引用本文： 鳳婧, 羅鳳鳴, 顏浩. 降鈣素原指導抗生素治療策略在慢性阻塞性肺疾病急性加重期中應用的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(10): 1162-1168. doi: 10.7507/1672-2531.20160177 復制
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續存在的不完全可逆氣流受限為特征并伴有廣泛肺外效應的慢性肺部疾病，氣流受限呈進行性發展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應的增加 [1]。COPD發展過程中，反復急性加重（AECOPD）可導致肺功能迅速惡化，是導致患者就診率和死亡率增加的主要原因。慢阻肺急性加重最常見的原因是氣管和支氣管感染。Lindenauer等 [2]認為，只有50%的AECOPD由細菌感染所致，而臨床上有70%～85%的AECOPD患者接受了抗生素治療，因此，并非所有AECOPD患者都能從抗生素治療中獲益，且抗生素的不必要使用又常導致耐藥菌產生、增加二重感染幾率和額外的經濟負擔。AECOPD期間合理使用抗生素是降低細菌耐藥率、提高療效的關鍵，因此，如何對細菌感染性AECOPD進行早期、快速診斷，如何尋找判斷病情嚴重程度及治療效果的指標顯得尤為重要。
降鈣素原（procalcitonin，PCT）是降鈣素的一個前肽糖蛋白，沒有激素活性。PCT是Assicot等 [3]在1993年發現的一種新型炎性標志物，在正常情況下由甲狀腺和肺臟的神經內分泌細胞產生，健康人血漿中PCT的水平很低，一般不超過0.1 μg/L。但在細菌感染狀態下，全身多系統細胞在細菌內毒素及多種炎性細胞因子的作用下誘導分泌PCT，其水平迅速升高，其中細菌內毒素是誘導其產生的最主要的刺激因子。一般PCT在全身感染后4小時即可檢測到，6小時急劇上升，并在6～24小時內維持該水平，其上升程度與細菌感染嚴重程度成正比，但感染控制后會很快降至正常 [4]。
目前，國內外許多學者針對PCT的血清濃度變化指導抗生素使用已進行了系列研究，并初步形成了一套PCT指導抗生素使用的治療策略。本研究擬全面檢索有關PCT指導AECOPD患者使用抗生素治療的隨機對照試驗（RCT）進行系統評價，探討PCT在指導AECOPD抗菌治療中的應用價值，從而評價PCT是否可以作為一種新的炎癥標記物，聯合其他常用臨床指標來指導醫師合理選擇與使用抗生素。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
RCT。
1.1.2 研究對象
經臨床診斷為AECOPD的患者，其診斷標準符合美國胸科學會（ATS）或2002年、2007年中華醫學會呼吸分會關于AECOPD的診斷標準 [5, 6]。
框 1 PubMed檢索策略
#1 randomized controlled trials #2 random allocation #3 double blind method #4 single blind method #5 #l OR #2 OR #3 OR #4 #6 procalcitonin #7 chronic obstructive pulmonary disease OR COPD #8 antibiotic OR antimicrobial OR anti-bacteria #9 #5 AND #6 AND #7 AND #8
1.1.3 干預措施
試驗組采用PCT指導抗生素治療策略；對照組采用常規抗生素治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：抗生素使用率、抗生素使用時間、臨床有效率。次要結局指標：住院期間死亡率、ICU入住率、二重感染率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 原始研究數據無法提取，聯系作者也不能獲得有用數據者；④ 近28天內使用抗生素，嚴重免疫功能抑制，合并有心血管、肝、腎、糖尿病等嚴重原發疾病及存在呼吸系統之外的部位感染的患者。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed（1996～2016.7）、EMbase（1994～2016.7）、CBM（1978～2016.7）、The Cochrane Library（2016年6期）、CNKI（1979～2016.7）、VIP（1989～2016.7）、WanFang Data（1998～2016.7），搜集PCT指導抗生素治療策略在AECOPD應用的隨機對照試驗（RCT）。同時，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：procalcitonin、acute exacerbations of COPD、acute exaeerbations of chronic obstructive pulmonaey diseases、antibiotic、antimicrobial、anti-bacteria。中文檢索詞包括：降鈣素原、PCT、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、慢性阻塞性肺疾病急性加重、AECOPD、抗生素。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名評價員獨立按納入、排除標準進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，若意見不一致，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息（研究題目、第一作者、發表雜志及時間等）；② 研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基本情況（納入人數、性別比例、年齡等）；④ PCT檢測方法；⑤ 兩組抗生素使用情況；⑥ 所關注的結局指標和數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性和方法學異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻291篇，剔除重復發表的文獻后，閱讀題目和摘要進行初篩，排除動物實驗、綜述及個案后，納入15篇文獻進一步閱讀全文進行復篩，最終納入10個RCT [7-16]，共1071例患者。其中有3個RCT [13, 14, 16]評價了PCT指導抗生素治療策略在社區獲得性下呼吸道感染中的應用，本文僅采用了其中涉及AECOPD的亞組數據。文獻篩選流程和結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 抗生素使用率
共納入5個RCT [8, 13-16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，與常規治療組比較，PCT指導治療組的抗生素使用率更低[RR=0.70，95%CI（0.55，0.89），P=0.004]，見圖 2。
圖2
降鈣素原（PCT）指導治療組與常規治療組抗生素使用率比較的Meta分析
2.3.2 抗生素使用療程（抗生素使用療程＞10天患者比例）
共納入5個RCT [8, 9, 11-13]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，與常規治療組比較，PCT指導治療組的抗生素使用療程＞10天患者比例更低[RR=0.38，95%CI（0.26，0.56），P＜0.00001]，見圖 3。
圖3
降鈣素原（PCT）指導治療組與常規治療組抗生素使用療程＞10天人數占比比較的Meta分析
2.3.3 臨床有效率
共納入6個RCT [7-9, 11, 12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，PCT指導治療組與常規治療組的臨床有效率差異無統計學意義[RR=0.98，95%CI（0.91，1.06），P=0.61]，見圖 4。
圖4
降鈣素原（PCT）指導治療組與常規治療組臨床有效率比較的Meta分析
2.3.4 ICU入住率
共納入4個RCT [13-16]，固定效應模型Meta分析結果顯示，PCT指導治療組與常規治療組的ICU入住率差異無統計學意義[RR=0.77，95%CI（0.40，1.47），P=0.43]，見圖 5。
圖5
降鈣素原（PCT）指導治療組與常規治療組ICU入住率比較的Meta分析
2.3.5 住院期間死亡率
共納入7個RCT [7-10, 12, 13, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，PCT指導治療組與常規治療組的住院期間死亡率差異無統計學意義[RR=0.84，95%CI（0.52，1.37），P=0.49]，見圖 6。
圖6
降鈣素原（PCT）指導治療組與常規治療組住院期間死亡率比較的Meta分析
2.3.6 二重感染率
共納入3個RCT[7, 9, 11]，固定效應模型Meta分析結果顯示，與常規治療組比較，PCT指導治療組的二重感染率更低[RR=0.23，95%CI（0.09，0.58），P=0.002]，見圖 7。
圖7
降鈣素原（PCT）指導治療組與常規治療組二重感染率比較的Meta分析
3 討論
抗生素耐藥性問題已成為全球關注的焦點，AECOPD患者具有病程長、病情重、反復使用多種廣譜抗生素等特點，細菌耐藥現象嚴重，如何優化抗生素治療是AECOPD治療的探討熱點。本次系統評價結果顯示，與傳統抗生素治療方案相比，使用PCT動態監測能夠顯著降低抗生素使用率、二重感染率，縮短抗生素使用時間，而臨床有效率、ICU入住率、住院期間死亡率與對照組無明顯差異。此外，納入研究中，有3個RCT [8, 9, 16]就住院費用進行了分析，其結果顯示PCT指導抗生素使用可降低住院費用。PCT作為一項可定量的客觀指標，能夠及時反映患者病情變化，對于指導抗菌藥物的使用指征、評估療效、更換或終止抗菌藥物、縮短不必要的抗菌藥物暴露時間具有參考價值，在減少抗菌藥物使用的同時，也可保證治療方案的有效性和安全性，減輕患者經濟負擔。
但本研究也具有一定的局限性。首先，本系統評價共納入10個RCT，其中有3個RCT [13, 14, 16]為研究PCT指導抗生素治療策略在社區獲得性下呼吸道感染中的應用，本研究僅采用其中有關AECOPD的亞組數據，可能存在數據遺失 。雖然納入研究均為報告為RCT，但部分研究未報告具體的隨機方法，僅2個研究 [13, 14]實施了分配方案的隱藏，僅4個研究 [13-16]采用了盲法，因此納入研究存在偏倚風險的可能性較大。其次，各納入研究中，PCT測定方法不盡一致，不同的測定水平可能會帶來實驗數據的差異，造成結論的差異；加之PCT指導抗生素使用策略不盡一致，部分結局指標測量方法不一，導致各研究間存在臨床異質性。再次，納入各研究在結局指標的選擇上不盡一致，導致在評價各結局指標時納入研究數目偏少，可能影響結果的論證強度。
綜上所述，當前證據顯示，對于AECOPD患者，使用PCT指導抗生素治療策略可明顯減少抗生素的使用和二重感染的發生。受納入研究數量及質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量大樣本的研究進一步驗證。在臨床工作實踐中，我們需保持謹慎的態度，辯證看待PCT指導抗生素治療的策略，它不能夠替代臨床實踐對疾病進行診斷及治療，而僅是對其有益的補充，以促進抗生素的合理使用。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續存在的不完全可逆氣流受限為特征并伴有廣泛肺外效應的慢性肺部疾病，氣流受限呈進行性發展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應的增加 [1]。COPD發展過程中，反復急性加重（AECOPD）可導致肺功能迅速惡化，是導致患者就診率和死亡率增加的主要原因。慢阻肺急性加重最常見的原因是氣管和支氣管感染。Lindenauer等 [2]認為，只有50%的AECOPD由細菌感染所致，而臨床上有70%～85%的AECOPD患者接受了抗生素治療，因此，并非所有AECOPD患者都能從抗生素治療中獲益，且抗生素的不必要使用又常導致耐藥菌產生、增加二重感染幾率和額外的經濟負擔。AECOPD期間合理使用抗生素是降低細菌耐藥率、提高療效的關鍵，因此，如何對細菌感染性AECOPD進行早期、快速診斷，如何尋找判斷病情嚴重程度及治療效果的指標顯得尤為重要。
降鈣素原（procalcitonin，PCT）是降鈣素的一個前肽糖蛋白，沒有激素活性。PCT是Assicot等 [3]在1993年發現的一種新型炎性標志物，在正常情況下由甲狀腺和肺臟的神經內分泌細胞產生，健康人血漿中PCT的水平很低，一般不超過0.1 μg/L。但在細菌感染狀態下，全身多系統細胞在細菌內毒素及多種炎性細胞因子的作用下誘導分泌PCT，其水平迅速升高，其中細菌內毒素是誘導其產生的最主要的刺激因子。一般PCT在全身感染后4小時即可檢測到，6小時急劇上升，并在6～24小時內維持該水平，其上升程度與細菌感染嚴重程度成正比，但感染控制后會很快降至正常 [4]。
目前，國內外許多學者針對PCT的血清濃度變化指導抗生素使用已進行了系列研究，并初步形成了一套PCT指導抗生素使用的治療策略。本研究擬全面檢索有關PCT指導AECOPD患者使用抗生素治療的隨機對照試驗（RCT）進行系統評價，探討PCT在指導AECOPD抗菌治療中的應用價值，從而評價PCT是否可以作為一種新的炎癥標記物，聯合其他常用臨床指標來指導醫師合理選擇與使用抗生素。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
RCT。
1.1.2 研究對象
經臨床診斷為AECOPD的患者，其診斷標準符合美國胸科學會（ATS）或2002年、2007年中華醫學會呼吸分會關于AECOPD的診斷標準 [5, 6]。
框 1 PubMed檢索策略
#1 randomized controlled trials #2 random allocation #3 double blind method #4 single blind method #5 #l OR #2 OR #3 OR #4 #6 procalcitonin #7 chronic obstructive pulmonary disease OR COPD #8 antibiotic OR antimicrobial OR anti-bacteria #9 #5 AND #6 AND #7 AND #8
1.1.3 干預措施
試驗組采用PCT指導抗生素治療策略；對照組采用常規抗生素治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：抗生素使用率、抗生素使用時間、臨床有效率。次要結局指標：住院期間死亡率、ICU入住率、二重感染率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 原始研究數據無法提取，聯系作者也不能獲得有用數據者；④ 近28天內使用抗生素，嚴重免疫功能抑制，合并有心血管、肝、腎、糖尿病等嚴重原發疾病及存在呼吸系統之外的部位感染的患者。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed（1996～2016.7）、EMbase（1994～2016.7）、CBM（1978～2016.7）、The Cochrane Library（2016年6期）、CNKI（1979～2016.7）、VIP（1989～2016.7）、WanFang Data（1998～2016.7），搜集PCT指導抗生素治療策略在AECOPD應用的隨機對照試驗（RCT）。同時，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：procalcitonin、acute exacerbations of COPD、acute exaeerbations of chronic obstructive pulmonaey diseases、antibiotic、antimicrobial、anti-bacteria。中文檢索詞包括：降鈣素原、PCT、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、慢性阻塞性肺疾病急性加重、AECOPD、抗生素。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名評價員獨立按納入、排除標準進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，若意見不一致，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息（研究題目、第一作者、發表雜志及時間等）；② 研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基本情況（納入人數、性別比例、年齡等）；④ PCT檢測方法；⑤ 兩組抗生素使用情況；⑥ 所關注的結局指標和數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性和方法學異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻291篇，剔除重復發表的文獻后，閱讀題目和摘要進行初篩，排除動物實驗、綜述及個案后，納入15篇文獻進一步閱讀全文進行復篩，最終納入10個RCT [7-16]，共1071例患者。其中有3個RCT [13, 14, 16]評價了PCT指導抗生素治療策略在社區獲得性下呼吸道感染中的應用，本文僅采用了其中涉及AECOPD的亞組數據。文獻篩選流程和結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 抗生素使用率
共納入5個RCT [8, 13-16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，與常規治療組比較，PCT指導治療組的抗生素使用率更低[RR=0.70，95%CI（0.55，0.89），P=0.004]，見圖 2。
圖2
降鈣素原（PCT）指導治療組與常規治療組抗生素使用率比較的Meta分析
2.3.2 抗生素使用療程（抗生素使用療程＞10天患者比例）
共納入5個RCT [8, 9, 11-13]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，與常規治療組比較，PCT指導治療組的抗生素使用療程＞10天患者比例更低[RR=0.38，95%CI（0.26，0.56），P＜0.00001]，見圖 3。
圖3
降鈣素原（PCT）指導治療組與常規治療組抗生素使用療程＞10天人數占比比較的Meta分析
2.3.3 臨床有效率
共納入6個RCT [7-9, 11, 12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，PCT指導治療組與常規治療組的臨床有效率差異無統計學意義[RR=0.98，95%CI（0.91，1.06），P=0.61]，見圖 4。
圖4
降鈣素原（PCT）指導治療組與常規治療組臨床有效率比較的Meta分析
2.3.4 ICU入住率
共納入4個RCT [13-16]，固定效應模型Meta分析結果顯示，PCT指導治療組與常規治療組的ICU入住率差異無統計學意義[RR=0.77，95%CI（0.40，1.47），P=0.43]，見圖 5。
圖5
降鈣素原（PCT）指導治療組與常規治療組ICU入住率比較的Meta分析
2.3.5 住院期間死亡率
共納入7個RCT [7-10, 12, 13, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，PCT指導治療組與常規治療組的住院期間死亡率差異無統計學意義[RR=0.84，95%CI（0.52，1.37），P=0.49]，見圖 6。
圖6
降鈣素原（PCT）指導治療組與常規治療組住院期間死亡率比較的Meta分析
2.3.6 二重感染率
共納入3個RCT[7, 9, 11]，固定效應模型Meta分析結果顯示，與常規治療組比較，PCT指導治療組的二重感染率更低[RR=0.23，95%CI（0.09，0.58），P=0.002]，見圖 7。
圖7
降鈣素原（PCT）指導治療組與常規治療組二重感染率比較的Meta分析
3 討論
抗生素耐藥性問題已成為全球關注的焦點，AECOPD患者具有病程長、病情重、反復使用多種廣譜抗生素等特點，細菌耐藥現象嚴重，如何優化抗生素治療是AECOPD治療的探討熱點。本次系統評價結果顯示，與傳統抗生素治療方案相比，使用PCT動態監測能夠顯著降低抗生素使用率、二重感染率，縮短抗生素使用時間，而臨床有效率、ICU入住率、住院期間死亡率與對照組無明顯差異。此外，納入研究中，有3個RCT [8, 9, 16]就住院費用進行了分析，其結果顯示PCT指導抗生素使用可降低住院費用。PCT作為一項可定量的客觀指標，能夠及時反映患者病情變化，對于指導抗菌藥物的使用指征、評估療效、更換或終止抗菌藥物、縮短不必要的抗菌藥物暴露時間具有參考價值，在減少抗菌藥物使用的同時，也可保證治療方案的有效性和安全性，減輕患者經濟負擔。
但本研究也具有一定的局限性。首先，本系統評價共納入10個RCT，其中有3個RCT [13, 14, 16]為研究PCT指導抗生素治療策略在社區獲得性下呼吸道感染中的應用，本研究僅采用其中有關AECOPD的亞組數據，可能存在數據遺失 。雖然納入研究均為報告為RCT，但部分研究未報告具體的隨機方法，僅2個研究 [13, 14]實施了分配方案的隱藏，僅4個研究 [13-16]采用了盲法，因此納入研究存在偏倚風險的可能性較大。其次，各納入研究中，PCT測定方法不盡一致，不同的測定水平可能會帶來實驗數據的差異，造成結論的差異；加之PCT指導抗生素使用策略不盡一致，部分結局指標測量方法不一，導致各研究間存在臨床異質性。再次，納入各研究在結局指標的選擇上不盡一致，導致在評價各結局指標時納入研究數目偏少，可能影響結果的論證強度。
綜上所述，當前證據顯示，對于AECOPD患者，使用PCT指導抗生素治療策略可明顯減少抗生素的使用和二重感染的發生。受納入研究數量及質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量大樣本的研究進一步驗證。在臨床工作實踐中，我們需保持謹慎的態度，辯證看待PCT指導抗生素治療的策略，它不能夠替代臨床實踐對疾病進行診斷及治療，而僅是對其有益的補充，以促進抗生素的合理使用。
