引用本文： 劉自力, 王斌, 劉繼柱, 劉偉偉. 吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期非小細胞肺癌療效的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(10): 1154-1161. doi: 10.7507/1672-2531.20160176 復制
肺癌為人類常見的惡性腫瘤，目前其發病率和死亡率在全球范圍內已居惡性腫瘤首位 [1]。我國的肺癌流行狀況同樣嚴峻，國家癌癥中心2015年發布的數據顯示，2006～2011年我國肺癌5年患病率為130.2（1/10萬） [2]。通過對我國22個登記點2000～2011年的數據進行趨勢分析，陳萬青等 [3]對2015年中國癌癥的發病率進行估計，預計2015年我國肺癌新發病例數及死亡例數分別為73.33萬例和55.02萬例。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的最常見組織學類型，約占85%以上，接近2/3的患者在確診時已屬晚期 [4]。晚期NSCLC的治療原則是以全身化療及靶向治療等全身治療為主的綜合治療 [5]。含鉑類兩藥聯合化療方案為NSCLC患者的一線化療方案，二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞和小分子酪氨酸激酶受體抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI） [5]。近年來，一些學者就吉非替尼對比培美曲塞二線治療晚期NSCLC的療效及安全性進行研究，但相關研究大多結論不一，且樣本量較小，本研究擬采用系統評價的方法，全面評價吉非替尼對比培美曲塞二線治療晚期NSCLC的療效及安全性，以期為晚期NSCLC二線藥物的合理選擇提供更多循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
① 經病理或細胞學確診的局部晚期和轉移性（Ⅲb期或Ⅳ期）NSCLC患者；② 均經含鉑方案化療至少1個周期后失敗；③ 患者至少存在1個可測量病灶；④ ECOG PS評分0～2分；⑤ 無明顯化療禁忌。
1.1.3 干預措施
試驗組采用吉非替尼口服，對照組采用培美曲塞全身化療。
1.1.4 結局指標
① 總有效率：依據實體瘤療效評價標準（RECIST）1.0標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），總有效率=（CR+PR）例數/總例數。② 疾病控制率（disease control rate，DCR）：DCR=（CR+PR+SD）例數/總例數。③ 無進展生存時間（progression free survival，PFS）：治療開始至疾病進展或尚未進展的末次隨訪的時間（月）。④ 總生存時間（overall survival，OS）。⑤ 不良反應：主要包括皮疹、腹瀉、中性粒細胞減少和乏力。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 既往接受過培美曲塞或吉非替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑治療者；④ 吉非替尼及培美曲塞一線治療或維持治療；⑤ 合并有小細胞肺癌或其他惡性腫瘤。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2016年4期）、EMbase、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2016年4月。檢索采用自由詞和主題詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：吉非替尼、易瑞沙、培美曲塞、非小細胞肺癌。英文檢索詞包括：gefitinib、iressa、pemetrexed、non-small cell lung cancer、NSCLC。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或征求第三位研究者的意見。采用自制的資料提取表提取資料，資料提取主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者及發表年限；② 納入研究的基線特征，如兩組例數、性別比、年齡；③ 干預措施的具體細節；④ 研究所關注的結局指標和結果測量數據。納入研究的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0 [6]推薦的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，計數資料采用風險比（risk ratio，RR）作為效應指標；計量資料采用風險比（hazard ratio，HR）作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%可信區間（CI）。采用卡方檢驗判斷各研究結果間的異質性（檢驗水準設為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析其異質性來源，在排除明顯的臨床異質性后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
框 1 CNKI檢索策略
#1 吉非替尼 #2 易瑞沙 #3 #1 OR #2 #4 培美曲塞 #5 非小細胞肺癌 #6 NSCLC #7 # 5 OR #6 #8 #3 AND #4 AND #7
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出195篇文獻，其中中文文獻45篇，英文文獻150篇，剔除重復文獻107篇，并通過閱讀題目、摘要及全文進行逐步篩選，最終納入11個RCT [7-17]，共1005例患者，其中試驗組504例，對照組501例。11個RCT中，3篇為英文，8篇為中文。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率
共納入11個RCT [7-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組與培美曲塞組的總有效率差異無統計學意義[RR=1.28，95%CI（0.86，1.90），P=0.22]，見圖 2。
圖2
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC總有效率比較的Meta分析
2.3.2 疾病控制率
共納入10個RCT [7, 9-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組與培美曲塞組的疾病控制率差異無統計學意義[RR=0.92，95%CI（0.77，1.12），P=0.41]，見圖 3。
圖3
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC疾病控制率比較的Meta分析
2.3.3 PFS和OS
9個RCT [7-11, 13-16]報道了PFS，吉非替尼組的中位PFS為1.6～9.0個月，培美曲塞組為1.7～4.8個月。3個RCT [8-10]納入最終的Meta分析，固定效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組的PFS明顯高于培美曲塞組，且差異有統計學意義[HR=0.59，95%CI（0.47，0.73），P＜0.00001]。6個RCT [7-9, 11, 13, 17]報道了OS，吉非替尼組的中位OS為7.9～22.2個月，培美曲塞組為5.6～18.9個月。2個RCT [8, 9]納入最終的Meta分析，固定效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組與培美曲塞組的OS差異無統計學意義[HR=0.75，95%CI（0.56，1.01），P=0.05]，見圖 4。
圖4
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC PFS和OS比較的Meta分析
2.3.4 皮疹發生率
共納入10個RCT [7-16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組與培美曲塞組的皮疹發生率明顯高于培美曲塞組，且差異有統計學意義[RR=8.72，95%CI（3.65，20.84），P＜0.00001]，見圖 5。
圖5
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC皮疹發生率比較的Meta分析
2.3.5 腹瀉發生率
共納入11個RCT [7-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組與培美曲塞組的腹瀉發生率明顯高于培美曲塞組，且差異有統計學意義[RR=2.87，95%CI（1.29，6.38），P=0.01]，見圖 6。
圖6
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC腹瀉發生率比較的Meta分析
2.3.6 中性粒細胞減少發生率
共納入8個RCT [7-13, 15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組的中性粒細胞減少發生率明顯低于培美曲塞組，且差異有統計學意義[RR=0.12，95%CI（0.05，0.26），P＜0.00001]，見圖 7。
圖7
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC中性粒細胞減少發生率比較的Meta分析
2.3.7 乏力發生率
共納入7個RCT [7-10, 12, 13, 15]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組的乏力發生率明顯低于培美曲塞組，且差異有統計學意義[RR=0.46，95%CI（0.30，0.72），P=0.0006]，見圖 8。
圖8
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC乏力發生率比較的Meta分析
2.4 發表偏倚分析
基于總有效率的漏斗圖（圖 9）顯示，各研究在漏斗兩側的分布基本對稱，提示發表偏倚的可能性較小。
圖9
基于總有效率的漏斗圖
3 討論
肺癌是常見的惡性腫瘤，嚴重危害人類健康。根據中國1991至2013肺癌的死亡率數據，Fang等 [18]預測肺癌的死亡率會不斷增加，將在可預見的將來繼續穩步上升，并對患者、醫療行業和整個社會造成巨大的負擔。NSCLC的常規治療方法是全身化療，化療可在一定程度上延長患者的生存時間，但是其對晚期NSCLC患者療效差，在療效方面已經進入平臺期 [19, 20]。近年來，隨著分子靶向藥物研究的興起與發展，研究發現，分子靶向治療用于治療肺癌是有利的。吉非替尼是一種口服的小分子EGFR-TKI，其可以進入通過與ATP競爭結合受體酪氨酸激酶的催化區抑制該信號通路，從而達到抑制癌細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡的目的，最終控制腫瘤的生長、延長患者的生存時間 [21]。一項Ⅲ期隨機、開放標簽試驗（IPASS研究） [22]證實，吉非替尼用于一線治療晚期NSCLC患者，可提高患者的總有效率和疾病控制率，延長患者的PFS，且不良反應小。但吉非替尼這種療效并非針對所有晚期NSCLC患者，而是在優勢人群中更為明顯。Rosell等 [23]通過對2 105例西班牙肺癌患者進行了EGFR突變篩查發現，在非吸煙、女性腺癌患者中EGFR突變率高。目前認為，女性、亞裔、不吸煙、腺癌是吉非替尼治療的優勢人群。中國食品與藥品監督管理局于2011年2月22日批準吉非替尼用于一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者。培美曲塞是一種多靶點抗代謝藥物，是核苷酸合酶/二氫葉酸還原酶雙重抑制劑，對多個葉酸依賴酶有很強的抑制作用，能從多個途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，從而起到抗腫瘤作用，且能降低腫瘤的耐藥性 [24]。有研究結果顯示，培美曲塞二線治療晚期NSCLC與多西他賽療效相似，安全性更好 [25]。2004年美國FDA批準培美曲塞用于晚期NSCLC的二線治療。近年來二線治療成為NSCLC研究的熱點之一，許多學者探索吉非替尼作為二線藥物在治療NSCLC中的作用。為比較吉非替尼與多西他賽治療既往接受一線化療的晚期NSCLC患者的療效，Kim等 [26]進行了一項Ⅲ期隨機試驗（INTEREST），該研究納入來自24個國家、149個中心的1466名患者。結果顯示，吉非替尼與多西他賽療效相似，且在OS及PFS方面兩者無明顯差異。該研究結果奠定了吉非替尼在NSCLC二線治療中的地位。而KCSG-LU08-01研究 [8]結果顯示，與培美曲塞相比，吉非替尼二線治療晚期NSCLC可顯著延長患者的PFS（9.0個月 vs. 3.0個月），顯著提高客觀緩解率（58.8% vs. 22.4%），但兩組整體生存時間差異無統計學意義（22.2個月 vs. 18.9個月）。
本研究結果顯示，與培美曲塞相比，吉非替尼二線治療晚期NSCLC可顯著延長患者的PFS，兩者在總有效率、疾病控制率及OS方面差異無統計學意義。而顧亮等 [27]研究提示，培美曲塞在總有效率和患者OS方面優于吉非替尼，在PFS方面兩者無差別。這與本研究結果不一致，推測可能與該研究入選患者中非吸煙、非鱗癌的女性占優勢，而本研究中吸煙、腺癌、EGFR基因敏感突變陰性或突變狀況未知的患者占優勢有關。研究還發現，吉非替尼的主要不良反應包括皮疹、腹瀉，其中吉非替尼組患者皮疹和腹瀉的發生率高于培美曲塞組，但中性粒細胞減少及乏力的發生率卻低于培美曲塞組。這一結果與目前多數研究結果相一致。兩者不良反應上的差異主要由于兩者具有不同的藥理作用機制，這一差異導致藥性抵抗表現也具有一定的區別 [11]。培美曲塞和吉非替尼雖然都可以作為晚期NSCLC的二線化療藥物，但在實際臨床應用中，因取材困難、患者意愿及經濟狀況等因素，導致二線治療前再次獲取腫瘤標本行EGFR基因突變檢測困難加大，具體選擇哪種藥物，應根據患者的臨床特點、經濟狀況及個人意愿等綜合考慮。中國晚期原發性肺癌診治專家共識（2016年版）建議晚期NSCLC患者二線治療可選擇的藥物包括培美曲塞、多西紫杉醇和EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼），如果一線和維持治療時沒有應用EGFR-TKIs，二線治療時應優先應用EGFR-TKIs；對于EGFR基因敏感突變陰性的患者，應優先考慮化療 [5]。
本研究的局限性：① 納入的研究中5篇未描述隨機方法，多數未描述隱藏分組、盲法實施情況及其他偏倚來源；② 吉非替尼的療效與患者的EGFR基因突變狀態密切相關，納入研究中有4篇文獻描述EGFR基因突變狀態，各研究人群間EGFR基因突變狀態存在一定的差異；且EGFR基因突變可能與人種、性別、吸煙量等因素相關，本Meta分析未對這些因素作進一步分層分析；③ 因腫瘤臨床試驗的特殊性，交叉用藥現象在治療過程不可避免，結果分析可能受混雜偏倚風險的影響。
綜上所述，與培美曲塞相比，吉非替尼二線治療晚期NSCLC可顯著延長患者的PFS，兩者在總有效率、疾病控制率及OS等方面差異無統計學意義。兩者不良反應各異，吉非替尼皮疹和腹瀉的發生率高于培美曲塞，中性粒細胞減少及乏力的發生率低于培美曲塞。吉非替尼在治療晚期NSCLC方面具有一定的生存優勢，可作為晚期NSCLC二線化療的常規藥物。鑒于本文局限性，今后有必要開展大規模和高質量的隨機對照研究，以指導臨床用藥。
肺癌為人類常見的惡性腫瘤，目前其發病率和死亡率在全球范圍內已居惡性腫瘤首位 [1]。我國的肺癌流行狀況同樣嚴峻，國家癌癥中心2015年發布的數據顯示，2006～2011年我國肺癌5年患病率為130.2（1/10萬） [2]。通過對我國22個登記點2000～2011年的數據進行趨勢分析，陳萬青等 [3]對2015年中國癌癥的發病率進行估計，預計2015年我國肺癌新發病例數及死亡例數分別為73.33萬例和55.02萬例。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的最常見組織學類型，約占85%以上，接近2/3的患者在確診時已屬晚期 [4]。晚期NSCLC的治療原則是以全身化療及靶向治療等全身治療為主的綜合治療 [5]。含鉑類兩藥聯合化療方案為NSCLC患者的一線化療方案，二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞和小分子酪氨酸激酶受體抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI） [5]。近年來，一些學者就吉非替尼對比培美曲塞二線治療晚期NSCLC的療效及安全性進行研究，但相關研究大多結論不一，且樣本量較小，本研究擬采用系統評價的方法，全面評價吉非替尼對比培美曲塞二線治療晚期NSCLC的療效及安全性，以期為晚期NSCLC二線藥物的合理選擇提供更多循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
① 經病理或細胞學確診的局部晚期和轉移性（Ⅲb期或Ⅳ期）NSCLC患者；② 均經含鉑方案化療至少1個周期后失敗；③ 患者至少存在1個可測量病灶；④ ECOG PS評分0～2分；⑤ 無明顯化療禁忌。
1.1.3 干預措施
試驗組采用吉非替尼口服，對照組采用培美曲塞全身化療。
1.1.4 結局指標
① 總有效率：依據實體瘤療效評價標準（RECIST）1.0標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），總有效率=（CR+PR）例數/總例數。② 疾病控制率（disease control rate，DCR）：DCR=（CR+PR+SD）例數/總例數。③ 無進展生存時間（progression free survival，PFS）：治療開始至疾病進展或尚未進展的末次隨訪的時間（月）。④ 總生存時間（overall survival，OS）。⑤ 不良反應：主要包括皮疹、腹瀉、中性粒細胞減少和乏力。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 既往接受過培美曲塞或吉非替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑治療者；④ 吉非替尼及培美曲塞一線治療或維持治療；⑤ 合并有小細胞肺癌或其他惡性腫瘤。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2016年4期）、EMbase、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2016年4月。檢索采用自由詞和主題詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：吉非替尼、易瑞沙、培美曲塞、非小細胞肺癌。英文檢索詞包括：gefitinib、iressa、pemetrexed、non-small cell lung cancer、NSCLC。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或征求第三位研究者的意見。采用自制的資料提取表提取資料，資料提取主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者及發表年限；② 納入研究的基線特征，如兩組例數、性別比、年齡；③ 干預措施的具體細節；④ 研究所關注的結局指標和結果測量數據。納入研究的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0 [6]推薦的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，計數資料采用風險比（risk ratio，RR）作為效應指標；計量資料采用風險比（hazard ratio，HR）作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%可信區間（CI）。采用卡方檢驗判斷各研究結果間的異質性（檢驗水準設為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析其異質性來源，在排除明顯的臨床異質性后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
框 1 CNKI檢索策略
#1 吉非替尼 #2 易瑞沙 #3 #1 OR #2 #4 培美曲塞 #5 非小細胞肺癌 #6 NSCLC #7 # 5 OR #6 #8 #3 AND #4 AND #7
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出195篇文獻，其中中文文獻45篇，英文文獻150篇，剔除重復文獻107篇，并通過閱讀題目、摘要及全文進行逐步篩選，最終納入11個RCT [7-17]，共1005例患者，其中試驗組504例，對照組501例。11個RCT中，3篇為英文，8篇為中文。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率
共納入11個RCT [7-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組與培美曲塞組的總有效率差異無統計學意義[RR=1.28，95%CI（0.86，1.90），P=0.22]，見圖 2。
圖2
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC總有效率比較的Meta分析
2.3.2 疾病控制率
共納入10個RCT [7, 9-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組與培美曲塞組的疾病控制率差異無統計學意義[RR=0.92，95%CI（0.77，1.12），P=0.41]，見圖 3。
圖3
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC疾病控制率比較的Meta分析
2.3.3 PFS和OS
9個RCT [7-11, 13-16]報道了PFS，吉非替尼組的中位PFS為1.6～9.0個月，培美曲塞組為1.7～4.8個月。3個RCT [8-10]納入最終的Meta分析，固定效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組的PFS明顯高于培美曲塞組，且差異有統計學意義[HR=0.59，95%CI（0.47，0.73），P＜0.00001]。6個RCT [7-9, 11, 13, 17]報道了OS，吉非替尼組的中位OS為7.9～22.2個月，培美曲塞組為5.6～18.9個月。2個RCT [8, 9]納入最終的Meta分析，固定效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組與培美曲塞組的OS差異無統計學意義[HR=0.75，95%CI（0.56，1.01），P=0.05]，見圖 4。
圖4
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC PFS和OS比較的Meta分析
2.3.4 皮疹發生率
共納入10個RCT [7-16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組與培美曲塞組的皮疹發生率明顯高于培美曲塞組，且差異有統計學意義[RR=8.72，95%CI（3.65，20.84），P＜0.00001]，見圖 5。
圖5
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC皮疹發生率比較的Meta分析
2.3.5 腹瀉發生率
共納入11個RCT [7-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組與培美曲塞組的腹瀉發生率明顯高于培美曲塞組，且差異有統計學意義[RR=2.87，95%CI（1.29，6.38），P=0.01]，見圖 6。
圖6
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC腹瀉發生率比較的Meta分析
2.3.6 中性粒細胞減少發生率
共納入8個RCT [7-13, 15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組的中性粒細胞減少發生率明顯低于培美曲塞組，且差異有統計學意義[RR=0.12，95%CI（0.05，0.26），P＜0.00001]，見圖 7。
圖7
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC中性粒細胞減少發生率比較的Meta分析
2.3.7 乏力發生率
共納入7個RCT [7-10, 12, 13, 15]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，吉非替尼組的乏力發生率明顯低于培美曲塞組，且差異有統計學意義[RR=0.46，95%CI（0.30，0.72），P=0.0006]，見圖 8。
圖8
吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期NSCLC乏力發生率比較的Meta分析
2.4 發表偏倚分析
基于總有效率的漏斗圖（圖 9）顯示，各研究在漏斗兩側的分布基本對稱，提示發表偏倚的可能性較小。
圖9
基于總有效率的漏斗圖
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肺癌是常見的惡性腫瘤，嚴重危害人類健康。根據中國1991至2013肺癌的死亡率數據，Fang等 [18]預測肺癌的死亡率會不斷增加，將在可預見的將來繼續穩步上升，并對患者、醫療行業和整個社會造成巨大的負擔。NSCLC的常規治療方法是全身化療，化療可在一定程度上延長患者的生存時間，但是其對晚期NSCLC患者療效差，在療效方面已經進入平臺期 [19, 20]。近年來，隨著分子靶向藥物研究的興起與發展，研究發現，分子靶向治療用于治療肺癌是有利的。吉非替尼是一種口服的小分子EGFR-TKI，其可以進入通過與ATP競爭結合受體酪氨酸激酶的催化區抑制該信號通路，從而達到抑制癌細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡的目的，最終控制腫瘤的生長、延長患者的生存時間 [21]。一項Ⅲ期隨機、開放標簽試驗（IPASS研究） [22]證實，吉非替尼用于一線治療晚期NSCLC患者，可提高患者的總有效率和疾病控制率，延長患者的PFS，且不良反應小。但吉非替尼這種療效并非針對所有晚期NSCLC患者，而是在優勢人群中更為明顯。Rosell等 [23]通過對2 105例西班牙肺癌患者進行了EGFR突變篩查發現，在非吸煙、女性腺癌患者中EGFR突變率高。目前認為，女性、亞裔、不吸煙、腺癌是吉非替尼治療的優勢人群。中國食品與藥品監督管理局于2011年2月22日批準吉非替尼用于一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者。培美曲塞是一種多靶點抗代謝藥物，是核苷酸合酶/二氫葉酸還原酶雙重抑制劑，對多個葉酸依賴酶有很強的抑制作用，能從多個途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，從而起到抗腫瘤作用，且能降低腫瘤的耐藥性 [24]。有研究結果顯示，培美曲塞二線治療晚期NSCLC與多西他賽療效相似，安全性更好 [25]。2004年美國FDA批準培美曲塞用于晚期NSCLC的二線治療。近年來二線治療成為NSCLC研究的熱點之一，許多學者探索吉非替尼作為二線藥物在治療NSCLC中的作用。為比較吉非替尼與多西他賽治療既往接受一線化療的晚期NSCLC患者的療效，Kim等 [26]進行了一項Ⅲ期隨機試驗（INTEREST），該研究納入來自24個國家、149個中心的1466名患者。結果顯示，吉非替尼與多西他賽療效相似，且在OS及PFS方面兩者無明顯差異。該研究結果奠定了吉非替尼在NSCLC二線治療中的地位。而KCSG-LU08-01研究 [8]結果顯示，與培美曲塞相比，吉非替尼二線治療晚期NSCLC可顯著延長患者的PFS（9.0個月 vs. 3.0個月），顯著提高客觀緩解率（58.8% vs. 22.4%），但兩組整體生存時間差異無統計學意義（22.2個月 vs. 18.9個月）。
本研究結果顯示，與培美曲塞相比，吉非替尼二線治療晚期NSCLC可顯著延長患者的PFS，兩者在總有效率、疾病控制率及OS方面差異無統計學意義。而顧亮等 [27]研究提示，培美曲塞在總有效率和患者OS方面優于吉非替尼，在PFS方面兩者無差別。這與本研究結果不一致，推測可能與該研究入選患者中非吸煙、非鱗癌的女性占優勢，而本研究中吸煙、腺癌、EGFR基因敏感突變陰性或突變狀況未知的患者占優勢有關。研究還發現，吉非替尼的主要不良反應包括皮疹、腹瀉，其中吉非替尼組患者皮疹和腹瀉的發生率高于培美曲塞組，但中性粒細胞減少及乏力的發生率卻低于培美曲塞組。這一結果與目前多數研究結果相一致。兩者不良反應上的差異主要由于兩者具有不同的藥理作用機制，這一差異導致藥性抵抗表現也具有一定的區別 [11]。培美曲塞和吉非替尼雖然都可以作為晚期NSCLC的二線化療藥物，但在實際臨床應用中，因取材困難、患者意愿及經濟狀況等因素，導致二線治療前再次獲取腫瘤標本行EGFR基因突變檢測困難加大，具體選擇哪種藥物，應根據患者的臨床特點、經濟狀況及個人意愿等綜合考慮。中國晚期原發性肺癌診治專家共識（2016年版）建議晚期NSCLC患者二線治療可選擇的藥物包括培美曲塞、多西紫杉醇和EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼），如果一線和維持治療時沒有應用EGFR-TKIs，二線治療時應優先應用EGFR-TKIs；對于EGFR基因敏感突變陰性的患者，應優先考慮化療 [5]。
本研究的局限性：① 納入的研究中5篇未描述隨機方法，多數未描述隱藏分組、盲法實施情況及其他偏倚來源；② 吉非替尼的療效與患者的EGFR基因突變狀態密切相關，納入研究中有4篇文獻描述EGFR基因突變狀態，各研究人群間EGFR基因突變狀態存在一定的差異；且EGFR基因突變可能與人種、性別、吸煙量等因素相關，本Meta分析未對這些因素作進一步分層分析；③ 因腫瘤臨床試驗的特殊性，交叉用藥現象在治療過程不可避免，結果分析可能受混雜偏倚風險的影響。
綜上所述，與培美曲塞相比，吉非替尼二線治療晚期NSCLC可顯著延長患者的PFS，兩者在總有效率、疾病控制率及OS等方面差異無統計學意義。兩者不良反應各異，吉非替尼皮疹和腹瀉的發生率高于培美曲塞，中性粒細胞減少及乏力的發生率低于培美曲塞。吉非替尼在治療晚期NSCLC方面具有一定的生存優勢，可作為晚期NSCLC二線化療的常規藥物。鑒于本文局限性，今后有必要開展大規模和高質量的隨機對照研究，以指導臨床用藥。
