引用本文： 李爽, 王立偉, 胡文滕, 藺瑞江, 魏寧, 張瑜, 馬敏杰, 韓彪. 早期腸內營養和腸外營養治療食管癌術后患者臨床療效的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(10): 1176-1182. doi: 10.7507/1672-2531.20160179 復制
食管癌是源于食管上皮的惡性腫瘤，是消化道常見的惡性腫瘤之一，以進行性吞咽困難和胸骨后疼痛為主要癥狀，食管癌的治療是以手術并結合化療、放療以及生物治療等的綜合性治療為主 [1, 2]。但是由于長期進食困難和腫瘤本身消耗的原因，食管癌患者都存在不同程度的營養不良，這使患者手術風險增高，同時由于消化道重建、手術應激、術后高分解代謝和合成功能及免疫功能下降，造成患者營養狀況進一步惡化，使得手術相關并發癥如吻合口瘺、肺部感染的發生率增加，降低食管癌手術的成功率，嚴重影響患者的術后恢復，增加患者經濟負擔 [3, 4]。因此，食管癌術后有效的營養支持尤為重要，近年來隨著早期腸內營養（enteral nutrition，EN）在消化道腫瘤患者中的應用，食管癌患者術后早期采用何種營養支持方式愈來愈成為學者的研究焦點，目前已有不少關于食管癌患者術后早期行腸內營養或腸外營養（Parenteral Nutrition，PN）臨床療效的相關研究，但是結論不盡相同。因此本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對腸內營養和腸外營養治療食管癌患者術后的臨床療效進行綜合評價，以期為其臨床應用提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為食管癌，并行手術治療，手術方式不限。
1.1.3 干預措施
早期腸內營養組（納入研究的食管癌術后患者均在術后第一天經營養管注入腸內營養）作為試驗組，腸外營養組作為對照組。
1.1.4 結局指標
主要包括術后血清白蛋白水平、前白蛋白水平、轉鐵蛋白水平、吻合口瘺的發生率、肺部感染的發生率。
1.1.5 排除標準
重復發表的文獻；非中、英文文獻；分析數據不全或缺失，聯系原作者也無法獲得者；數據無法提取者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年6期）、Web of Knowledge、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，全面搜集有關腸內營養和腸外營養支持治療食管癌患者術后臨床療效的RCT。中文檢索詞包括腸內營養、腸外營養、食管癌、食道癌等；英文檢索詞包括enteral nutrition、EN、pareesophagus cancernteral nutrition、PN、esophageal neoplasms等，檢索時限截至2016年6月。框1示例PubMed檢索策略。
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，若遇分歧，則討論解決。采用預先制定好的資料提取表提取相關資料，包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、作者姓名、發表雜志的名稱、發表年份等；② 研究對象的基本特征：各組的例數、性別、年齡等；③ 干預措施的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。納入RCT的偏倚風險，采用Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評價工具 [5]進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續性資料采用均數差（MD）為效應指標，分類資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。首先采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析其異質性來源，在排除明顯的臨床和方法學異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法處理，本研究根據術后白蛋白水平的測量時間（術后7、8和9天）進行亞組分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1286篇，經兩名評價員獨立逐層篩選，并交叉核對達成一致后，最終納入14個RCT [6-19]，共2275例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
框 1 PubMed檢索策略
#1 “Enteral Nutrition”[Mesh] #2 (((enteral nutrition[Title/Abstract]) OR EN[Title/Abstract]) OR Nutrition,Enteral[Title/Abstract]) OR Enteral Feeding[Title/Abstract] #3 #1 OR #2 #4 “Esophageal Neoplasms”[Mesh] #5 (Esophageal Cancer[Title/Abstract]) OR Esophageal Neoplasms[Title/Abstract] #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 #8 #3 AND #6 Filters: Clinical Trial
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后血清白蛋白水平
共納入11個研究 [6-16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示：與PN組相比，EN組食管癌患者術后白蛋白水平更高，且兩組差異有統計學意義[MD=1.12，95%CI（0.03，2.20），P=0.04]。根據測定時間進一步行亞組分析結果顯示：術后第7天和9天，兩組白蛋白水平差異無統計學意義，但術后第8天，EN組白蛋白水平明顯高于PN組，差異有統計學意義[MD=1.38，95%CI（0.13，2.62），P=0.03]（圖 2）。
圖2
EN組與PN組食管癌患者術后白蛋白水平比較的Meta分析
2.3.2 術后血清前白蛋白水平
共納入5個研究 [6, 9, 11, 12, 19]，隨機效應模型Meta分析結果顯示：EN組與PN組食管癌患者術后前白蛋白水平差異無統計學意義[MD=10.04，95%CI（-0.31，20.39），P=0.06]（圖 3）。
圖3
EN組與PN組食管癌患者術后前白蛋白水平比較的Meta分析
2.3.3 術后血清轉鐵蛋白水平
共納入4個研究 [6, 11, 12, 16]，固定效應模型Meta分析結果顯示：與PN組相比，EN組食管癌患者術后血清轉鐵蛋白水平更高，且兩組差異有統計學意義[MD=10.08，95%CI（5.41，14.76），P＜0.000 1]（圖 4）。
圖4
EN組與PN組食管癌患者術后轉鐵蛋白水平比較的Meta分
2.3.4 肺部感染發生率
共納入10個研究 [6, 8, 10, 11-13, 15, 17-19]，固定效應模型Meta分析結果顯示：與PN組相比，EN組食管癌患者術后肺部感染發生率更低，且兩組差異有統計學意義[OR=0.36，95%CI（0.25，0.53），P＜0.00001](圖 5）。
圖5
EN組與PN組食管癌患者術后肺部感染發生率比較的Meta分析
2.3.5 吻合口瘺發生率
共納入9個研究 [6, 9, 11-15, 18, 19]，固定效應模型Meta分析結果顯示：與PN組相比，EN組食管癌患者術后吻合口瘺發生率更低，且兩組差異有統計學意義[OR=0.57，95%CI（0.36，0.92），P=0.02]（圖 6）。
圖6
EN組與PN組食管癌患者術后吻合口漏發生率比較的Meta分析
3 討論
食管癌是消化道常見惡性腫瘤之一，我國是食管癌的高發區，其發病率和死亡率均居世界之首。食管癌以手術治療為主 [12]，但是由于手術范圍大、損傷大，常涉及胸部和腹部甚至是頸部等重要的臟器和結構，而且術后患者處于高代謝高分解狀態，需要大量營養支持以促進切口愈合和手術恢復，加之術后常需禁食一段時間以促進吻合口愈合，這使得營養支持尤為重要 [13, 14]。腸外營養早在1968年由Dudrick和Wilmore首次提出，并在外科營養支持中承擔重要角色，但是隨著人們對營養支持的認識，其目的不僅僅是保證患者的能量需求、維持水電解質平衡，更重要的是保證患者的胃腸道功能，調節機體免疫，減輕炎癥反應，防止腸道菌群異位。且有研究表明，腹部手術2小時后小腸即恢復正常蠕動，6～10小時后即可以恢復正常吸收功能 [11]。因此，近年來有學者開始研究食管癌術后患者早期行腸內營養的臨床療效，其中不少研究認為早期行腸內營養不僅可以改善患者術后的營養水平，還可以減少相關手術并發癥的發生，并在一定程度上調節全身免疫功能。
本次Meta分析結果顯示，與PN組相比，EN組能提高患者術后血清白蛋白和轉鐵蛋白水平，降低肺部感染和吻合口瘺的發生率，但并不能降低術后前白蛋白水平。有研究表明，食管癌術后較術前相比，白蛋白、前白蛋白和轉鐵蛋白水平均有所改善 [20]，本次Meta分析結果提示EN組較PN組患者營養水平恢復更快，這可能是因為術后早期行EN可以使營養物質直接到達小腸，并經小腸直接吸收，刺激小腸黏膜細胞生長，維持其結構和功能的完整性 [17]，此外腸內營養能增加門靜脈的血流量，為肝臟合成蛋白提供更豐富的原料，促進肝臟合成白蛋白以及前白蛋白等，這與腸外營養相比更符合營養吸收的生理方式 [18]。在預防術后并發癥發面，本研究顯示EN組的發生率也明顯低于PN組。這可能因為腸內營養可以直接營養腸道黏膜上皮細胞，保證其活性和屏障作用，減少腸道細菌異位，且能提高患者全身免疫水平（如淋巴細胞計數、CD3+、CD4+） [21]。相比之下，腸外營養直接進入靜脈系統，增加老年患者心肺負擔，造成肺水腫，易并發肺部感染。關于吻合口瘺，它的發生與吻合方式、吻合位置、局部血運、局部張力、全身狀況等多種因素有關，本研究也提示腸內營養較腸外營養能降低吻合口瘺的發生，這可能是早期行腸內營養，能明顯改善全身營養狀況，并能促進胃腸蠕動，減少消化液反流對吻合口的刺激。此外，本研究也表明腸內營養還具有并發癥少、價格便宜等優點，這與徐洪波等 [14]的研究有出入，他認為腸內營養組的患者胃腸道并發癥如惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹等增加；這可能與腸內營養液滴注速度及患者的活動量有關。
本Meta尚存在以下的局限性：① 納入研究質量較低，并非所有研究均報告了本次Meta分析關注的結局指標，從而導致Meta分析納入的研究數和樣本量較小，仍然達不到足夠的檢驗效能；② 各研究納入患者的腫瘤狀態（病理分級、臨床分期）存在不一致情況；③ 各研究腸內營養的方案和時間不盡相同。這些局限性均可能使Meta分析結果產生偏倚，從而影響Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，與腸外營養相比，腸內營養能提高食管癌術后患者的營養狀況，降低術后肺部感染和吻合口瘺的發生率，但并不能降低術后患者血清前白蛋白水平。受納入研究質量所限，上述結論尚需進一步開展大樣本、高質量的RCT進行驗證。
食管癌是源于食管上皮的惡性腫瘤，是消化道常見的惡性腫瘤之一，以進行性吞咽困難和胸骨后疼痛為主要癥狀，食管癌的治療是以手術并結合化療、放療以及生物治療等的綜合性治療為主 [1, 2]。但是由于長期進食困難和腫瘤本身消耗的原因，食管癌患者都存在不同程度的營養不良，這使患者手術風險增高，同時由于消化道重建、手術應激、術后高分解代謝和合成功能及免疫功能下降，造成患者營養狀況進一步惡化，使得手術相關并發癥如吻合口瘺、肺部感染的發生率增加，降低食管癌手術的成功率，嚴重影響患者的術后恢復，增加患者經濟負擔 [3, 4]。因此，食管癌術后有效的營養支持尤為重要，近年來隨著早期腸內營養（enteral nutrition，EN）在消化道腫瘤患者中的應用，食管癌患者術后早期采用何種營養支持方式愈來愈成為學者的研究焦點，目前已有不少關于食管癌患者術后早期行腸內營養或腸外營養（Parenteral Nutrition，PN）臨床療效的相關研究，但是結論不盡相同。因此本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對腸內營養和腸外營養治療食管癌患者術后的臨床療效進行綜合評價，以期為其臨床應用提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為食管癌，并行手術治療，手術方式不限。
1.1.3 干預措施
早期腸內營養組（納入研究的食管癌術后患者均在術后第一天經營養管注入腸內營養）作為試驗組，腸外營養組作為對照組。
1.1.4 結局指標
主要包括術后血清白蛋白水平、前白蛋白水平、轉鐵蛋白水平、吻合口瘺的發生率、肺部感染的發生率。
1.1.5 排除標準
重復發表的文獻；非中、英文文獻；分析數據不全或缺失，聯系原作者也無法獲得者；數據無法提取者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年6期）、Web of Knowledge、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，全面搜集有關腸內營養和腸外營養支持治療食管癌患者術后臨床療效的RCT。中文檢索詞包括腸內營養、腸外營養、食管癌、食道癌等；英文檢索詞包括enteral nutrition、EN、pareesophagus cancernteral nutrition、PN、esophageal neoplasms等，檢索時限截至2016年6月。框1示例PubMed檢索策略。
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，若遇分歧，則討論解決。采用預先制定好的資料提取表提取相關資料，包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、作者姓名、發表雜志的名稱、發表年份等；② 研究對象的基本特征：各組的例數、性別、年齡等；③ 干預措施的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。納入RCT的偏倚風險，采用Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評價工具 [5]進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續性資料采用均數差（MD）為效應指標，分類資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。首先采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析其異質性來源，在排除明顯的臨床和方法學異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法處理，本研究根據術后白蛋白水平的測量時間（術后7、8和9天）進行亞組分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1286篇，經兩名評價員獨立逐層篩選，并交叉核對達成一致后，最終納入14個RCT [6-19]，共2275例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
框 1 PubMed檢索策略
#1 “Enteral Nutrition”[Mesh] #2 (((enteral nutrition[Title/Abstract]) OR EN[Title/Abstract]) OR Nutrition,Enteral[Title/Abstract]) OR Enteral Feeding[Title/Abstract] #3 #1 OR #2 #4 “Esophageal Neoplasms”[Mesh] #5 (Esophageal Cancer[Title/Abstract]) OR Esophageal Neoplasms[Title/Abstract] #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 #8 #3 AND #6 Filters: Clinical Trial
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后血清白蛋白水平
共納入11個研究 [6-16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示：與PN組相比，EN組食管癌患者術后白蛋白水平更高，且兩組差異有統計學意義[MD=1.12，95%CI（0.03，2.20），P=0.04]。根據測定時間進一步行亞組分析結果顯示：術后第7天和9天，兩組白蛋白水平差異無統計學意義，但術后第8天，EN組白蛋白水平明顯高于PN組，差異有統計學意義[MD=1.38，95%CI（0.13，2.62），P=0.03]（圖 2）。
圖2
EN組與PN組食管癌患者術后白蛋白水平比較的Meta分析
2.3.2 術后血清前白蛋白水平
共納入5個研究 [6, 9, 11, 12, 19]，隨機效應模型Meta分析結果顯示：EN組與PN組食管癌患者術后前白蛋白水平差異無統計學意義[MD=10.04，95%CI（-0.31，20.39），P=0.06]（圖 3）。
圖3
EN組與PN組食管癌患者術后前白蛋白水平比較的Meta分析
2.3.3 術后血清轉鐵蛋白水平
共納入4個研究 [6, 11, 12, 16]，固定效應模型Meta分析結果顯示：與PN組相比，EN組食管癌患者術后血清轉鐵蛋白水平更高，且兩組差異有統計學意義[MD=10.08，95%CI（5.41，14.76），P＜0.000 1]（圖 4）。
圖4
EN組與PN組食管癌患者術后轉鐵蛋白水平比較的Meta分
2.3.4 肺部感染發生率
共納入10個研究 [6, 8, 10, 11-13, 15, 17-19]，固定效應模型Meta分析結果顯示：與PN組相比，EN組食管癌患者術后肺部感染發生率更低，且兩組差異有統計學意義[OR=0.36，95%CI（0.25，0.53），P＜0.00001](圖 5）。
圖5
EN組與PN組食管癌患者術后肺部感染發生率比較的Meta分析
2.3.5 吻合口瘺發生率
共納入9個研究 [6, 9, 11-15, 18, 19]，固定效應模型Meta分析結果顯示：與PN組相比，EN組食管癌患者術后吻合口瘺發生率更低，且兩組差異有統計學意義[OR=0.57，95%CI（0.36，0.92），P=0.02]（圖 6）。
圖6
EN組與PN組食管癌患者術后吻合口漏發生率比較的Meta分析
3 討論
食管癌是消化道常見惡性腫瘤之一，我國是食管癌的高發區，其發病率和死亡率均居世界之首。食管癌以手術治療為主 [12]，但是由于手術范圍大、損傷大，常涉及胸部和腹部甚至是頸部等重要的臟器和結構，而且術后患者處于高代謝高分解狀態，需要大量營養支持以促進切口愈合和手術恢復，加之術后常需禁食一段時間以促進吻合口愈合，這使得營養支持尤為重要 [13, 14]。腸外營養早在1968年由Dudrick和Wilmore首次提出，并在外科營養支持中承擔重要角色，但是隨著人們對營養支持的認識，其目的不僅僅是保證患者的能量需求、維持水電解質平衡，更重要的是保證患者的胃腸道功能，調節機體免疫，減輕炎癥反應，防止腸道菌群異位。且有研究表明，腹部手術2小時后小腸即恢復正常蠕動，6～10小時后即可以恢復正常吸收功能 [11]。因此，近年來有學者開始研究食管癌術后患者早期行腸內營養的臨床療效，其中不少研究認為早期行腸內營養不僅可以改善患者術后的營養水平，還可以減少相關手術并發癥的發生，并在一定程度上調節全身免疫功能。
本次Meta分析結果顯示，與PN組相比，EN組能提高患者術后血清白蛋白和轉鐵蛋白水平，降低肺部感染和吻合口瘺的發生率，但并不能降低術后前白蛋白水平。有研究表明，食管癌術后較術前相比，白蛋白、前白蛋白和轉鐵蛋白水平均有所改善 [20]，本次Meta分析結果提示EN組較PN組患者營養水平恢復更快，這可能是因為術后早期行EN可以使營養物質直接到達小腸，并經小腸直接吸收，刺激小腸黏膜細胞生長，維持其結構和功能的完整性 [17]，此外腸內營養能增加門靜脈的血流量，為肝臟合成蛋白提供更豐富的原料，促進肝臟合成白蛋白以及前白蛋白等，這與腸外營養相比更符合營養吸收的生理方式 [18]。在預防術后并發癥發面，本研究顯示EN組的發生率也明顯低于PN組。這可能因為腸內營養可以直接營養腸道黏膜上皮細胞，保證其活性和屏障作用，減少腸道細菌異位，且能提高患者全身免疫水平（如淋巴細胞計數、CD3+、CD4+） [21]。相比之下，腸外營養直接進入靜脈系統，增加老年患者心肺負擔，造成肺水腫，易并發肺部感染。關于吻合口瘺，它的發生與吻合方式、吻合位置、局部血運、局部張力、全身狀況等多種因素有關，本研究也提示腸內營養較腸外營養能降低吻合口瘺的發生，這可能是早期行腸內營養，能明顯改善全身營養狀況，并能促進胃腸蠕動，減少消化液反流對吻合口的刺激。此外，本研究也表明腸內營養還具有并發癥少、價格便宜等優點，這與徐洪波等 [14]的研究有出入，他認為腸內營養組的患者胃腸道并發癥如惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹等增加；這可能與腸內營養液滴注速度及患者的活動量有關。
本Meta尚存在以下的局限性：① 納入研究質量較低，并非所有研究均報告了本次Meta分析關注的結局指標，從而導致Meta分析納入的研究數和樣本量較小，仍然達不到足夠的檢驗效能；② 各研究納入患者的腫瘤狀態（病理分級、臨床分期）存在不一致情況；③ 各研究腸內營養的方案和時間不盡相同。這些局限性均可能使Meta分析結果產生偏倚，從而影響Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，與腸外營養相比，腸內營養能提高食管癌術后患者的營養狀況，降低術后肺部感染和吻合口瘺的發生率，但并不能降低術后患者血清前白蛋白水平。受納入研究質量所限，上述結論尚需進一步開展大樣本、高質量的RCT進行驗證。
