引用本文： 高倩, 劉小蘭. 吡格列酮聯合二甲雙胍治療2型糖尿病療效和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(10): 1148-1153. doi: 10.7507/1672-2531.20160175 復制
近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加。2010年流行病學調查顯示，我國成人糖尿病患病率為9.7% [1]。2型糖尿病是一種進展性的疾病，隨著病程的進展，血糖會逐漸升高，控制高血糖的治療強度也應該隨之加強，常需多種手段聯合治療。生活方式干預是治療基礎，而藥物治療的首選是二甲雙胍 [2]。如果單獨使用二甲雙胍治療而血糖不達標，則可加用磺脲類促胰島素分泌劑或噻唑烷二酮類等二線藥物，以盡快使血糖水平達標，達到持久控制血糖的目的。
吡格列酮為噻唑烷二酮類藥物，與二甲雙胍的作用機制互補，主要通過結合和活化過氧化物酶體增值物激活受體γ，提高細胞對胰島素作用的敏感性發揮降血糖的作用 [3]。吡格列酮類藥物目前已成為治療糖尿病最多使用的藥物之一 [4]。但為了給臨床治療提供新的循證醫學證據，本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對吡格列酮聯合二甲雙胍與磺脲類藥物聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效與安全性進行綜合評價，以期為臨床實踐提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 試驗設計
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
經臨床確診為2型糖尿病的患者，其診斷標準符合WHO（1980、1985、1999年）或ADA（1997、2010年）的標準。患者年齡、病程及種族不限。
1.1.3 干預措施
試驗組在運動飲食治療的基礎上采用吡格列酮聯合二甲雙胍口服（劑量、劑型、用法不限制）；對照組采用磺脲類聯合二甲雙胍口服（磺脲類藥物類型、劑量、劑型、用法不限制）。
1.1.4 結局指標
主要指標為糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，次要結局指標為低血糖發生率、心血管風險（致死、非致死心肌梗死、冠心病性死亡、猝死、可復蘇性心臟驟停、心力衰竭）發生率、體重變化和不良反應。
1.1.5 排除標準
重復發表的文獻；非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索The Cochrane Library（2015年9期）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，檢索時限從建庫至2015年9月，搜集吡格列酮聯合二甲雙胍與磺脲類藥物聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的相關RCT。同時，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、年齡等；④ 有效性、安全性等。
1.4 偏倚風險評價
由2名評價員采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [5]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（MD）及其95%CI為效應分析統計量，計數資料采用風險比（RR）及其95%CI為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析進行處理。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻2040篇，經剔除重復文獻，并閱讀文題、摘要和全文進行篩選后，初步納入9篇文獻，進一步排除2篇重復發表的文獻（Betteridge [6]與Charbonnel [7]數據一致，Sch?ndorf [8]與Pfutzner [9]數據一致）后，最終納入7個RCT [7, 9-14]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
#1 Diabetes Mellitus,Type 2 [MeSH] OR NIDDM OR diabetes mellitus #2 metformin #3 pioglitazone OR thiazolidinediones OR euglycemic agent OR glitazones #4 randomized controlled trials OR random allocation OR double blind method #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
7個納入研究的發表時間從2005年至2011年，樣本量從20例到773例不等。納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 HbA1c治療后水平
6個RCT [9-14]報告了治療前后HbA1c水平的變化，共納入2375例患者，其中吡格列酮組1229例，磺脲類組1146例。各研究結果間有統計學異質性（P＜0.0001，I2=86%），分析產生異質性的原因，考慮可能為療程不同所致，故分為療程＞24周和療程≤ 24周進行亞組分析。療程＞24周亞組僅納入1個RCT，其結果顯示磺脲類組在降低HbA1c水平方面優于吡格列酮組，兩組差異有統計學意義[MD=0.23，95%CI（0.09，0.37），P=0.0009]。療程≤ 24周亞組各研究間仍存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組在降低HbA1c水平方面差異無統計學意義[MD= -0.04，95%CI（-0.26，0.19），P=0.74]，見圖 2。
圖2
兩組HbA1c水平比較的Meta分析
2.3.2 低血糖發生率
3個RCT [7, 9, 11]報告了低血糖的發生情況，共納入2351例患者，其中吡格列酮組1236例，磺脲類組1115例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，吡格列酮組低血糖發生率低于磺脲類組，兩組差異有統計學意義[RR=0.39，95%CI（0.15，1.01），P=0.05]，見圖 3。納入研究均未報道患者出現嚴重的低血糖反應。
圖3
兩組低血糖發生率比較的Meta分析
2.3.3 心血管事件發生率
3個RCT [7, 9, 10]報告了心血管事件的發生情況，其中Charbonnel 2005 [7]研究顯示吡格列酮組充血性心力衰竭發生率為1.6%（5/317），磺脲類組為0.6%（2/313）。Pfutzner 2011 [9]研究報告吡格列酮組心力衰竭發生率為1.4%（2/146），磺脲類組無心力衰竭發生，但急性冠脈綜合征發生率為0.7%（1/142）。Matthews 2005 [10]研究報告吡格列酮組有心肌梗死發生，但未報告具體發生率，磺脲類組無心肌梗死發生。對2個RCT [7, 9]采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，吡格列酮組心血管事件發生率高于磺脲類組，但兩組差異無統計學意義[RR=2.29，95%CI（0.59，8.81），P=0.23]，見圖 4。
圖4
兩組心血管事件發生率比較的Meta分析
2.3.4 體重變化
只有1個RCT [9]報道了治療前后體重變化情況，結果顯示兩組治療24周后患者體重均增加0.7 kg，兩組間差異無統計學意義。
2.3.5 不良反應
納入研究報道的不良反應為輕微不良反應，未見嚴重不良反應。各研究報告最常見的不良反應為水腫。Charbonnel 2005 [7]研究顯示吡格列酮組水腫發生率為7.6%（24/317），磺脲類組水腫發生率為3.5%（11/313）。Matthews 2005 [10]研究報告吡格列酮組僅1例發生水腫，磺脲類組無水腫發生。Karamanos 2011 [11]研究顯示吡格列酮組水腫發生率為1.0%（8/773），磺脲類組水腫發生率為0.5%（3/660）。
3 討論
本系統評價結果顯示：當療程≤ 24周時，在二甲雙胍基礎上聯用吡格列酮與磺脲類藥物，在降低HbA1c水平方面無明顯差異；當療程＞24周時，在二甲雙胍基礎上聯用吡格列酮降低HbA1c水平的效果不及磺脲類藥物。但因療程＞24周亞組僅納入了1個研究，其結果的可靠性較差，有待今后的臨床試驗進一步觀察。此外，本系統評價結果還顯示：吡格列酮聯合二甲雙胍的低血糖風險低于磺脲類聯合二甲雙胍。兩組雖均有心血管事件的發生及增加體重的傾向，但組間差異無統計學意義。
吡格列酮是噻唑烷二酮類降血糖藥物，屬胰島素增敏劑，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增強依賴胰島素的葡萄糖的處理，減少肝糖的輸出。因其不刺激內源性胰島素分泌，單獨使用甚少引起低血糖風險，低血糖發生率為1%～1.5%，明顯低于胰島素、磺脲類、格列奈類藥物 [15]。二甲雙胍的主要作用機制為提高外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制糖原異生和糖原分解，降低肝臟葡萄糖輸出，改善胰島素的敏感性，單獨使用很少引起低血糖 [16, 17]。本研究結果顯示，吡格列酮與二甲雙胍聯用，降血糖作用進一步增強，而低血糖發生率無疊加效應，納入的3個研究報道低血糖發生率為別為2%、1%和1%，與單用吡格列酮低血糖發生率大體相同，而對應的磺脲類組低血糖發生率分別為12%、3%和4%。
吡格列酮總體安全性良好，前瞻性臨床研究（PROactive） [18]結果顯示，吡格列酮可降低心血管事件發生風險，然而有Meta分析結果顯示，其有減少骨量、增加骨折的風險 [19]，以及增加膀胱癌的風險 [20]。本次系統評價納入研究只報道了水腫、關節痛、腹瀉等輕微不良反應，考慮為本系統評價納入的研究觀察時間不夠長所致。但張俊英等 [21]對吡格列酮聯合二甲雙胍的Meta分析結果顯示，二者聯用的水腫發生率高于單用二甲雙胍。
本系統評價的局限性：① 納入研究只報道了中間指標（糖化血紅蛋白、低血糖等），均未報道長期隨訪結局、全因死亡率和生存質量，無法判斷遠期療效。中間指標相對于終點指標往往可靠性、重復性差，最終會導致研究結果的代表性和準確性差。② 由于納入的研究少，尚不能進行漏斗圖檢測發表偏倚，我們也無法對病程、基礎糖化血紅蛋白值等進行亞組分析，使該系統評價的應用受到限制。③ 納入研究均未報道具體的隨機方法，從而可能導致選擇性偏倚 [22]。
綜上所述，當前證據顯示，服用吡格列酮聯合二甲雙胍的患者HbA1c水平與服用磺脲類聯合二甲雙胍的患者無明顯差異，吡格列酮聯合二甲雙胍較磺脲類聯合二甲雙胍一樣能有效控制血糖，但其發生低血糖風險低于服用磺脲類聯合二甲雙胍的患者。受納入研究數量和質量的限制，本研究結論尚需開展更多高質量的研究予以驗證。
近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加。2010年流行病學調查顯示，我國成人糖尿病患病率為9.7% [1]。2型糖尿病是一種進展性的疾病，隨著病程的進展，血糖會逐漸升高，控制高血糖的治療強度也應該隨之加強，常需多種手段聯合治療。生活方式干預是治療基礎，而藥物治療的首選是二甲雙胍 [2]。如果單獨使用二甲雙胍治療而血糖不達標，則可加用磺脲類促胰島素分泌劑或噻唑烷二酮類等二線藥物，以盡快使血糖水平達標，達到持久控制血糖的目的。
吡格列酮為噻唑烷二酮類藥物，與二甲雙胍的作用機制互補，主要通過結合和活化過氧化物酶體增值物激活受體γ，提高細胞對胰島素作用的敏感性發揮降血糖的作用 [3]。吡格列酮類藥物目前已成為治療糖尿病最多使用的藥物之一 [4]。但為了給臨床治療提供新的循證醫學證據，本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對吡格列酮聯合二甲雙胍與磺脲類藥物聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效與安全性進行綜合評價，以期為臨床實踐提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 試驗設計
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
經臨床確診為2型糖尿病的患者，其診斷標準符合WHO（1980、1985、1999年）或ADA（1997、2010年）的標準。患者年齡、病程及種族不限。
1.1.3 干預措施
試驗組在運動飲食治療的基礎上采用吡格列酮聯合二甲雙胍口服（劑量、劑型、用法不限制）；對照組采用磺脲類聯合二甲雙胍口服（磺脲類藥物類型、劑量、劑型、用法不限制）。
1.1.4 結局指標
主要指標為糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，次要結局指標為低血糖發生率、心血管風險（致死、非致死心肌梗死、冠心病性死亡、猝死、可復蘇性心臟驟停、心力衰竭）發生率、體重變化和不良反應。
1.1.5 排除標準
重復發表的文獻；非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索The Cochrane Library（2015年9期）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，檢索時限從建庫至2015年9月，搜集吡格列酮聯合二甲雙胍與磺脲類藥物聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的相關RCT。同時，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、年齡等；④ 有效性、安全性等。
1.4 偏倚風險評價
由2名評價員采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [5]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（MD）及其95%CI為效應分析統計量，計數資料采用風險比（RR）及其95%CI為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析進行處理。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻2040篇，經剔除重復文獻，并閱讀文題、摘要和全文進行篩選后，初步納入9篇文獻，進一步排除2篇重復發表的文獻（Betteridge [6]與Charbonnel [7]數據一致，Sch?ndorf [8]與Pfutzner [9]數據一致）后，最終納入7個RCT [7, 9-14]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
#1 Diabetes Mellitus,Type 2 [MeSH] OR NIDDM OR diabetes mellitus #2 metformin #3 pioglitazone OR thiazolidinediones OR euglycemic agent OR glitazones #4 randomized controlled trials OR random allocation OR double blind method #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
7個納入研究的發表時間從2005年至2011年，樣本量從20例到773例不等。納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 HbA1c治療后水平
6個RCT [9-14]報告了治療前后HbA1c水平的變化，共納入2375例患者，其中吡格列酮組1229例，磺脲類組1146例。各研究結果間有統計學異質性（P＜0.0001，I2=86%），分析產生異質性的原因，考慮可能為療程不同所致，故分為療程＞24周和療程≤ 24周進行亞組分析。療程＞24周亞組僅納入1個RCT，其結果顯示磺脲類組在降低HbA1c水平方面優于吡格列酮組，兩組差異有統計學意義[MD=0.23，95%CI（0.09，0.37），P=0.0009]。療程≤ 24周亞組各研究間仍存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組在降低HbA1c水平方面差異無統計學意義[MD= -0.04，95%CI（-0.26，0.19），P=0.74]，見圖 2。
圖2
兩組HbA1c水平比較的Meta分析
2.3.2 低血糖發生率
3個RCT [7, 9, 11]報告了低血糖的發生情況，共納入2351例患者，其中吡格列酮組1236例，磺脲類組1115例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，吡格列酮組低血糖發生率低于磺脲類組，兩組差異有統計學意義[RR=0.39，95%CI（0.15，1.01），P=0.05]，見圖 3。納入研究均未報道患者出現嚴重的低血糖反應。
圖3
兩組低血糖發生率比較的Meta分析
2.3.3 心血管事件發生率
3個RCT [7, 9, 10]報告了心血管事件的發生情況，其中Charbonnel 2005 [7]研究顯示吡格列酮組充血性心力衰竭發生率為1.6%（5/317），磺脲類組為0.6%（2/313）。Pfutzner 2011 [9]研究報告吡格列酮組心力衰竭發生率為1.4%（2/146），磺脲類組無心力衰竭發生，但急性冠脈綜合征發生率為0.7%（1/142）。Matthews 2005 [10]研究報告吡格列酮組有心肌梗死發生，但未報告具體發生率，磺脲類組無心肌梗死發生。對2個RCT [7, 9]采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，吡格列酮組心血管事件發生率高于磺脲類組，但兩組差異無統計學意義[RR=2.29，95%CI（0.59，8.81），P=0.23]，見圖 4。
圖4
兩組心血管事件發生率比較的Meta分析
2.3.4 體重變化
只有1個RCT [9]報道了治療前后體重變化情況，結果顯示兩組治療24周后患者體重均增加0.7 kg，兩組間差異無統計學意義。
2.3.5 不良反應
納入研究報道的不良反應為輕微不良反應，未見嚴重不良反應。各研究報告最常見的不良反應為水腫。Charbonnel 2005 [7]研究顯示吡格列酮組水腫發生率為7.6%（24/317），磺脲類組水腫發生率為3.5%（11/313）。Matthews 2005 [10]研究報告吡格列酮組僅1例發生水腫，磺脲類組無水腫發生。Karamanos 2011 [11]研究顯示吡格列酮組水腫發生率為1.0%（8/773），磺脲類組水腫發生率為0.5%（3/660）。
3 討論
本系統評價結果顯示：當療程≤ 24周時，在二甲雙胍基礎上聯用吡格列酮與磺脲類藥物，在降低HbA1c水平方面無明顯差異；當療程＞24周時，在二甲雙胍基礎上聯用吡格列酮降低HbA1c水平的效果不及磺脲類藥物。但因療程＞24周亞組僅納入了1個研究，其結果的可靠性較差，有待今后的臨床試驗進一步觀察。此外，本系統評價結果還顯示：吡格列酮聯合二甲雙胍的低血糖風險低于磺脲類聯合二甲雙胍。兩組雖均有心血管事件的發生及增加體重的傾向，但組間差異無統計學意義。
吡格列酮是噻唑烷二酮類降血糖藥物，屬胰島素增敏劑，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增強依賴胰島素的葡萄糖的處理，減少肝糖的輸出。因其不刺激內源性胰島素分泌，單獨使用甚少引起低血糖風險，低血糖發生率為1%～1.5%，明顯低于胰島素、磺脲類、格列奈類藥物 [15]。二甲雙胍的主要作用機制為提高外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制糖原異生和糖原分解，降低肝臟葡萄糖輸出，改善胰島素的敏感性，單獨使用很少引起低血糖 [16, 17]。本研究結果顯示，吡格列酮與二甲雙胍聯用，降血糖作用進一步增強，而低血糖發生率無疊加效應，納入的3個研究報道低血糖發生率為別為2%、1%和1%，與單用吡格列酮低血糖發生率大體相同，而對應的磺脲類組低血糖發生率分別為12%、3%和4%。
吡格列酮總體安全性良好，前瞻性臨床研究（PROactive） [18]結果顯示，吡格列酮可降低心血管事件發生風險，然而有Meta分析結果顯示，其有減少骨量、增加骨折的風險 [19]，以及增加膀胱癌的風險 [20]。本次系統評價納入研究只報道了水腫、關節痛、腹瀉等輕微不良反應，考慮為本系統評價納入的研究觀察時間不夠長所致。但張俊英等 [21]對吡格列酮聯合二甲雙胍的Meta分析結果顯示，二者聯用的水腫發生率高于單用二甲雙胍。
本系統評價的局限性：① 納入研究只報道了中間指標（糖化血紅蛋白、低血糖等），均未報道長期隨訪結局、全因死亡率和生存質量，無法判斷遠期療效。中間指標相對于終點指標往往可靠性、重復性差，最終會導致研究結果的代表性和準確性差。② 由于納入的研究少，尚不能進行漏斗圖檢測發表偏倚，我們也無法對病程、基礎糖化血紅蛋白值等進行亞組分析，使該系統評價的應用受到限制。③ 納入研究均未報道具體的隨機方法，從而可能導致選擇性偏倚 [22]。
綜上所述，當前證據顯示，服用吡格列酮聯合二甲雙胍的患者HbA1c水平與服用磺脲類聯合二甲雙胍的患者無明顯差異，吡格列酮聯合二甲雙胍較磺脲類聯合二甲雙胍一樣能有效控制血糖，但其發生低血糖風險低于服用磺脲類聯合二甲雙胍的患者。受納入研究數量和質量的限制，本研究結論尚需開展更多高質量的研究予以驗證。
