引用本文： 丁翔宇, 馮超, 張古英, 趙越. 兒童毛細支氣管炎指南的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(10): 1207-1215. doi: 10.7507/1672-2531.20160183 復制
毛細支氣管炎（急性感染性細支氣管炎），主要發生于2歲以下的嬰幼兒，常見的病因是病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒感染，具有自限性，＜6月齡和高危嬰兒有較高的病死率 [1]。各國為了更好地對毛細支氣管炎進行管理，相繼出臺了相關臨床實踐指南。制定指南對指導臨床實踐意義重大，指南制定方法不當則可能產生不可靠的甚至錯誤的推薦意見而引起誤導。目前國際上普遍應用AGREE（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation）量表對臨床指南的制定方法和過程進行評價。此外，毛細支氣管炎的臨床治療在我國仍存在亂象，如入院后常規進行X線胸片檢查，且以影像表現來判斷病情進展情況，常規給予血常規檢查及血培養判斷是否為細菌感染等；治療上常規給予激素聯合支氣管擴張藥物解痙平喘，常規給予抗菌藥物及抗病毒藥物等 [2-4]，而這些檢查及治療手段在毛細管支氣管炎指南中均不常規推薦使用。
為此，本研究采用臨床指南研究與評價系統Ⅱ（AGREE Ⅱ）對兒童毛細支氣管炎指南的質量和推薦意見進行評價和比較，以期篩選高質量臨床證據并為醫師提供合理化建議，從而促進最佳臨床實踐，減少過度檢查與過度用藥，為我國兒童毛細支氣管炎臨床實踐指南規范開發及循證制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 指南制作方法為通過系統制作（如循證方法和共識達成意見），并對疾病干預提出指導性意見 [5]；② 目標疾病為毛細支氣管炎；③ 目標人群為兒童。
1.1.2 排除標準
① 針對有基礎疾病的毛細支氣管炎（反復發作的喘息、支氣管肺發育不良、囊性纖維化疾病、有顯著血流動力學改變等）指南；② 成人指南，但其中包括兒童部分；③ 重復的指南；④ 指南的綜述、譯本、執行摘要等非原始指南版本；⑤ 同一機構制定的相同疾病指南的舊版本；⑥ 專家共識；⑦ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CBM、WanFang Data、VIP、CNKI及Medlive（醫脈通）、GIN（Guidelines International Network）、CGC（China Guideline Chearinghouse）、NGC（National Guidelines Clearinghouse）、NICE（National Institute for Health and Clinical Excellence）、AAP（American Academy of Pediatrics）和WHO官網，檢索時限為建庫至2015年12月。英文檢索詞包括guideline、guidance、guide、bronchiolitis、children、child。中文檢索詞包括指南、毛細支氣管炎、兒童。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
#1 bronchiolitis #2 guideline #3 guidance #4 guide #5 children #6 child #7 #2 OR #3 OR #4 #8 #5 OR #6 #9 #1 AND #7 AND #8
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。若遇分歧，則交由第三方裁決。按事先設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括：發布機構、國家、發表年份、適用人群、藥物治療的推薦意見并進行對比、證據質量和推薦強度標準。
1.4 指南質量評價
采用AGREE Ⅱ系統評價納入的兒童毛細支氣管炎指南的質量。AGREE Ⅱ評估系統包括6個領域（范圍和目的、參與人員、制定的嚴謹性、清晰性、應用性和編輯獨立性）共23個條目，以及2個全面評估條目，見表 1。每一個條目均按1～7分劃分等級，根據滿足標準的程度分配分值。
表1
AGREE Ⅱ工具評價內容及分值（分）
由2名評估員獨立對指南進行評分，如遇分歧則討論決定，并填寫注釋，然后計算各領域的質量分數（實際得分-最小可能得分/最大可能得分-最小可能得分×100%）。最后對指南的整體質量做出判斷。
結合指南各領域的得分及評價員的最后判斷，將指南的推薦分為3級：A級（推薦）：指南6個領域得分均≥ 60%，可不更改直接推薦；B級（不同程度修改完善后推薦）：得分≥ 30%的領域數≥ 3個，但有＜60%的領域，需不同程度修改完善；C級（不推薦）：得分＜30%的領域數≥ 3個，由于指南制定方法較差或證據質量差暫不推薦 [6]。
1.5 統計分析
采用組內相關系數（ICC）進行一致性檢驗 [7]：ICC值＜0.4時，一致性差；0.4～0.75時，一致性一般；ICC≥ 0.75時，一致性好。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共檢索138篇相關文獻，初篩選得28篇指南，其中中文1篇，英文27篇。按照納入與排除標準，剔除16篇重復指南（包括翻譯版本）、2篇專家共識、2篇執行摘要，最終納入8篇指南。指南篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入指南的基本特征
納入8篇指南分別來自英國 [8]、美國 [9, 11]、西班牙 [10]、澳大利亞 [12, 14]、蘇格蘭 [13]和南非 [15]。指南發布時間大多集中在近9年，有6篇指南 [8-11, 14-15]發布在2010～2015年，指南篇幅在5～91頁不等，指南引用的參考文獻數量不等，由美國AAP組織發布的指南 [9]引用文獻最多，為242篇，其次是另一篇由美國辛辛那提兒童醫院醫學中心發布的指南 [11]引用文獻138篇。5篇為循證指南 [8-11, 13]，3篇為非循證指南 [12, 14-15]，各指南基本信息見表 2。
表2
納入指南基本特征
2.3 AGREE Ⅱ評價結果
2.3.1 ICC一致性檢驗
2名評估員的ICC值均≥ 0.75，評分結果的一致性較好。
2.3.2 6個領域標準化得分和總體評價
圖2
AGREE Ⅱ評分結果
圖3
指南推薦級別
2.3.2.1 范圍和目的
此領域得分較好，平均分為74%。南非指南 [15]中描述的指南總目的較為籠統，且未指明目標人群，其余各指南均能較好地描述這部分內容。
2.3.2.2 參與人員
指南開發小組應包含所有相關專業的人員，包括兒科醫師、專家、研究者等。英國 [8]及西班牙 [10]發布的指南得分較好，提供開發小組成員包括姓名、專業、機構、地理位置及在開發小組中的角色在內的基本信息。美國 [9, 11]、由澳大利亞新威爾士發布的指南 [14]除了地理位置未陳述，蘇格蘭指南 [13]除未陳述角色，其余均詳細闡述。由澳大利亞皇家學院發布的指南 [12]、南非指南 [15]得分較差，介紹簡單，或只列出名單，未能詳細說明。系統評價中提及開發小組應至少包含一名方法學家，美國指南 [9, 11]提及開發小組包括了流行病學家和方法學家，同時英國 [8]及由美國AAP組織發布的指南 [9]成員中包括家長代表。指南的開發應考慮目標人群的觀點，并且應當有證據表明，大多數指南此條目得分較差，只有4篇指南 [8-10, 13]中提及兒童和家長的優先選擇。除了由澳大利亞皇家學院頒布的指南 [12]及南非指南 [15]，大多數指南能明確界定目標使用者，此條目得分較好。
2.3.2.3 嚴謹性
此領域平均分為42%，其中循證指南平均分為65%，非循證指南為7%，總體來說，循證指南的嚴謹性高于非循證指南，主要表現在循證指南的推薦意見與支持證據之間的清晰聯系：英國指南 [8]采用GRADE系統，其余4篇循證指南 [9-11, 13]采用證據等級量表，均使指南的制定更為嚴謹。英國指南 [8]在附件中詳細描述證據主體的優勢及局限性，其他指南均未詳細闡述。在應用系統方法學檢索證據，得分較好的是由兩篇美國指南 [9, 11]及西班牙指南 [10]，提供了檢索證據的詳細策略，如數據庫、檢索詞、時間跨度等。4篇指南 [9-11, 13]在文中闡述是由專家共識形成推薦意見，而其他指南未提及。同時這4篇指南亦提及在發表前經過外部評審。由美國AAP組織發布的指南 [9]詳細陳述推薦意見的對健康的益處，不良反應和危險，此項得分最高。3篇指南 [9, 11, 13]提及指南更新的年限，其中蘇格蘭指南 [13]詳細列出指南更新的步驟。
2.3.2.4 清晰性
此領域得分最高，平均得分81%。所有指南均能明確推薦意見。所有指南重要的推薦意見容易識別，重要信息都使用了包括黑體字、流程圖等方式加以強調，或是用彩色表格在結論處列出。
2.3.2.5 應用性
該領域平均分為52%，得分最高的英國指南 [8]為98%，在附件中列出促進及阻礙的因素、優先推薦的建議，提出相關費用及資源等。其次西班牙指南 [10]為81%，能明確列出推薦意見執行的成本分析，給予推廣指南的策略。大多數指南均能提供應用于實踐的工具，如由美國辛辛那提兒童醫院醫學中心發布的指南 [11]給予推薦意見的流程圖，澳大利亞 [12, 14]、蘇格蘭 [13]指南提供了便于家屬照顧的信息卡片，但是其他方面如促進和阻礙因素，及提供監測或稽查標準較差。
2.3.2.6 獨立性
此領域得分不一，西班牙指南 [10]得最高分，為96%，其次是由美國辛辛那提兒童醫院醫學中心發布的指南 [11]，得分為75%，3篇指南 [12-14]完全沒有這一領域的信息，得分為0。由美國AAP組織發布的指南 [9]在編輯獨立性及利益沖突方面雖有陳述，但描述過于簡單。
2.3.2.7 總體評價
8篇指南總體質量參差不齊，1篇 [10]為A，5篇 [8, 9, 11, 13, 14]為B，2篇 [12, 15]為C。AGREE Ⅱ6大領域得分最高為清晰性（81%），其次為范圍與目的（74%）、參與人員（56%）、應用性（52%）、編輯獨立性（43%），最低為嚴謹性（42%）。
3 指南推薦內容主要共識與差異
毛細支氣管炎的診斷主要依據為詢問病史及體格檢查，主要治療手段為補液與呼吸支持。通過對納入指南內容的匯總，歸納8篇毛細支氣管炎指南在推薦意見共識和差異，主要表現在輔助檢查與監測、非藥物治療、藥物治療及預防方面。8篇指南中僅有由美國AAP組織發布的指南 [9]、西班牙指南 [10]、由澳大利亞皇家學院發布的指南 [12]及蘇格蘭指南 [13]給出明確的推薦級別。
3.1 輔助檢查與監測
各指南均不推薦常規進行胸部X線片、血液及尿液檢查、病毒檢測等，這些檢查不僅沒有作用且可能提高不必要的住院率，及過度化驗與治療，但部分指南推薦脈搏血氧飽合度可作為一般監測手段，見圖 4。
圖4
各指南推薦的常規檢查與監測
3.1.1 胸片檢查
8篇指南 [8-15]均不推薦對急性毛細支氣管患兒常規進行胸部X線檢查，其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為中度推薦；西班牙指南 [10]的推薦級別為A級推薦；澳大利亞指南 [12]的推薦級別為D級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別2+，3，推薦級別為C級推薦。因為毛細支氣管炎影像表現與肺炎相似，胸片不能用以判斷是否應用抗菌藥物 [8, 10]，反而可能導致抗菌藥物濫用 [10, 12]。但是如果懷疑為毛細支氣管炎但不能確診 [10, 11, 13, 14]，或對患兒實施重癥監護 [8, 9]，或患兒有進行性的呼吸窘迫或呼吸衰竭時 [12]，可以考慮應用胸片輔助診斷。
3.1.2 血液檢查
5篇指南 [8, 10, 13-15]均不推薦對急性毛細支氣管炎患兒常規進行血常規檢查，其中西班牙指南 [10]的推薦級別為D級推薦；澳大利亞指南 [12]的推薦級別為D級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為1+，推薦級別為D級推薦。此外4篇指南 [10-13, 15]均不推薦急性毛細支氣管炎進行血培養，因為該疾病多為病毒引起，很少繼發細菌感染 [15]，亦極少出現菌血癥 [12]，若同時伴有發熱且懷疑為細菌感染 [10]，或患兒有中毒跡象 [14]或進入ICU或存在高危因素的嚴重疾病 [15]，可考慮進行血液相關檢查。
3.1.3 尿培養
3篇指南 [10, 12, 13]均不推薦對急性毛細支氣管炎患兒常規進行尿培養，其中西班牙指南 [10]的推薦級別為C級推薦；澳大利亞指南 [12]的推薦級別為D級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為2+，3，推薦級別為C級推薦。西班牙指南 [10]中提及如3個月以下同時伴有發熱的患兒，則應考慮泌尿系感染的可能。蘇格蘭指南 [13]中提及小于60天的患兒應考慮尿中細菌檢查。
3.1.4 病毒學檢查
6篇指南 [9-14]均不推薦對急性毛細支氣管炎患兒常規進行病毒學檢查，其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為中度推薦；西班牙指南 [10]的推薦級別為B級推薦；澳大利亞指南 [12]的推薦級別為D級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為2+，3，推薦級別為D級推薦。病毒學檢查結果對治療沒有幫助 [10, 13]，但如果沒有足夠的隔離設施，應推薦RSV病毒快速檢測用于急性毛細支氣管炎的住院患者，不僅有利于分組管理 [10, 13-14]，也可以減少不必要的額外檢查 [11]。
3.1.5 血氣分析
6篇指南 [8, 10-14]均不推薦常規進行血氣分析，僅有在出現惡化的呼吸窘迫或懷疑有呼吸衰竭時考慮進行，其中澳大利亞指南 [12]的推薦級別為D級推薦，西班牙指南 [10]與蘇格蘭 [13]的推薦級別均為經驗性推薦，蘇格蘭指南 [13]的證據級別為2-。
3.1.6 脈搏血氧飽和度
3篇指南 [10, 11, 14]均推薦進行脈搏血氧飽和度監測，通過對患兒血氧飽和度的監測，以評估病情的嚴重程度及吸氧與撤氧的時機，其中西班牙指南 [10]與蘇格蘭指南 [13]的推薦級別均為C級推薦，蘇格蘭指南 [13]的證據級別為2+，3。而由美國AAP組織發布的指南 [9]中提及脈搏血氧飽和監測儀的精確度較差，尤其是當血氧飽和度為76%～90%時。依據監測結果，可能給患兒（臨床無低氧癥狀）過度吸氧，而延長了住院時間。同時對脈搏血氧飽和度監測的過分依賴，可能會導致更少的仔細監測患兒的呼吸狀態，因此不推薦使用持續的脈搏血氧飽和度監測，證據級別為D級，推薦級別為弱推薦。
3.1.7 其他
蘇格蘭指南 [13]中指出患兒在重度情況下應考慮進行腎功能及電解質的監測，推薦級別為D級推薦。而新南威爾士指南 [14]中提出有靜脈輸液患兒應進行電解質監測，所有患兒均應監測血糖。
3.2 非藥物治療
毛細支氣管炎治療強調對癥治療，主要以吸氧及補液為主，各指南推薦意見見圖 5。
圖5
各指南推薦的非藥物治療建議
3.2.1 吸氧
7篇指南均推薦吸氧 [8-11, 13-15]，是毛細支氣管炎治療的主要手段之一，其中由美國AAP組織發布的指南 [9]的證據級別為D級，推薦級別為弱推薦；西班牙指南 [10]推薦級別為經驗性推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為4，推薦級別為D級推薦。吸氧應同時兼顧臨床表現--呼吸困難及血氧飽和度 [10]，其合理性是明確的，可作為院內的支持療法 [12]。
3.2.2 喂養與補液
毛細支氣管炎患兒可因進食減少或呼吸頻率增加及呼吸做功而導致脫水 [12]，因此應對患兒的攝入液體能力及脫水狀況進行評估 [10, 14]，喂養與補液亦是毛細支氣管炎治療的主要手段之一，口服喂養具有重要性，能使得患兒避免脫水，但是嚴重的或威脅生命的毛細支氣管炎，進食可能增加呼吸窘迫 [12]。因此建議病情輕者可繼續喂養，以避免患兒脫水 [12, 14]。如果經口不能攝入足夠的液體或進食減少，可通過鼻飼或胃管給予液體 [8, 13, 14]。若不能耐受鼻飼 [8, 14]、呼吸窘迫 [9]、氣管插管 [10]、嚴重脫水 [12]等可給予靜脈補液。其中由美國AAP組織發布的指南 [9]的證據級別為X級，推薦級別為強烈推薦；西班牙 [10]、澳大利亞 [12]與蘇格蘭指南 [13]為D級推薦，蘇格蘭指南 [13]的證據級別為4。
3.2.3 清理呼吸道
各指南推薦存在差異，英國 [8]及蘇格蘭 [13]指南（4級證據，D級推薦）不推薦實施上呼吸道吸痰，但如果因上呼吸道分泌物而導致的呼吸窘迫或喂養困難可考慮；若患兒出現窒息，即使沒有明顯的上氣道分泌物，也應考慮 [8]。而由AAP組織發布的美國指南 [9]則認為深部吸痰可延長患兒的住院時間，目前沒有足夠的證據證明深部吸痰是有益的。西班牙指南 [10]（基于經驗推薦）及由辛辛那提兒童醫院醫學中心發布的指南 [11]則建議患兒應用，其時機為喂養前、霧化前及出現上呼吸道出現梗阻時。澳大利亞指南 [12]（D級推薦）建議可嘗試應用。在清理呼吸道之前可應用鹽水滴鼻液 [10, 12]。
3.2.4 霧化高滲鹽水
各指南推薦存在差異，由AAP組織發布的美國指南 [9]指出，目前證據顯示，給予住院患兒霧化30 g/L的高滲鹽水是安全有效的，可改善輕中度毛細支氣管炎臨床癥狀，縮短患兒住院時間，但無證據顯在急診使用高滲鹽水霧化可以縮短患兒在醫院停留時間。因此不推薦給予急診患兒霧化高滲鹽水（B級證據，中度推薦），但推薦給予住院患兒應用（B級證據，弱推薦）。西班牙指南 [10]因霧化高滲鹽水可減少住院時間而被推薦，推薦級別為A級推薦。但英國指南 [8]、由辛辛那提兒童醫院醫學中心發布的指南 [11]及澳大利亞指南 [12]（D級推薦）則因為證據不足而不推薦應用。南非指南 [15]中提出可在缺氧患兒中嘗試霧化使用，但可增加呼吸窘迫癥狀。
3.2.5 胸部理療
8篇指南 [8, 9, 11-15]均不推薦應用，其中由美國AAP組織發布的指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為中度推薦；西班牙 [10]、澳大利亞 [12]與蘇格蘭 [13]指南為A級推薦，蘇格蘭指南 [13]的證據級別為1+。使用顫動、震動等胸部理療并不能改善患兒的臨床癥狀 [9]，也不能減少住院天數及對吸氧的需求，可能提高臨床嚴重度評分 [13]，加重呼吸窘迫 [15]。
3.2.6 其他
頭部抬高的體位被推薦 [10, 12]。加濕未顯示出好處，不推薦使用 [10]。在重癥監護的嚴重呼吸窘迫或窒息的毛細支氣管炎患兒可考慮CPAP或機械通氣等呼吸支持 [10, 13]。
3.3 藥物治療
毛細支氣管炎治療均不推薦常規應用藥物治療，各指南推薦意見見圖 6。
圖6
各指南推薦的藥物治療建議
3.3.1 支氣管擴張劑
指南中提及的支氣管擴張劑主要包括腎上腺素、沙丁胺醇及異丙托溴銨等。各指南 [8-15]中均不推薦給予患兒常規使用支氣管擴張劑（霧化或靜脈），其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為強烈推薦；西班牙 [10]、澳大利亞 [12]指南的推薦級別為A級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為1+，推薦級別為B級推薦。目前沒有證據證明使用該類藥物對治療毛細支氣管炎是有益的，使用這些藥物潛在的不良反應（心動過速和震顫）和使用成本超出了其潛在的益處[9]。當患兒有過敏、哮喘、特應體質家族史時 [11]，或患兒超過9個月有反復喘息者 [12]，建議考慮試驗性給予單獨、單劑量使用支氣管擴張劑（如腎上腺素或沙丁胺醇）霧化吸入。如果實驗性的應用吸入療法，預期出現臨床病情改善，則證明應繼續此治療 [10-12, 14]。霧化腎上腺素可在缺氧患兒中可嘗試使用 [15]或作為危重疾病的搶救用藥 [9]。
3.3.2 激素
7篇指南 [8-13, 15]均不推薦常規應用任何劑型的糖皮質激素，其中美國指南 [9]的證據級別為A級，推薦級別為強烈推薦；西班牙 [10]、澳大利亞 [12]指南的推薦級別為A級推薦；蘇格蘭 [13]指南的證據級別為1++，推薦級別為A級推薦。單獨使用糖皮質激素對毛細支氣管炎患兒沒有益處，其使用可延長毛細支氣管炎患兒病毒脫落時間 [9]，雖然目前未發現糖皮質激素引起的短期不良事件，但長期安全性未被評估 [9, 11]。此外正在機械通氣的患兒亦不推薦使用 [10]。
3.3.3 抗菌藥物
7篇指南 [8-14]均不推薦常規應用抗菌藥物，其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為強烈推薦；西班牙 [10]、澳大利亞 [12]指南的推薦級別為A級推薦；蘇格蘭指南 [13]的推薦級別為經驗性推薦。但如果有顯著胸部X線影像表現、高熱或中毒等 [14]，或需要機械通氣者 [9-10]，或實驗室檢查提示細菌感染時 [10]可給予考慮應用，但有肺不張或肺泡受累時，亦不推薦常規使用 [10]。
3.3.4 抗病毒藥物
雖然毛細支氣管炎多由病毒引起，但5篇指南 [10, 12-15]均不推薦常規使用抗病毒藥物（利巴韋林），其中西班牙指南 [10]推薦級別為B級推薦；澳大利亞指南 [12]的推薦級別為A級；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為1+，推薦級別為B級推薦。利巴韋林不僅不能改善臨床癥狀。而且有潛在的嚴重健康風險 [12]。但其可能在嚴重免疫功能低下的呼吸道合胞病毒感染的患兒中發揮作用 [10]。
3.3.5 其他
4篇指南 [8, 10, 11, 15]不推薦常規應用孟魯司特，3篇指南 [10-12]不推薦常規使用鎮咳劑、鼻減充劑、祛痰劑等。2篇指南 [10, 11]不推薦霧化或吸入呋塞米。澳大利亞指南 [12]中提出退熱可以使食欲增加，減少煩躁，具有潛在的好處。因此建議毛細支氣管炎伴有高熱的患兒，可給予解熱鎮痛藥（D級推薦）。
3.4 預防
6篇指南 [9-11, 13-15]給予了預防的推薦意見，見圖 7。
圖7
各指南推薦的預防建議
3.4.1 帕利株單抗體
帕利株單抗體可減少由RSV所致的高風險患者的住院人數，但尚未證實其可以降低發病率、住院天數、氧療或機械通氣及死亡率 [10]。帕利株單抗不推薦常規使用，僅限用于高危人群，如早產兒、先天性心臟病、慢性肺部疾病、免疫缺陷等患兒 [9-11, 13, 15]。其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為中度推薦；西班牙指南 [10]推薦級別為經驗性推薦。
3.4.2 手衛生
5篇指南 [9-11, 14, 15]均提出手衛生的重要性，手衛生是有效預防交叉感染的重要措施，與患兒直接接觸的人員均應在接觸患兒前后消毒雙手 [9]。其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為強烈推薦；西班牙指南 [10]推薦級別為D級推薦。
3.4.3 避免暴露煙霧環境
4篇指南 [9-11, 13, 14]提出毛細支氣管炎患兒應避免暴露于煙霧環境，妊娠期吸煙可能增加患病風險 [10]，暴露煙草能使毛細支氣管炎患者癥狀加劇，且使預后惡化 [9-10]。其中美國指南 [9]的證據級別為C級，推薦級別為中度推薦；西班牙指南 [10]推薦級別為C級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為2+，2-，推薦級別為C級推薦。
3.4.4 母乳
4篇指南 [9-11, 13, 14]均提倡母乳喂養，鼓勵純母乳喂養至少6個月以減少嬰幼兒呼吸道感染的發生 [9]。現有證據顯示母乳喂養嬰兒患多種疾病的風險較小 [14]。其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為中度推薦；西班牙指南 [10]推薦級別為A級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為2+，2-，推薦級別為C級推薦。
3.4.5 其他
診斷為毛細支氣管炎的患兒應進行隔離觀察 [10, 11]，如果沒有隔離條件，應根據病因的不同對患者進行分組治療 [10]。
4 討論
4.1 國際指南制定概況與我國指南制定的建議
目前全球已有多個組織和機構發布了各自的指南制定手冊，如NICE指南制定方法與流程 [16]與WHO指南制定手冊 [17]。盡管每部手冊都各有特點，但基本都包括以下幾個方面：① 指南領域與范圍的確定；② 指南小組的形成；③ 利益沖突的聲明與管理；④ 指南關鍵問題的提出；⑤ 證據的檢索、評價與分級；⑥ 推薦意見的形成；⑦ 指南的外審與批準；⑧ 指南在小范圍內的預實施；⑨ 指南的規范化報告與發表；⑩ 指南的更新。其中，在指南制定的不同階段，已經有相對成熟的方法予以規范和指導。比如，利益沖突的管理，應遵循國際指南聯盟2015年發布的管理辦法；證據質量和推薦強度的分級應可參照基于分級的評估、制定與評價的GRADE或牛津分級方法；指南的報告應參考衛生保健實踐指南的報告條目方法；指南的更新應借鑒國際指南更新工作組的建議等 [18]。而我國制定指南時應注重：① 在政府、協會/學會層面倡導循證指南的制定。政府主管部門應提供相關政策與專項基金，加大對臨床研究和系統評價的投入與支持，進而從制定方法和證據來源兩個層面提高指南的質量。② 加強指南的研究與合作。通過對國內外發表的高質量指南進行分析、評價和總結，提升中國指南的研究，為指南制定提供全面系統的依據與指導。同時應加大與國外指南制定者的合作，對指南的各方面進行深入研究。③ 注重指南的注冊和評審。指南注冊可促進指南制定過程更加科學、透明，可避免不同學科對相同疾病或相關疾病領域指南的重復制定，促進指南制定者共享信息與證據等。對指南的評審可加強指南質量的控制，確保指南提供的推薦意見科學、可信和及時更新 [18]。
4.2 建議制定符合我國國情的毛細支氣管炎的高質量指南
眾所周知，指南的推薦依據循證醫學證據的強度，而且指南應該為主，共識為輔，但在心血管領域，中國頒布的專家共識近200項，與之相比，臨床指南只有14項，專家共識的數量，是指南的十幾倍 [19]。一部指南的產生，需要建立在大量的臨床試驗基礎上，同時需要投入大量的資金，而共識的頒布就相對容易一些。專家共識受專家個人經驗和主觀判斷的影響較大，可能受到具有強勢話語權專家的左右，因此或多或少會影響到指南的科學性。雖然我國于2014年制定了《毛細支氣管炎診斷、治療與預防的專家共識》（簡稱專家共識），但未制定推薦級別較高的循證指南，這與當前國際采用循證方法制訂指南的主流趨勢不相符。借鑒國外高質量指南的制訂標準、規范證據與當地疾病負擔、人種及衛生資源條件相結合，循證制定出高質量證據支持的本土化指南是我國兒童臨床指南的發展方向 [20]。多名兒科領域知名專家已經多次呼吁，用循證醫學的理念提高臨床科研質量，希望盡快形成我國兒科多中心的協作網絡，開展多中心前瞻性研究和流行病學調查，為兒童循證臨床指南的制定提供高質量的證據。此外，在指南的過程中，應參考AGREE Ⅱ的六大評分領域（尤其是嚴謹性、清晰性、應用性、獨立性），制定出高質量的循證臨床指南。
4.3 推薦意見異同比較
通過對指南推薦意見的比較，發現指南所推薦的內容大體上是一致的，但個別意見有所差異。如指南中均主張毛細支氣管的主要診斷依據為詢問病史及體格檢查，主要治療手段為補液與呼吸支持，因此在輔助檢查上胸部X線，血液及尿液的相關檢查，病毒檢測等不被常規推薦，而在治療上不常規推薦應用藥物治療，但強調吸氧，喂養與補液的重要性，不常規推薦使用胸部理療。但在是否監測脈搏血氧飽和度、是否清理呼吸道及是否霧化高滲鹽水等方面略有差異，由于各地域差異及指南基于的不同證據及證據的級別，或證據不足等因素，導致指南中部分建議存在差異性，需要進一步的證實其合理性。
對比我國專家共識，給予下部分建議基本與指南推薦意見一致，如“不推薦常規應用全身糖皮質激素（A級證據，高度推薦）”、“不推薦常規應用利巴韋林，包括霧化吸入途徑用藥（B級證據，中度推薦）”、“僅在不排除細菌感染時選用合適的抗菌藥物（B級證據，高度推薦）”、“不推薦胸部理療（B級證據，中度推薦）”以及預防建議均與本文所提指南的建議一致。但是共識中部分建議給予較為模糊，如“可試用支氣管舒張劑霧化吸入治療（B級證據，低度推薦）”，可能會誤導醫師常規應用；“可選用霧化吸入糖皮質激素治療（B級證據，低度推薦）”與指南 [8, 10-13, 15]不推薦應用任何劑型的糖皮質激素建議略有不同；指南中提及毛細支氣管炎影像表現與肺炎相似，不能用以判斷是否應用抗菌藥物 [8, 10]，反而增加抗菌藥物的應用 [10, 12]，而共識中提及到“毛細支氣管炎X線表現為肺部過度充氣征或斑片狀浸潤陰影，局部肺不張，支氣管周圍炎，”但是卻沒有給予是否有必要進行X線檢查的建議，這也可能給讀者造成誤解。結合我國專家共識，為將來指南制定與研究中給予以下建議：① 與國際指南存在差異的意見部分，建議在我國開展進一步研究，以獲得一手的高質量證據。② 對我國共識中未提及、但多個指南均推薦的脈搏血氧飽和度監測，可根據我國不同地區的實際情況，有條件地建議使用。
毛細支氣管炎（急性感染性細支氣管炎），主要發生于2歲以下的嬰幼兒，常見的病因是病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒感染，具有自限性，＜6月齡和高危嬰兒有較高的病死率 [1]。各國為了更好地對毛細支氣管炎進行管理，相繼出臺了相關臨床實踐指南。制定指南對指導臨床實踐意義重大，指南制定方法不當則可能產生不可靠的甚至錯誤的推薦意見而引起誤導。目前國際上普遍應用AGREE（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation）量表對臨床指南的制定方法和過程進行評價。此外，毛細支氣管炎的臨床治療在我國仍存在亂象，如入院后常規進行X線胸片檢查，且以影像表現來判斷病情進展情況，常規給予血常規檢查及血培養判斷是否為細菌感染等；治療上常規給予激素聯合支氣管擴張藥物解痙平喘，常規給予抗菌藥物及抗病毒藥物等 [2-4]，而這些檢查及治療手段在毛細管支氣管炎指南中均不常規推薦使用。
為此，本研究采用臨床指南研究與評價系統Ⅱ（AGREE Ⅱ）對兒童毛細支氣管炎指南的質量和推薦意見進行評價和比較，以期篩選高質量臨床證據并為醫師提供合理化建議，從而促進最佳臨床實踐，減少過度檢查與過度用藥，為我國兒童毛細支氣管炎臨床實踐指南規范開發及循證制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 指南制作方法為通過系統制作（如循證方法和共識達成意見），并對疾病干預提出指導性意見 [5]；② 目標疾病為毛細支氣管炎；③ 目標人群為兒童。
1.1.2 排除標準
① 針對有基礎疾病的毛細支氣管炎（反復發作的喘息、支氣管肺發育不良、囊性纖維化疾病、有顯著血流動力學改變等）指南；② 成人指南，但其中包括兒童部分；③ 重復的指南；④ 指南的綜述、譯本、執行摘要等非原始指南版本；⑤ 同一機構制定的相同疾病指南的舊版本；⑥ 專家共識；⑦ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CBM、WanFang Data、VIP、CNKI及Medlive（醫脈通）、GIN（Guidelines International Network）、CGC（China Guideline Chearinghouse）、NGC（National Guidelines Clearinghouse）、NICE（National Institute for Health and Clinical Excellence）、AAP（American Academy of Pediatrics）和WHO官網，檢索時限為建庫至2015年12月。英文檢索詞包括guideline、guidance、guide、bronchiolitis、children、child。中文檢索詞包括指南、毛細支氣管炎、兒童。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
#1 bronchiolitis #2 guideline #3 guidance #4 guide #5 children #6 child #7 #2 OR #3 OR #4 #8 #5 OR #6 #9 #1 AND #7 AND #8
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。若遇分歧，則交由第三方裁決。按事先設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括：發布機構、國家、發表年份、適用人群、藥物治療的推薦意見并進行對比、證據質量和推薦強度標準。
1.4 指南質量評價
采用AGREE Ⅱ系統評價納入的兒童毛細支氣管炎指南的質量。AGREE Ⅱ評估系統包括6個領域（范圍和目的、參與人員、制定的嚴謹性、清晰性、應用性和編輯獨立性）共23個條目，以及2個全面評估條目，見表 1。每一個條目均按1～7分劃分等級，根據滿足標準的程度分配分值。
表1
AGREE Ⅱ工具評價內容及分值（分）
由2名評估員獨立對指南進行評分，如遇分歧則討論決定，并填寫注釋，然后計算各領域的質量分數（實際得分-最小可能得分/最大可能得分-最小可能得分×100%）。最后對指南的整體質量做出判斷。
結合指南各領域的得分及評價員的最后判斷，將指南的推薦分為3級：A級（推薦）：指南6個領域得分均≥ 60%，可不更改直接推薦；B級（不同程度修改完善后推薦）：得分≥ 30%的領域數≥ 3個，但有＜60%的領域，需不同程度修改完善；C級（不推薦）：得分＜30%的領域數≥ 3個，由于指南制定方法較差或證據質量差暫不推薦 [6]。
1.5 統計分析
采用組內相關系數（ICC）進行一致性檢驗 [7]：ICC值＜0.4時，一致性差；0.4～0.75時，一致性一般；ICC≥ 0.75時，一致性好。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共檢索138篇相關文獻，初篩選得28篇指南，其中中文1篇，英文27篇。按照納入與排除標準，剔除16篇重復指南（包括翻譯版本）、2篇專家共識、2篇執行摘要，最終納入8篇指南。指南篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入指南的基本特征
納入8篇指南分別來自英國 [8]、美國 [9, 11]、西班牙 [10]、澳大利亞 [12, 14]、蘇格蘭 [13]和南非 [15]。指南發布時間大多集中在近9年，有6篇指南 [8-11, 14-15]發布在2010～2015年，指南篇幅在5～91頁不等，指南引用的參考文獻數量不等，由美國AAP組織發布的指南 [9]引用文獻最多，為242篇，其次是另一篇由美國辛辛那提兒童醫院醫學中心發布的指南 [11]引用文獻138篇。5篇為循證指南 [8-11, 13]，3篇為非循證指南 [12, 14-15]，各指南基本信息見表 2。
表2
納入指南基本特征
2.3 AGREE Ⅱ評價結果
2.3.1 ICC一致性檢驗
2名評估員的ICC值均≥ 0.75，評分結果的一致性較好。
2.3.2 6個領域標準化得分和總體評價
圖2
AGREE Ⅱ評分結果
圖3
指南推薦級別
2.3.2.1 范圍和目的
此領域得分較好，平均分為74%。南非指南 [15]中描述的指南總目的較為籠統，且未指明目標人群，其余各指南均能較好地描述這部分內容。
2.3.2.2 參與人員
指南開發小組應包含所有相關專業的人員，包括兒科醫師、專家、研究者等。英國 [8]及西班牙 [10]發布的指南得分較好，提供開發小組成員包括姓名、專業、機構、地理位置及在開發小組中的角色在內的基本信息。美國 [9, 11]、由澳大利亞新威爾士發布的指南 [14]除了地理位置未陳述，蘇格蘭指南 [13]除未陳述角色，其余均詳細闡述。由澳大利亞皇家學院發布的指南 [12]、南非指南 [15]得分較差，介紹簡單，或只列出名單，未能詳細說明。系統評價中提及開發小組應至少包含一名方法學家，美國指南 [9, 11]提及開發小組包括了流行病學家和方法學家，同時英國 [8]及由美國AAP組織發布的指南 [9]成員中包括家長代表。指南的開發應考慮目標人群的觀點，并且應當有證據表明，大多數指南此條目得分較差，只有4篇指南 [8-10, 13]中提及兒童和家長的優先選擇。除了由澳大利亞皇家學院頒布的指南 [12]及南非指南 [15]，大多數指南能明確界定目標使用者，此條目得分較好。
2.3.2.3 嚴謹性
此領域平均分為42%，其中循證指南平均分為65%，非循證指南為7%，總體來說，循證指南的嚴謹性高于非循證指南，主要表現在循證指南的推薦意見與支持證據之間的清晰聯系：英國指南 [8]采用GRADE系統，其余4篇循證指南 [9-11, 13]采用證據等級量表，均使指南的制定更為嚴謹。英國指南 [8]在附件中詳細描述證據主體的優勢及局限性，其他指南均未詳細闡述。在應用系統方法學檢索證據，得分較好的是由兩篇美國指南 [9, 11]及西班牙指南 [10]，提供了檢索證據的詳細策略，如數據庫、檢索詞、時間跨度等。4篇指南 [9-11, 13]在文中闡述是由專家共識形成推薦意見，而其他指南未提及。同時這4篇指南亦提及在發表前經過外部評審。由美國AAP組織發布的指南 [9]詳細陳述推薦意見的對健康的益處，不良反應和危險，此項得分最高。3篇指南 [9, 11, 13]提及指南更新的年限，其中蘇格蘭指南 [13]詳細列出指南更新的步驟。
2.3.2.4 清晰性
此領域得分最高，平均得分81%。所有指南均能明確推薦意見。所有指南重要的推薦意見容易識別，重要信息都使用了包括黑體字、流程圖等方式加以強調，或是用彩色表格在結論處列出。
2.3.2.5 應用性
該領域平均分為52%，得分最高的英國指南 [8]為98%，在附件中列出促進及阻礙的因素、優先推薦的建議，提出相關費用及資源等。其次西班牙指南 [10]為81%，能明確列出推薦意見執行的成本分析，給予推廣指南的策略。大多數指南均能提供應用于實踐的工具，如由美國辛辛那提兒童醫院醫學中心發布的指南 [11]給予推薦意見的流程圖，澳大利亞 [12, 14]、蘇格蘭 [13]指南提供了便于家屬照顧的信息卡片，但是其他方面如促進和阻礙因素，及提供監測或稽查標準較差。
2.3.2.6 獨立性
此領域得分不一，西班牙指南 [10]得最高分，為96%，其次是由美國辛辛那提兒童醫院醫學中心發布的指南 [11]，得分為75%，3篇指南 [12-14]完全沒有這一領域的信息，得分為0。由美國AAP組織發布的指南 [9]在編輯獨立性及利益沖突方面雖有陳述，但描述過于簡單。
2.3.2.7 總體評價
8篇指南總體質量參差不齊，1篇 [10]為A，5篇 [8, 9, 11, 13, 14]為B，2篇 [12, 15]為C。AGREE Ⅱ6大領域得分最高為清晰性（81%），其次為范圍與目的（74%）、參與人員（56%）、應用性（52%）、編輯獨立性（43%），最低為嚴謹性（42%）。
3 指南推薦內容主要共識與差異
毛細支氣管炎的診斷主要依據為詢問病史及體格檢查，主要治療手段為補液與呼吸支持。通過對納入指南內容的匯總，歸納8篇毛細支氣管炎指南在推薦意見共識和差異，主要表現在輔助檢查與監測、非藥物治療、藥物治療及預防方面。8篇指南中僅有由美國AAP組織發布的指南 [9]、西班牙指南 [10]、由澳大利亞皇家學院發布的指南 [12]及蘇格蘭指南 [13]給出明確的推薦級別。
3.1 輔助檢查與監測
各指南均不推薦常規進行胸部X線片、血液及尿液檢查、病毒檢測等，這些檢查不僅沒有作用且可能提高不必要的住院率，及過度化驗與治療，但部分指南推薦脈搏血氧飽合度可作為一般監測手段，見圖 4。
圖4
各指南推薦的常規檢查與監測
3.1.1 胸片檢查
8篇指南 [8-15]均不推薦對急性毛細支氣管患兒常規進行胸部X線檢查，其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為中度推薦；西班牙指南 [10]的推薦級別為A級推薦；澳大利亞指南 [12]的推薦級別為D級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別2+，3，推薦級別為C級推薦。因為毛細支氣管炎影像表現與肺炎相似，胸片不能用以判斷是否應用抗菌藥物 [8, 10]，反而可能導致抗菌藥物濫用 [10, 12]。但是如果懷疑為毛細支氣管炎但不能確診 [10, 11, 13, 14]，或對患兒實施重癥監護 [8, 9]，或患兒有進行性的呼吸窘迫或呼吸衰竭時 [12]，可以考慮應用胸片輔助診斷。
3.1.2 血液檢查
5篇指南 [8, 10, 13-15]均不推薦對急性毛細支氣管炎患兒常規進行血常規檢查，其中西班牙指南 [10]的推薦級別為D級推薦；澳大利亞指南 [12]的推薦級別為D級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為1+，推薦級別為D級推薦。此外4篇指南 [10-13, 15]均不推薦急性毛細支氣管炎進行血培養，因為該疾病多為病毒引起，很少繼發細菌感染 [15]，亦極少出現菌血癥 [12]，若同時伴有發熱且懷疑為細菌感染 [10]，或患兒有中毒跡象 [14]或進入ICU或存在高危因素的嚴重疾病 [15]，可考慮進行血液相關檢查。
3.1.3 尿培養
3篇指南 [10, 12, 13]均不推薦對急性毛細支氣管炎患兒常規進行尿培養，其中西班牙指南 [10]的推薦級別為C級推薦；澳大利亞指南 [12]的推薦級別為D級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為2+，3，推薦級別為C級推薦。西班牙指南 [10]中提及如3個月以下同時伴有發熱的患兒，則應考慮泌尿系感染的可能。蘇格蘭指南 [13]中提及小于60天的患兒應考慮尿中細菌檢查。
3.1.4 病毒學檢查
6篇指南 [9-14]均不推薦對急性毛細支氣管炎患兒常規進行病毒學檢查，其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為中度推薦；西班牙指南 [10]的推薦級別為B級推薦；澳大利亞指南 [12]的推薦級別為D級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為2+，3，推薦級別為D級推薦。病毒學檢查結果對治療沒有幫助 [10, 13]，但如果沒有足夠的隔離設施，應推薦RSV病毒快速檢測用于急性毛細支氣管炎的住院患者，不僅有利于分組管理 [10, 13-14]，也可以減少不必要的額外檢查 [11]。
3.1.5 血氣分析
6篇指南 [8, 10-14]均不推薦常規進行血氣分析，僅有在出現惡化的呼吸窘迫或懷疑有呼吸衰竭時考慮進行，其中澳大利亞指南 [12]的推薦級別為D級推薦，西班牙指南 [10]與蘇格蘭 [13]的推薦級別均為經驗性推薦，蘇格蘭指南 [13]的證據級別為2-。
3.1.6 脈搏血氧飽和度
3篇指南 [10, 11, 14]均推薦進行脈搏血氧飽和度監測，通過對患兒血氧飽和度的監測，以評估病情的嚴重程度及吸氧與撤氧的時機，其中西班牙指南 [10]與蘇格蘭指南 [13]的推薦級別均為C級推薦，蘇格蘭指南 [13]的證據級別為2+，3。而由美國AAP組織發布的指南 [9]中提及脈搏血氧飽和監測儀的精確度較差，尤其是當血氧飽和度為76%～90%時。依據監測結果，可能給患兒（臨床無低氧癥狀）過度吸氧，而延長了住院時間。同時對脈搏血氧飽和度監測的過分依賴，可能會導致更少的仔細監測患兒的呼吸狀態，因此不推薦使用持續的脈搏血氧飽和度監測，證據級別為D級，推薦級別為弱推薦。
3.1.7 其他
蘇格蘭指南 [13]中指出患兒在重度情況下應考慮進行腎功能及電解質的監測，推薦級別為D級推薦。而新南威爾士指南 [14]中提出有靜脈輸液患兒應進行電解質監測，所有患兒均應監測血糖。
3.2 非藥物治療
毛細支氣管炎治療強調對癥治療，主要以吸氧及補液為主，各指南推薦意見見圖 5。
圖5
各指南推薦的非藥物治療建議
3.2.1 吸氧
7篇指南均推薦吸氧 [8-11, 13-15]，是毛細支氣管炎治療的主要手段之一，其中由美國AAP組織發布的指南 [9]的證據級別為D級，推薦級別為弱推薦；西班牙指南 [10]推薦級別為經驗性推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為4，推薦級別為D級推薦。吸氧應同時兼顧臨床表現--呼吸困難及血氧飽和度 [10]，其合理性是明確的，可作為院內的支持療法 [12]。
3.2.2 喂養與補液
毛細支氣管炎患兒可因進食減少或呼吸頻率增加及呼吸做功而導致脫水 [12]，因此應對患兒的攝入液體能力及脫水狀況進行評估 [10, 14]，喂養與補液亦是毛細支氣管炎治療的主要手段之一，口服喂養具有重要性，能使得患兒避免脫水，但是嚴重的或威脅生命的毛細支氣管炎，進食可能增加呼吸窘迫 [12]。因此建議病情輕者可繼續喂養，以避免患兒脫水 [12, 14]。如果經口不能攝入足夠的液體或進食減少，可通過鼻飼或胃管給予液體 [8, 13, 14]。若不能耐受鼻飼 [8, 14]、呼吸窘迫 [9]、氣管插管 [10]、嚴重脫水 [12]等可給予靜脈補液。其中由美國AAP組織發布的指南 [9]的證據級別為X級，推薦級別為強烈推薦；西班牙 [10]、澳大利亞 [12]與蘇格蘭指南 [13]為D級推薦，蘇格蘭指南 [13]的證據級別為4。
3.2.3 清理呼吸道
各指南推薦存在差異，英國 [8]及蘇格蘭 [13]指南（4級證據，D級推薦）不推薦實施上呼吸道吸痰，但如果因上呼吸道分泌物而導致的呼吸窘迫或喂養困難可考慮；若患兒出現窒息，即使沒有明顯的上氣道分泌物，也應考慮 [8]。而由AAP組織發布的美國指南 [9]則認為深部吸痰可延長患兒的住院時間，目前沒有足夠的證據證明深部吸痰是有益的。西班牙指南 [10]（基于經驗推薦）及由辛辛那提兒童醫院醫學中心發布的指南 [11]則建議患兒應用，其時機為喂養前、霧化前及出現上呼吸道出現梗阻時。澳大利亞指南 [12]（D級推薦）建議可嘗試應用。在清理呼吸道之前可應用鹽水滴鼻液 [10, 12]。
3.2.4 霧化高滲鹽水
各指南推薦存在差異，由AAP組織發布的美國指南 [9]指出，目前證據顯示，給予住院患兒霧化30 g/L的高滲鹽水是安全有效的，可改善輕中度毛細支氣管炎臨床癥狀，縮短患兒住院時間，但無證據顯在急診使用高滲鹽水霧化可以縮短患兒在醫院停留時間。因此不推薦給予急診患兒霧化高滲鹽水（B級證據，中度推薦），但推薦給予住院患兒應用（B級證據，弱推薦）。西班牙指南 [10]因霧化高滲鹽水可減少住院時間而被推薦，推薦級別為A級推薦。但英國指南 [8]、由辛辛那提兒童醫院醫學中心發布的指南 [11]及澳大利亞指南 [12]（D級推薦）則因為證據不足而不推薦應用。南非指南 [15]中提出可在缺氧患兒中嘗試霧化使用，但可增加呼吸窘迫癥狀。
3.2.5 胸部理療
8篇指南 [8, 9, 11-15]均不推薦應用，其中由美國AAP組織發布的指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為中度推薦；西班牙 [10]、澳大利亞 [12]與蘇格蘭 [13]指南為A級推薦，蘇格蘭指南 [13]的證據級別為1+。使用顫動、震動等胸部理療并不能改善患兒的臨床癥狀 [9]，也不能減少住院天數及對吸氧的需求，可能提高臨床嚴重度評分 [13]，加重呼吸窘迫 [15]。
3.2.6 其他
頭部抬高的體位被推薦 [10, 12]。加濕未顯示出好處，不推薦使用 [10]。在重癥監護的嚴重呼吸窘迫或窒息的毛細支氣管炎患兒可考慮CPAP或機械通氣等呼吸支持 [10, 13]。
3.3 藥物治療
毛細支氣管炎治療均不推薦常規應用藥物治療，各指南推薦意見見圖 6。
圖6
各指南推薦的藥物治療建議
3.3.1 支氣管擴張劑
指南中提及的支氣管擴張劑主要包括腎上腺素、沙丁胺醇及異丙托溴銨等。各指南 [8-15]中均不推薦給予患兒常規使用支氣管擴張劑（霧化或靜脈），其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為強烈推薦；西班牙 [10]、澳大利亞 [12]指南的推薦級別為A級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為1+，推薦級別為B級推薦。目前沒有證據證明使用該類藥物對治療毛細支氣管炎是有益的，使用這些藥物潛在的不良反應（心動過速和震顫）和使用成本超出了其潛在的益處[9]。當患兒有過敏、哮喘、特應體質家族史時 [11]，或患兒超過9個月有反復喘息者 [12]，建議考慮試驗性給予單獨、單劑量使用支氣管擴張劑（如腎上腺素或沙丁胺醇）霧化吸入。如果實驗性的應用吸入療法，預期出現臨床病情改善，則證明應繼續此治療 [10-12, 14]。霧化腎上腺素可在缺氧患兒中可嘗試使用 [15]或作為危重疾病的搶救用藥 [9]。
3.3.2 激素
7篇指南 [8-13, 15]均不推薦常規應用任何劑型的糖皮質激素，其中美國指南 [9]的證據級別為A級，推薦級別為強烈推薦；西班牙 [10]、澳大利亞 [12]指南的推薦級別為A級推薦；蘇格蘭 [13]指南的證據級別為1++，推薦級別為A級推薦。單獨使用糖皮質激素對毛細支氣管炎患兒沒有益處，其使用可延長毛細支氣管炎患兒病毒脫落時間 [9]，雖然目前未發現糖皮質激素引起的短期不良事件，但長期安全性未被評估 [9, 11]。此外正在機械通氣的患兒亦不推薦使用 [10]。
3.3.3 抗菌藥物
7篇指南 [8-14]均不推薦常規應用抗菌藥物，其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為強烈推薦；西班牙 [10]、澳大利亞 [12]指南的推薦級別為A級推薦；蘇格蘭指南 [13]的推薦級別為經驗性推薦。但如果有顯著胸部X線影像表現、高熱或中毒等 [14]，或需要機械通氣者 [9-10]，或實驗室檢查提示細菌感染時 [10]可給予考慮應用，但有肺不張或肺泡受累時，亦不推薦常規使用 [10]。
3.3.4 抗病毒藥物
雖然毛細支氣管炎多由病毒引起，但5篇指南 [10, 12-15]均不推薦常規使用抗病毒藥物（利巴韋林），其中西班牙指南 [10]推薦級別為B級推薦；澳大利亞指南 [12]的推薦級別為A級；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為1+，推薦級別為B級推薦。利巴韋林不僅不能改善臨床癥狀。而且有潛在的嚴重健康風險 [12]。但其可能在嚴重免疫功能低下的呼吸道合胞病毒感染的患兒中發揮作用 [10]。
3.3.5 其他
4篇指南 [8, 10, 11, 15]不推薦常規應用孟魯司特，3篇指南 [10-12]不推薦常規使用鎮咳劑、鼻減充劑、祛痰劑等。2篇指南 [10, 11]不推薦霧化或吸入呋塞米。澳大利亞指南 [12]中提出退熱可以使食欲增加，減少煩躁，具有潛在的好處。因此建議毛細支氣管炎伴有高熱的患兒，可給予解熱鎮痛藥（D級推薦）。
3.4 預防
6篇指南 [9-11, 13-15]給予了預防的推薦意見，見圖 7。
圖7
各指南推薦的預防建議
3.4.1 帕利株單抗體
帕利株單抗體可減少由RSV所致的高風險患者的住院人數，但尚未證實其可以降低發病率、住院天數、氧療或機械通氣及死亡率 [10]。帕利株單抗不推薦常規使用，僅限用于高危人群，如早產兒、先天性心臟病、慢性肺部疾病、免疫缺陷等患兒 [9-11, 13, 15]。其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為中度推薦；西班牙指南 [10]推薦級別為經驗性推薦。
3.4.2 手衛生
5篇指南 [9-11, 14, 15]均提出手衛生的重要性，手衛生是有效預防交叉感染的重要措施，與患兒直接接觸的人員均應在接觸患兒前后消毒雙手 [9]。其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為強烈推薦；西班牙指南 [10]推薦級別為D級推薦。
3.4.3 避免暴露煙霧環境
4篇指南 [9-11, 13, 14]提出毛細支氣管炎患兒應避免暴露于煙霧環境，妊娠期吸煙可能增加患病風險 [10]，暴露煙草能使毛細支氣管炎患者癥狀加劇，且使預后惡化 [9-10]。其中美國指南 [9]的證據級別為C級，推薦級別為中度推薦；西班牙指南 [10]推薦級別為C級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為2+，2-，推薦級別為C級推薦。
3.4.4 母乳
4篇指南 [9-11, 13, 14]均提倡母乳喂養，鼓勵純母乳喂養至少6個月以減少嬰幼兒呼吸道感染的發生 [9]。現有證據顯示母乳喂養嬰兒患多種疾病的風險較小 [14]。其中美國指南 [9]的證據級別為B級，推薦級別為中度推薦；西班牙指南 [10]推薦級別為A級推薦；蘇格蘭指南 [13]的證據級別為2+，2-，推薦級別為C級推薦。
3.4.5 其他
診斷為毛細支氣管炎的患兒應進行隔離觀察 [10, 11]，如果沒有隔離條件，應根據病因的不同對患者進行分組治療 [10]。
4 討論
4.1 國際指南制定概況與我國指南制定的建議
目前全球已有多個組織和機構發布了各自的指南制定手冊，如NICE指南制定方法與流程 [16]與WHO指南制定手冊 [17]。盡管每部手冊都各有特點，但基本都包括以下幾個方面：① 指南領域與范圍的確定；② 指南小組的形成；③ 利益沖突的聲明與管理；④ 指南關鍵問題的提出；⑤ 證據的檢索、評價與分級；⑥ 推薦意見的形成；⑦ 指南的外審與批準；⑧ 指南在小范圍內的預實施；⑨ 指南的規范化報告與發表；⑩ 指南的更新。其中，在指南制定的不同階段，已經有相對成熟的方法予以規范和指導。比如，利益沖突的管理，應遵循國際指南聯盟2015年發布的管理辦法；證據質量和推薦強度的分級應可參照基于分級的評估、制定與評價的GRADE或牛津分級方法；指南的報告應參考衛生保健實踐指南的報告條目方法；指南的更新應借鑒國際指南更新工作組的建議等 [18]。而我國制定指南時應注重：① 在政府、協會/學會層面倡導循證指南的制定。政府主管部門應提供相關政策與專項基金，加大對臨床研究和系統評價的投入與支持，進而從制定方法和證據來源兩個層面提高指南的質量。② 加強指南的研究與合作。通過對國內外發表的高質量指南進行分析、評價和總結，提升中國指南的研究，為指南制定提供全面系統的依據與指導。同時應加大與國外指南制定者的合作，對指南的各方面進行深入研究。③ 注重指南的注冊和評審。指南注冊可促進指南制定過程更加科學、透明，可避免不同學科對相同疾病或相關疾病領域指南的重復制定，促進指南制定者共享信息與證據等。對指南的評審可加強指南質量的控制，確保指南提供的推薦意見科學、可信和及時更新 [18]。
4.2 建議制定符合我國國情的毛細支氣管炎的高質量指南
眾所周知，指南的推薦依據循證醫學證據的強度，而且指南應該為主，共識為輔，但在心血管領域，中國頒布的專家共識近200項，與之相比，臨床指南只有14項，專家共識的數量，是指南的十幾倍 [19]。一部指南的產生，需要建立在大量的臨床試驗基礎上，同時需要投入大量的資金，而共識的頒布就相對容易一些。專家共識受專家個人經驗和主觀判斷的影響較大，可能受到具有強勢話語權專家的左右，因此或多或少會影響到指南的科學性。雖然我國于2014年制定了《毛細支氣管炎診斷、治療與預防的專家共識》（簡稱專家共識），但未制定推薦級別較高的循證指南，這與當前國際采用循證方法制訂指南的主流趨勢不相符。借鑒國外高質量指南的制訂標準、規范證據與當地疾病負擔、人種及衛生資源條件相結合，循證制定出高質量證據支持的本土化指南是我國兒童臨床指南的發展方向 [20]。多名兒科領域知名專家已經多次呼吁，用循證醫學的理念提高臨床科研質量，希望盡快形成我國兒科多中心的協作網絡，開展多中心前瞻性研究和流行病學調查，為兒童循證臨床指南的制定提供高質量的證據。此外，在指南的過程中，應參考AGREE Ⅱ的六大評分領域（尤其是嚴謹性、清晰性、應用性、獨立性），制定出高質量的循證臨床指南。
4.3 推薦意見異同比較
通過對指南推薦意見的比較，發現指南所推薦的內容大體上是一致的，但個別意見有所差異。如指南中均主張毛細支氣管的主要診斷依據為詢問病史及體格檢查，主要治療手段為補液與呼吸支持，因此在輔助檢查上胸部X線，血液及尿液的相關檢查，病毒檢測等不被常規推薦，而在治療上不常規推薦應用藥物治療，但強調吸氧，喂養與補液的重要性，不常規推薦使用胸部理療。但在是否監測脈搏血氧飽和度、是否清理呼吸道及是否霧化高滲鹽水等方面略有差異，由于各地域差異及指南基于的不同證據及證據的級別，或證據不足等因素，導致指南中部分建議存在差異性，需要進一步的證實其合理性。
對比我國專家共識，給予下部分建議基本與指南推薦意見一致，如“不推薦常規應用全身糖皮質激素（A級證據，高度推薦）”、“不推薦常規應用利巴韋林，包括霧化吸入途徑用藥（B級證據，中度推薦）”、“僅在不排除細菌感染時選用合適的抗菌藥物（B級證據，高度推薦）”、“不推薦胸部理療（B級證據，中度推薦）”以及預防建議均與本文所提指南的建議一致。但是共識中部分建議給予較為模糊，如“可試用支氣管舒張劑霧化吸入治療（B級證據，低度推薦）”，可能會誤導醫師常規應用；“可選用霧化吸入糖皮質激素治療（B級證據，低度推薦）”與指南 [8, 10-13, 15]不推薦應用任何劑型的糖皮質激素建議略有不同；指南中提及毛細支氣管炎影像表現與肺炎相似，不能用以判斷是否應用抗菌藥物 [8, 10]，反而增加抗菌藥物的應用 [10, 12]，而共識中提及到“毛細支氣管炎X線表現為肺部過度充氣征或斑片狀浸潤陰影，局部肺不張，支氣管周圍炎，”但是卻沒有給予是否有必要進行X線檢查的建議，這也可能給讀者造成誤解。結合我國專家共識，為將來指南制定與研究中給予以下建議：① 與國際指南存在差異的意見部分，建議在我國開展進一步研究，以獲得一手的高質量證據。② 對我國共識中未提及、但多個指南均推薦的脈搏血氧飽和度監測，可根據我國不同地區的實際情況，有條件地建議使用。
