統計學異質性（I2=70%，P=0.003），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，異丙酚組與七氟烷組在術后拔管時間方面差異無統計學意義[MD=0.98，95%CI（-0.26，2.21），P=0.12]。
2.2.4 術后睜眼時間
4個研究報道了患兒術后睜眼時間情況。各研究結果間存在明顯的統計學異質性（I2=70%，P=0.003），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，異丙酚組與七氟烷組之間的差異無統計學意義[MD=3.32，95%CI（-2.65，9.29），P=0.28]。
2.2.5 術后止痛情況
6個研究 [4, 5, 8, 11, 14, 17]報道了患兒術后止痛的需求情況。其中異丙酚組患兒的術后止痛需求率為59/262，七氟烷組為82/260。各研究結果間存在較明顯的統計學異質性（I2=52%，P=0.08），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，二者在術后止痛需求方面的差異無統計學意義[OR=0.60，95%CI（0.30，1.23），P=0.16]。
2.3 發表偏倚
基于蘇醒期躁動這一結局的漏斗圖顯示，各研究在漏斗兩側的分布不完全對稱，提示存在發表偏倚的可能。
3 討論
異丙酚和七氟烷是兒科手術中常用的兩種麻醉藥物，其中七氟烷具有麻醉誘導迅速，蘇醒快，呼吸道刺激輕，并具有一定的肌松作用，該藥物已被廣泛應用于兒科的各類手術 [8]。而異丙酚應用于維持麻醉時，具有很好的可控性和穩定性，同時停藥后麻醉恢復迅速，且惡心嘔吐發生率低 [7]。這兩種藥物應用于兒童手術中的血流動力穩定性、麻醉誘導及維持特性等已得到了大家的認可。然而，盡管當前關于該兩種藥物在兒科手術中應用安全性的直接對照研究比較多，但各研究所得結論相差較大，因此給兒科手術中麻醉藥物的選擇帶來一定的疑惑。
本研究采用系統評價和Meta分析方法綜合評價了兩種麻醉藥物應用于兒童手術的安全性。結果顯示，與七氟烷相比，在兒科手術麻醉過程中應用異丙酚能明顯降低患兒術后蘇醒期躁動和惡心嘔吐的發生，但兩者在術后拔管時間、睜眼時間及術后止痛需求方面無統計學差異。蘇醒期躁動和惡心嘔吐是兒童術后因麻醉導致的兩個主要的并發癥。有研究報道，在兒科手術中應用七氟烷麻醉術后蘇醒期躁動的發生率為38%，與本研究的結果基本一致（32%）。也有研究報道，兒童斜視矯正手術后惡心嘔吐的發生率為50%～80%，是導致術后住院的主要原因之一。而本研究結果顯示，各類手術術后七氟烷組嘔吐的發生率為21%，而異丙酚組的發生率（8%）則遠遠低于七氟烷組。基于以上兩點出發，異丙酚應用于兒童手術過程中更為安全，具有一定的優勢。
然而，異丙酚除具備以上優勢的同時，也有一些自身的不足。首先，異丙酚作為一種靜脈麻醉劑，其最大的缺點是注射痛。盡管關于如何消除異丙酚注射痛已經進行過大量的深入研究，但至今仍不能完全消除 [19]。其次，需要提前建立可靠的靜脈通道。對于拒絕或難以開放靜脈通道的患兒，面罩吸入七氟烷卻是麻醉誘導的首選方式。另外，本Meta分析中所納入的RCT中，幾乎所有的異丙酚都是與其他肌松藥共同使用，而有研究報道 [20]，在不輔助使用肌松藥的情況下，七氟烷可能更有利于術前氣管插管的順利完成。
本研究共納入15個RCT，但這些研究在方法學方面仍舊存在一些不足。僅7個研究采用了隨機數字表法，其余研究僅提及隨機分配，并未詳細交代具體隨機方法；僅3個研究采用了不透明信封法對隨機分配進行了隱藏。以上設計的不足可能導致實施偏倚和選擇偏倚的發生，因此在今后的臨床試驗設計中應該予以關注。同時，本研究主要結局指標蘇醒期躁動的漏斗圖并不完全對稱，因此不能排除發表偏倚的可能性。此外，納入的研究的手術多樣，包括疝修補術、扁桃體摘除術、耳鼻喉手術等，不同術式或部位可能會對研究結果產生一定影響，隨著針對單種手術研究數量的增多，在后續的更新研究中這類偏倚應該可以減少或避免。
綜上，當前證據顯示，在兒童手術麻醉過程中，應用異丙酚能明顯降低患兒術后蘇醒期躁動及嘔吐的發生，具較高的安全性。但在臨床實踐中，應根據患兒的實際情況及這兩種麻醉藥物各自的優缺點，合理選擇或配合使用。
異丙酚和七氟烷是當前臨床上最常見的麻醉藥物。其中七氟烷是一種新型吸入麻醉藥，和同類藥物如異氟烷、地氟烷等相比，其具有對呼吸道刺激小、誘導及蘇醒速度快、血流動力學穩定等顯著優點，因此在臨床上的應用日益增多 [1]。而異丙酚作為一種短效靜脈麻醉藥，也同樣因為麻醉誘導及蘇醒快等特點，以及術后的不良反應如蘇醒期躁動、惡心嘔吐等較輕而被廣泛應用 [2]。近來有研究認為，異丙酚及七氟烷在成人手術麻醉中的效果及安全性相當 [3]。兒童作為一個備受社會關注的特殊人群，其手術往往要求創傷程度小、手術時間短及術后并發癥輕，因此手術對麻醉標準的要求較成人更高。盡管異丙酚和七氟烷已被廣泛應用于兒童手術的麻醉，關于二者安全性的研究也較多，但遺憾的是，當前不同研究所得結論并不一致，存在較大的爭議。因此，本研究旨在系統性評價異丙酚與七氟烷應用于兒童手術麻醉過程中的安全性，為兒童手術中麻醉藥物的選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
各種需要手術治療的兒童患者。
1.1.3 干預措施
試驗組患兒圍手術期選用異丙酚進行麻醉；對照組患兒則選用七氟烷吸入麻醉。各組患兒在圍手術期均可給予其他鎮靜及止痛藥物。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：蘇醒期躁動、術后嘔吐；次要結局指標：拔管時間、睜眼時間、術后止痛情況等。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 納入對象年齡＞14歲的研究；④ 數據不全且通過聯系作者也無法獲得者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索EMbase、PubMed、The Cochrane Library、CSCD、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集異丙酚與七氟烷應用于兒童手術麻醉的RCT，檢索時限為各數據庫建庫至2015年1月。英文檢索詞包括：sevoflurane、sevo、propofol、diprivan、propofolum；中文檢索詞包括：異丙酚、丙泊酚、七氟烷等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
#1 “propofol” [Mesh] #2 (((diprivan [Title/Abstract]) OR propofolum [Title/Abstract]) propofol [Title/Abstract]) #3 #1 OR #2 #4 “sevoflurane” [Mesh] #5 ((sevoflurane [Title/Abstract]) OR Sevo [Title/Abstract]) #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 #8 “Randomized Controlled Trial” [Publication Type] #9 “Randomized Controlled Trials as Topic”[Mesh] #10 random* #11 #8 OR #9 OR #10 #12 #7 AND #11
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取數據，并交叉核對，如遇分歧則通過第三方討論解決。資料提取主要內容包括：① 一般信息：題目、作者、發表日期、樣本量及文獻來源等；② 研究對象的基本特征，包括研究對象的年齡、性別比例、ASA分級、手術時間及麻醉時間等；③ 干預措施的具體細節，包括麻醉藥物種類、劑量及給藥方式等；④ 所關注的結局指標和結果測量數據；⑤ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具進行評估，主要包括隨機方法產生、分配隱藏、盲法（包括患者及數據采集者）、不完整數據報告、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）作為效應指標，計量資料采用均數差（MD）作為效應指標，各效應量均給出點估計值和95%CI，以P＜0.05為差異有統計學意義。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。本研究通過主要結局指標蘇醒期躁動的漏斗圖來檢驗可能潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 檢索結果
初檢出相關文獻4 409篇，經逐層篩選后，最終納入15個RCT [4-18]，合計1 065例患者，文獻篩選流程及結果如圖 1所示。納入研究中的手術類型主要包括疝修補術、扁桃體摘除術、耳鼻喉手術等，所有患者的ASA分級均為Ⅰ～Ⅱ級。納入研究中不同組的手術時間[MD=0.66，95%CI（-0.73，2.05），P=0.35]及麻醉時間[MD=-1.11，95%CI（-5.72，3.50），P=0.64]差異均無統計學意義。納入研究的基本特征如表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
所納入的15個RCT中，僅7個研究 [4, 6, 7, 14-17]采用了隨機數字表法，3個研究 [5, 16, 18]采用密封信封法進行分配隱藏，絕大部分研究采用單盲 [4-9, 11, 13, 14]或雙盲 [14, 17, 18]設計，納入研究的偏倚風險評價結果如圖 2所示，整體質量一般。
圖2
納入研究偏倚風險評價結果及兩組患兒術后蘇醒期躁動發生率比較的Meta分析
2.2 Meta分析結果
2.2.1 蘇醒期躁動
14個研究 [4-17]報道了患兒術后麻醉蘇醒期躁動的發生情況。其中異丙酚組蘇醒期躁動的發生率為56/495，七氟烷組的發生率為164/506。各研究結果間統計學異質性較小（I2=25%，P=0.18），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與七氟烷組相比，異丙酚組能明顯降低患兒術后麻醉蘇醒期躁動的發生率，二者之間的差異具有統計學意義[OR=0.23，95%CI（0.16，0.34），P＜0.000 01]（圖 2）。
2.2.2 術后嘔吐
10個研究[4, 6-8, 11-14, 16, 17]報道了患兒術后嘔吐的發生情況。其中異丙酚組患兒術后嘔吐的發生率為30/377，異氟烷組發生率為78/379。各研究結果間統計學異質性較小（I2=32%，P=0.14），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，異丙酚組患兒術后嘔吐的發生率明顯低于七氟烷組，二者之間的差異具有統計學意義[OR=0.32，95%CI（0.20，0.51），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
異丙酚組與七氟烷組患兒術后嘔吐發生率比較的Meta分析
2.2.3 術后拔管時間
6個研究 [4, 6, 9, 11, 13, 16]報道了患兒術后拔管時間。各研究結果間存在較明顯的統計學異質性（I2=70%，P=0.003），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，異丙酚組與七氟烷組在術后拔管時間方面差異無統計學意義[MD=0.98，95%CI（-0.26，2.21），P=0.12]。
2.2.4 術后睜眼時間
4個研究報道了患兒術后睜眼時間情況。各研究結果間存在明顯的統計學異質性（I2=70%，P=0.003），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，異丙酚組與七氟烷組之間的差異無統計學意義[MD=3.32，95%CI（-2.65，9.29），P=0.28]。
2.2.5 術后止痛情況
6個研究 [4, 5, 8, 11, 14, 17]報道了患兒術后止痛的需求情況。其中異丙酚組患兒的術后止痛需求率為59/262，七氟烷組為82/260。各研究結果間存在較明顯的統計學異質性（I2=52%，P=0.08），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，二者在術后止痛需求方面的差異無統計學意義[OR=0.60，95%CI（0.30，1.23），P=0.16]。
2.3 發表偏倚
基于蘇醒期躁動這一結局的漏斗圖顯示，各研究在漏斗兩側的分布不完全對稱，提示存在發表偏倚的可能。
3 討論
異丙酚和七氟烷是兒科手術中常用的兩種麻醉藥物，其中七氟烷具有麻醉誘導迅速，蘇醒快，呼吸道刺激輕，并具有一定的肌松作用，該藥物已被廣泛應用于兒科的各類手術 [8]。而異丙酚應用于維持麻醉時，具有很好的可控性和穩定性，同時停藥后麻醉恢復迅速，且惡心嘔吐發生率低 [7]。這兩種藥物應用于兒童手術中的血流動力穩定性、麻醉誘導及維持特性等已得到了大家的認可。然而，盡管當前關于該兩種藥物在兒科手術中應用安全性的直接對照研究比較多，但各研究所得結論相差較大，因此給兒科手術中麻醉藥物的選擇帶來一定的疑惑。
本研究采用系統評價和Meta分析方法綜合評價了兩種麻醉藥物應用于兒童手術的安全性。結果顯示，與七氟烷相比，在兒科手術麻醉過程中應用異丙酚能明顯降低患兒術后蘇醒期躁動和惡心嘔吐的發生，但兩者在術后拔管時間、睜眼時間及術后止痛需求方面無統計學差異。蘇醒期躁動和惡心嘔吐是兒童術后因麻醉導致的兩個主要的并發癥。有研究報道，在兒科手術中應用七氟烷麻醉術后蘇醒期躁動的發生率為38%，與本研究的結果基本一致（32%）。也有研究報道，兒童斜視矯正手術后惡心嘔吐的發生率為50%～80%，是導致術后住院的主要原因之一。而本研究結果顯示，各類手術術后七氟烷組嘔吐的發生率為21%，而異丙酚組的發生率（8%）則遠遠低于七氟烷組。基于以上兩點出發，異丙酚應用于兒童手術過程中更為安全，具有一定的優勢。
然而，異丙酚除具備以上優勢的同時，也有一些自身的不足。首先，異丙酚作為一種靜脈麻醉劑，其最大的缺點是注射痛。盡管關于如何消除異丙酚注射痛已經進行過大量的深入研究，但至今仍不能完全消除 [19]。其次，需要提前建立可靠的靜脈通道。對于拒絕或難以開放靜脈通道的患兒，面罩吸入七氟烷卻是麻醉誘導的首選方式。另外，本Meta分析中所納入的RCT中，幾乎所有的異丙酚都是與其他肌松藥共同使用，而有研究報道 [20]，在不輔助使用肌松藥的情況下，七氟烷可能更有利于術前氣管插管的順利完成。
本研究共納入15個RCT，但這些研究在方法學方面仍舊存在一些不足。僅7個研究采用了隨機數字表法，其余研究僅提及隨機分配，并未詳細交代具體隨機方法；僅3個研究采用了不透明信封法對隨機分配進行了隱藏。以上設計的不足可能導致實施偏倚和選擇偏倚的發生，因此在今后的臨床試驗設計中應該予以關注。同時，本研究主要結局指標蘇醒期躁動的漏斗圖并不完全對稱，因此不能排除發表偏倚的可能性。此外，納入的研究的手術多樣，包括疝修補術、扁桃體摘除術、耳鼻喉手術等，不同術式或部位可能會對研究結果產生一定影響，隨著針對單種手術研究數量的增多，在后續的更新研究中這類偏倚應該可以減少或避免。
綜上，當前證據顯示，在兒童手術麻醉過程中，應用異丙酚能明顯降低患兒術后蘇醒期躁動及嘔吐的發生，具較高的安全性。但在臨床實踐中，應根據患兒的實際情況及這兩種麻醉藥物各自的優缺點，合理選擇或配合使用。
