引用本文： 林逸驍, 王銘, 田斯嘉, 童安, 唐紅. 無癥狀HIV感染者早期啟動抗逆轉錄病毒治療的療效和安全性評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(10): 1137-1147. doi: 10.7507/1672-2531.20160174 復制
及時、合理的抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）能夠顯著降低HIV感染者AIDS的發病率和病死率，是目前針對HIV感染的最有效治療措施 [1, 2]。不過由于缺乏高級別循證醫學證據的支持，ART最佳啟動時機一直存在爭論 [3-5]。CD4+ T淋巴細胞計數（簡稱“CD4計數”）的下降程度，反映了HIV感染者機體免疫力的受損情況，是啟動ART的主要參考依據。近年來，多項關于ART啟動時機的前瞻性研究結果陸續公布，研究結果發現在患者CD4計數低于350個/μL前，及時啟動抗逆轉錄病毒治療，能夠顯著降低無癥狀HIV感染者的死亡風險、艾滋病情進展風險以及非艾滋相關性疾病的發生風險等，給感染者帶來更多獲益 [6, 7]。不少研究和近期更新的國際指南甚至直接建議，所有HIV感染者一經診斷，無論CD4計數高低，都應盡早啟動ART [8-12]。
但目前針對HIV感染，僅能長期控制而非治愈，因此，感染者一旦啟動ART就需要終身服藥。長期服用抗病毒藥物不僅治療費用昂貴，服藥時間延長對患者的神經、泌尿、循環以及骨骼運動等多系統造成遠期損害的可能性也相應增大 [13, 14]。如若治療人群的依從性不甚理想，冒然擴大ART治療人群也會進一步提高耐藥毒株在人群中的流行風險 [15, 16]。在發展中國家尤其是人口基數巨大的國家，如中國，供AIDS感染者選擇的ART藥物組合并不多，一旦發生耐藥，感染者即可能面臨無藥可用的窘境。鑒于此，中華醫學會艾滋病學組在《艾滋病診療指南第三版（2015年版）》中，將處于無癥狀期，CD4計數介于350～500個/μL的HIV感染者的治療建議，由“考慮治療”改為“建議治療”；CD4計數＞500/μL者亦納入考慮治療范圍，但并未作直接建議 [17]。可見，隨著臨床證據的累積，HIV感染者的啟動治療時機也在不斷發生變化，對于CD4計數≥ 350個/μL，特別是CD4計數在500/μL以上的無癥狀HIV感染者，應及時啟動ART，還是一定程度上延遲啟動治療，尚需結合本地區衛生經濟水平和最佳循證醫學證據來進行謹慎評估。
本研究通過對現有已發表的所有有關ART啟動時機的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）進行系統評價，分析無癥狀HIV感染者不同CD4計數水平下啟動ART的有效性和安全性，以期探明無癥狀HIV感染者抗逆轉錄病毒治療的最佳啟動時機，為我國和相關國家的艾滋防治政策的制定提供進一步的證據支持。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的有關無癥狀HIV感染者（包括HIV合并慢性乙肝、慢性丙肝患者）ART最佳啟動時機或早期治療的隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床穩定的無癥狀期成年或青春期HIV感染者，年齡≥ 13歲。
1.1.3 干預措施
試驗組研究對象在納入后立即啟動三藥或多藥聯合的抗逆轉錄病毒治療（基線CD4計數≥ 350個/μL），對照組研究對象則推遲ART啟動直到CD4計數＜350個/μL或更低。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為全因死亡率、AIDS相關病情進展、嚴重的非AIDS相關疾病（包括心血管事件、終末期腎病、失代償肝病、非AIDS相關腫瘤等）的發生情況。次要結局指標為：嚴重不良反應事件、病毒抑制情況、免疫功能重建情況和耐藥發生情況。
1.1.5 排除標準
① 單純2型HIV病毒感染者；② 研究對象曾接受過ART；③ 排除HIV合并肺結核的相關研究；④ 排除研究對象處于急性期或艾滋病期的相關研究；⑤ 研究對象納入時合并有其他活動性機會性感染、惡性腫瘤或其他嚴重基礎疾病；⑥ 文獻中重要資料，如干預措施、結局指標等缺失或描述不清的。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年4期）、CBM、CNKI、VIP及WanFang Data數據庫，全面搜集有關無癥狀HIV感染者ART最佳啟動時機或早期治療的RCT。同時使用Google Scholar等搜索引擎查找相關文獻以及納入文獻的參考文獻。檢索策略的制訂參照Cochrane手冊 [18]。英文檢索詞包括：HIV/AIDS、antiretroviral therapy/ART/HAART、therapy initiation/early initiation/drug administration schedule等。中文檢索詞包括：HIV/AIDS/艾滋病/獲得性免疫缺陷綜合征、抗艾滋藥物/抗病毒藥物/HAART/ART、治療策略/啟動時機/早期治療等。由于ART主要起始于1996年，故文獻的檢索時間范圍為1996年1月1日至2016年4月30日。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
根據納入與排除標準，通過閱讀標題和摘要，對檢索文獻進行初篩，排除明顯不相關文獻。獲取初篩后文獻全文，仔細閱讀，確定最終所納入文獻。通過事先討論制定好的資料提取表對最終納入文獻進行信息提取，重要資料缺失時通過電話或郵件向原文作者索取。根據Cochrane手冊5.1.0 [18]針對RCT的偏倚風險評價工具，從隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告結果以及其他偏倚等六方面對納入研究的偏倚風險進行評價。上述工作由兩位研究人員獨立進行，并交叉核對，不同意見經討論解決或征求第三方意見。
1.4 統計分析
納入RCT中報道的二分類結局指標，采用風險比（risk ratio，RR）作為療效分析的統計量，并報告95%可信區間（confidence interval，CI）。使用RevMan 5.3軟件對納入結局指標進行Meta分析，合并統計量之前采用χ2檢驗進行異質性檢驗（檢驗水準為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若檢驗結果P＞0.10，則認為多個研究具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析，使用Mantel-Haenszel法合并效應量；若P≤ 0.10，首先分析導致異質性的原因，并根據異質性產生的相關因素使用亞組分析對統計量進行合并。若異質性仍存在，選用隨機效應模型進行Meta分析，使用DerSimonian-Laird法合并效應量。臨床異質性過大的結局指標僅行描述性分析。
#1 randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized controlled trials [mh] OR random allocation [mh] OR double-blind method [mh] OR single-blind method [mh] OR clinical trial [pt] OR clinical trials [mh] OR (“clinical trial” [tw]) OR ((singl* [tw] OR doubl*[tw] OR trebl*[tw] OR tripl*[tw]) AND (mask*[tw] OR blind*[tw])) OR ( placebos[mh] OR placebo*[tw] OR random*[tw] OR research design [mh:noexp] OR comparative study[mh] OR evaluation studies[mh] OR follow-up studies [mh] OR prospective studies [mh] OR control* [tw] OR prospectiv* [tw] OR volunteer* [tw]) NOT ( animals [mh] NOT human [mh]) #2 HIV Infections[MeSH] OR HIV[MeSH] OR hiv[tw] OR hiv-1*[tw] OR hiv-2*[tw] OR hiv1[tw] OR hiv2[tw] OR hiv infect*[tw] OR human immunodeficiency virus[tw] OR human immunedeficiency virus[tw] OR human immuno-deficiency virus[tw] OR human immune- deficiency virus[tw] OR ((human immun*) AND (deficiency virus[tw])) OR acquired immunodeficiency syndrome[tw] OR acquired immunedeficiency syndrome[tw] OR acquired immuno-deficiency syndrome[tw] OR acquired immune-deficiency syndrome[tw] OR ((acquired immun*) AND (deficiency syndrome[tw])) OR “sexually transmitted diseases,viral”[MESH:noexp] #3 Antiretroviral Therapy,Highly Active[MeSH] OR Anti-Retroviral Agents[MeSH] OR Antiviral Agents[MeSH:NoExp] OR ((anti) AND (hiv[tw])) OR antiretroviral*[tw] OR ((anti) AND (retroviral*[tw])) OR HAART[tw] OR ((anti) AND (acquired immunodeficiency[tw])) OR ((anti) AND (acquired immunedeficiency[tw])) OR ((anti) AND (acquired immuno-deficiency[tw])) OR ((anti) AND (acquired immune-deficiency[tw])) OR ((anti) AND (acquired immun*) AND (deficiency[tw])) #4 “therapy initiation” OR “treatment initiation” OR “drug therapy initiation” OR “when to start” OR “early initiation” OR drug administration schedule[MeSH Terms] OR “drug administration schedule” #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4 AND (“1991/01/01”[PDAT]:”2016/04/30”[PDAT])
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻4007篇，經逐層篩選后，排除3個因試驗組研究對象啟動治療時CD4計數低于350個/μL的相關RCT [19-21]，最終納入4個RCT [6, 7, 22, 23]，均為英文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
共納入4個RCT [6, 7, 22, 23]，8751例患者，其中試驗組4376例，對照組4375例。納入研究組間年齡、性別、基線CD4計數、基線病毒載量等差異無統計學意義。研究實施地區涵蓋非洲 [6, 7, 22, 23]、亞洲 [6, 7, 22]、北美洲 [6, 7, 22]、南美洲 [6, 7, 22]、澳洲 [7, 22]、歐洲 [7, 22]等地。其中，1個RCT [23]的研究對象的納入標準為CD4計數低于800個/μL，試驗組中部分被試啟動治療時CD4計數不足350個/μL，但各基線參數和其他研究具有一致性，故仍納入分析。2個RCT [6, 22]的部分研究對象既往曾服用過抗艾滋藥物，不過由于服藥時間有限，或通過亞組分析能夠規避其影響，故仍納入分析。各納入研究使用ART藥物和組合方案均符合當地或WHO指南要求。各研究報道的結局事件包括：死亡，肺結核、AIDS相關腫瘤以及機會性感染等AIDS定義性疾病，非AIDS相關腫瘤、非AIDS相關的嚴重感染性疾病以及致死性心血管事件、失代償肝病、終末期腎病等嚴重非AIDS相關疾病，3、4級藥物不良反應事件，病毒抑制和免疫功能重建情況。其中，START 2015 [7]納入研究對象的基線CD4計數均＞500個/μL，TEMPRANO 2015 [23]亦報道了基線CD4計數＞500個/μL的亞組人群數據。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
所有研究均在方法學中提及了“隨機對照”，其中3個研究 [6, 7, 23]詳細闡述了隨機分配方法，并采用中心隨機的方式對分配方案進行隱藏。所有研究均未采用盲法。所有研究均報告了失訪及缺失數據，各研究組間缺失數據和原因類似，或不足以對效應值產生重要影響。2個RCT [7, 22]因所收集數據足夠支持對關心問題給出明確回答而被委員會告知提前終止。納入研究的偏倚風險見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 全因死亡率
納入的4個RCT [6, 7, 22, 23]共發生了死亡事件107例，其中試驗組44例，對照組63例。固定效應模型Meta分析結果顯示，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART患者的隨訪期間死亡風險略低于CD4計數＜350個/μL才啟動ART的患者，但兩組間差異無統計學意義[RR=0.70，95%CI（0.48，1.02），P=0.06]。其中，2個RCT [7, 23]報道了基線CD4計數≥ 500個/μL的數據。亞組分析結果顯示，CD4計數≥ 500個/μL啟動ART的患者的死亡風險與CD4計數＜350個/μL啟動ART的患者相當，差異無統計學意義[RR=0.67，95%CI（0.38，1.20），P=0.18]。見圖 2。
圖2
兩組全因死亡率比較的Meta分析
2.4.2 AIDS相關病情進展
盡管CD4計數較高，但HIV感染者發生結核病、機會性感染以及艾滋相關腫瘤等AIDS定義性疾病時，亦提示患者病情進展至AIDS [24]。納入的4個RCT [6, 7, 22, 23]中，共262例出現了包括肺結核、反復發作的細菌性肺炎以及宮頸癌等疾病在內的AIDS定義性疾病，其中試驗組87例，對照組175例。固定效應模型Meta分析結果顯示，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART，相對于CD4計數＜350個/μL才啟動ART，可明顯降低AIDS病情進展的風險[RR=0.49，95%CI（0.38，0.64），P＜0.00001]。2個RCT [7, 23]報道了基線CD4計數≥ 500個/μL的相關數據，亞組分析結果發現，在CD4計數≥ 500個/μL時及時啟動ART的患者與CD4計數＜350個/μL才啟動ART患者相比，AIDS定義性疾病的發病風險更低[RR=0.38，95%CI（0.24，0.59），P＜0.0001]。見圖 3。
圖3
兩組AIDS定義性疾病的Meta分析
2.4.3 嚴重非AIDS相關事件
近期研究發現，肝病、心血管疾病、非AIDS相關腫瘤等既往認為與HIV感染無關的不良臨床事件，在低CD4計數的HIV感染者中的發生風險更高 [25, 26]。本次Meta分析納入研究共128例出現了非AIDS相關腫瘤 [6, 7, 22, 23]，嚴重非AIDS相關感染性疾病 [23]以及肝、腎、循環等各器官系統疾病 [6, 7, 22]。固定效應模型Meta分析結果發現，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART的患者，隨訪期間嚴重非AIDS相關事件（不包括死亡事件）的發生風險要低于CD4計數＜350個/μL才啟動ART的患者[RR=0.58，95%CI（0.40，0.83），P=0.003]，見圖 4。若將因嚴重非AIDS相關事件導致死亡的案例一同納入分析，START 2015 [7]報道，在CD4計數≥ 500個/μL時啟動ART的患者相較于CD4計數＜350個/μL才啟動ART的患者，其發生嚴重非AIDS相關事件（包括死亡事件）的風險更低[RR=0.61，95%CI（0.38，0.97），P=0.04]。
圖4
兩組嚴重非AIDS相關事件的Meta分析
2.4.4 嚴重不良反應事件
納入的4個RCT [6, 7, 22, 23]均按照當地或WHO指南要求，向患者提供了由抗病毒藥物組合而成的治療方案，其中，SMART 2008 [22]和START 2015 [7]報道了各組發生的4級不良反應事件，HPTN052 2014 [6]和TEMPRANO 2015 [23]報道了3級或4級不良反應事件。固定效應模型Meta分析結果發現，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART的患者，與CD4計數＜350個/μL才啟動ART的患者相比，隨訪期間出現3或4級嚴重不良反應事件的風險并沒有隨著治療時間的延長而顯著上升，兩組間差異無統計學意義[RR=1.01，95%CI（0.86，1.17），P=0.95]。2個RCT [7, 23]報道了基線CD4計數≥ 500個/μL的相關數據，亞組分析結果顯示，兩組發生嚴重不良反應事件的風險相當，差異沒有統計學意義[RR=0.97，95%CI（0.74，1.26），P=0.80]。見圖 5。
圖5
兩組嚴重不良反應事件的Meta分析
2.5 其他次要結局指標的影響
由于各研究報道的各組病毒抑制情況、免疫功能重建情況數據無法合并，故僅采用描述性分析。① 2個RCT對患者隨訪期間的病毒抑制情況進行了報道：HPTN052 2014[6]研究發現，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART，隨訪期間有超過89%的患者血漿HIV-1RNA水平可低于400 copies/mL。與此同時，延遲啟動治療的患者血漿HIV-1RNA水平低于400 copies/mL的比例隨著接受ART的人數增加而增加，最高可達70%左右。START 2015 [7]的兩組患者在接受治療12個月后的病毒抑制（HIV-1 RNA水平低于200 copies/mL）比例分別為98%和97%，結果相近。② 3個納入RCT報道了患者隨訪期間的CD4計數變化：HPTN052 2014[6]發現，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART的患者，其中位CD4計數在隨訪期間上升了225（IQR 96～373）個/μL，與此同時，延遲啟動治療患者的中位CD4計數在ART啟動前相較基線時下降了39（IQR 80～0）個/μL，ART啟動后上升了246（IQR 144～384）個/μL。TEMPRANO 2015 [23]發現，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART的患者，其平均CD4計數在隨訪期間由基線的481個/μL上升到728個/μL，與此同時，延遲啟動治療患者的平均CD4計數由基線的472個/μL下降至隨訪12個月時的428個/μL，而后隨著治療人數的增加升至隨訪30個月時的511個/μL。START 2015[7]則發現，在CD4計數≥ 500個/μL時啟動ART的患者，其平均CD4計數相對延遲啟動治療的患者高出194（IQR 185～203）個/μL。③ 無納入RCT對患者的耐藥情況進行相關報道。
3 討論
自從1987年首個抗艾藥物--齊多夫定（Zidovudine，AZT）被批準用于艾滋病的臨床治療，關于抗逆轉錄病毒治療在HIV感染者中最佳啟動時機的問題一直都懸而未決：盡管AZT能夠明顯抑制HIV在患者體內的復制，但單一藥物療法的療效并不持久，容易因耐藥毒株的產生而失效。相關研究發現，在CD4計數＞500個/μL時服用AZT，并不能夠給患者帶來明顯的生存獲益 [27]。90年代后期，何大一提出的多藥聯合的高效抗逆轉錄病毒療法（highly active antiretroviral therapy，HAART）進入臨床實踐，成效顯著，其倡導的“越早越強（hit hard，hit early）”的治療理論也得到專家學者的廣泛支持 [28]，盡早在HIV感染者中啟動抗病毒治療的觀點逐漸成為主流。不過，HAART應用初期，存在藥物半衰期過短、患者用藥量大且頻繁、伴有諸多嚴重毒副作用等缺點，患者難以堅持治療，容易產生耐藥導致治療失敗 [29-31]，由此，延遲啟動治療的觀點再次占據上風。近年來，具有半衰期長，耐藥屏障高，服用方便，毒副作用小等優點的新型抗逆轉錄病毒藥物陸續面市，HIV感染者對ART的耐受性明顯提高，同一藥物組合患者可以服用數年之久而依然保持良好的病毒抑制效果 [32]，延遲治療的相關理由說服力逐漸式微。另外，由于抗艾藥物能夠明顯抑制患者體內的病毒載量水平，從而顯著降低HIV感染者將病毒傳播給他人的能力，“治療即預防（treatment as prevention）”的觀點也支持早期治療以幫助降低HIV在人群中的傳播風險 [33]。
隨著治療條件的不斷改善以及越來越多前瞻性研究陸續發表給予的證據支持，對于CD4計數在350～500個/μL的無癥狀HIV感染者，推薦治療已逐漸成為學界共識。不過，是否應該推薦所有CD4計數大于500個/μL的無癥狀HIV感染者啟動治療，還存在一些爭論。通過對已發表的有關ART啟動時機的RCT進行系統評價，我們發現，在CD4計數≥ 350個/μL時，特別是在CD4計數≥ 500個/μL時啟動ART，相對于延遲至CD4計數＜350個/μL才啟動治療，能夠給無癥狀HIV感染者帶來明顯獲益。
首先，和既往研究結果保持一致 [34, 35]，我們的研究再次證實，在CD4計數≥ 350個/μL啟動ART，相對于延遲啟動治療，感染者發生結核病、機會性感染以及艾滋相關腫瘤等AIDS定義性疾病的風險顯著降低，故而，患者由無癥狀期進展至艾滋病期的風險也相應降低[RR=0.49，95%CI（0.38，0.64），P＜0.001]。同時我們發現，若在CD4計數≥ 500個/μL時立即啟動治療，無癥狀HIV感染者艾滋相關病情進展的風險還可進一步下降[RR=0.38，95%CI（0.24，0.59），P＜0.001]。
其次，由于HIV感染可能對非AIDS相關性疾病的發生發展產生影響 [25, 26]，通過分析納入研究數據，我們發現在CD4計數≥ 350個/μL啟動ART，相對于延遲啟動治療，能降低無癥狀期HIV感染者嚴重心血管事件、終末期腎病、失代償肝病、非AIDS相關腫瘤等嚴重非AIDS相關事件的發生風險[RR=0.58，95%CI（0.40，0.83），P=0.003]。另外，若將因嚴重非AIDS相關事件導致死亡的案例一同納入分析，START 2015 [7]的研究結果提示，在CD4計數≥ 500個/μL時及時啟動ART，相較于延遲治療，患者隨訪期間發生嚴重非AIDS相關事件的風險亦有顯著下降[RR=0.61，95%CI（0.38，0.97），P=0.04]。
盡管我們發現在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART，患者的全因死亡率低于延遲治療患者，但組間差異并無統計學意義。在CD4計數≥ 500個/μL時啟動ART，患者的全因死亡率依然接近于延遲治療組。這可能是由于實施研究的各大臨床診療中心向受試感染者提供了高質量的臨床醫療服務，能夠及時發現和控制患者的疾病進展，從而減少了組間全因死亡率的差距。
有研究擔心，目前許多抗病毒藥物的遠期不良反應尚不明確，感染者服藥時間的延長可能會增加各種不良反應事件的發生風險 [36, 37]。我們的研究發現，盡管在CD4計數≥ 350個/μL時即啟動ART的患者，其服藥時間更長，但隨訪期間內發生嚴重不良反應事件的風險和延遲治療組間無顯著差異。在CD4計數≥ 500個/μL時啟動治療，患者服藥時間進一步延長，不過嚴重不良反應發生率未見明顯上升。由于納入研究僅報道了研究實施期間不良反應事件的發生情況，關于抗病毒藥物潛在的遠期不良反應，還需要進一步延長隨訪時間以提供更多證據支持。
在病毒抑制情況方面，我們發現，無論是否延遲啟動治療，ART都能明顯抑制患者體內的病毒復制，從而降低載量水平，啟動治療后兩組間病毒抑制情況類似。兩組患者在啟動治療以后，各組平均或中位CD4計數均有明顯提升。不過，啟動治療時的基線CD4計數越高，免疫功能受損較輕，組內患者獲得免疫功能重建成功的可能性也就越大。這意味著，在CD4計數≥ 500個/μL時立即啟動治療，相對于在CD4計數350～500時啟動ART，將有更多患者獲得免疫功能重建成功。
盡管在CD4計數≥ 350個/μL，以及在CD4計數≥ 500個/μL時，啟動ART對無癥狀HIV感染者的有效性和安全性得到了證實，但是，我國作為資源有限的發展中國家，全面放寬HIV感染者ART的啟動標準，依然有諸多議題需要在社會各界的共同努力下加以解決：① 藥物的毒副作用。盡管去羥肌苷、司他夫定等毒副作用較強的藥物已相繼淘汰，但我國抗HIV藥物的整體不良反應發生率以及因不良反應導致更換治療方案的患者比例依然較高 [38-40]。比如，目前作為一線治療方案仍在使用的齊多夫定，除了會導致乏力、惡心等輕微不良反應，還可能引起貧血、白細胞減少等骨髓抑制、脂肪萎縮、肝脂肪變性、乳酸酸中毒等嚴重不良反應，而且部分藥物毒性在體內具有累積效應，早期治療帶來的治療時間的延長可能導致脂肪變性以及外周神經病變的發病率增加。奈韋拉平相關的嚴重皮疹和肝毒性以及依非韋倫給感染者帶來的神經、精神系統的相關癥狀同樣需要引起重視。② 療效監測。在資源豐富的發達國家，一般推薦患者每年進行2～4次的病毒載量檢測以評價治療效果和調整治療方案。而我國以及其他資源有限的發展中國家多以患者CD4計數來評價治療效果，對病毒載量檢測的重視不足很容易對ART的實際病毒學療效產生誤判 [41, 42]。一是病毒復制被充分抑制但免疫功能重建障礙的患者錯誤更換二線藥物，二是CD4計數較高但實際病毒學已經失敗的患者未能及時更換治療方案，等到CD4計數降低到換藥標準時不少耐藥突變毒株已然產生。③ 耐藥監測。我國以及其他發展中國家或地區由于條件限制很少在患者開始治療前后對感染者進行感染毒株的耐藥性檢測，許多地區治療方案的更換以及調整主要憑借醫務人員的診療經驗，出錯的可能性相應增加。由于治療啟動前未進行基線耐藥性檢測，故而原先已經感染耐藥毒株的患者很容易產生治療失敗，甚至進一步產生多重耐藥，從而加劇耐藥毒株在人群中的播散和流行 [43, 44]。④ 藥物的可及性。隨著抗病毒藥物在資源有限地區的進一步推廣和普及，耐藥毒株在人群中的感染率也開始明顯上升 [43]。放寬患者的治療啟動標準勢必導致藥物覆蓋面的進一步擴大，如若患者的依從性不佳且耐藥檢測等措施缺位，耐藥毒株就會進一步的在人群中廣泛流行。為了遏制艾滋病在中國的流行，中國政府于2003年頒布“四免一關懷”政策，我國HIV感染者和艾滋病病人可以接受免費的抗病毒治療 [45]。但國家免費提供的抗HIV藥物種類和數量仍然較少，可供感染者選擇的ART藥物組合十分有限，一旦發生耐藥，患者即可能面臨無藥可用的窘境。
本研究的局限性：① 受原始研究的限制，我們對照組的患者為CD4計數＜350個/μL才啟動ART的患者，沒能進一步比較在CD4計數≥ 500個/μL啟動ART和在CD4計數介于350～500個/μL時啟動ART的患者相關結局指標的差異；② 雖然納入合并分析的研究數均為大樣本多中心RCT，但數量較少，可能導致Meta分析的檢驗效能不足；③ 各納入研究使用的ART方案不完全相同，對于不良反應事件、非AIDS相關事件的界定上也存在差異。④ 本研究納入文獻均為英文文獻，可能和我國的實際國情有所偏差。
綜上所述，我們支持對所有CD4+ T淋巴細胞計數水平在350～500個/μL的無癥狀HIV感染者啟動ART。針對CD4+T淋巴細胞計數水平在500個/μL以上的患者，亦建議啟動治療。基于現有研究的局限性，鑒于我國作為醫療資源有限的發展中國家的實際情況，直接運用本研究結論時需要謹慎，有關早期治療的成本核算以及衛生經濟學研究等也應同步實施。隨著治療覆蓋面的進一步擴大以及抗逆轉錄病毒治療時間的延長，全國各級疾控中心以及其他艾滋防治機構應進一步加強HIV感染者的服藥依從性教育，在感染者人群中逐步普及耐藥檢測和病毒載量檢測，以控制耐藥毒株在人群中的流行。同時，應在增加抗病毒藥物供應種類的基礎上，加強服藥HIV感染者的隨訪管理，合理選擇和調整治療方案，以預防長期治療帶來的遠期不良反應。
及時、合理的抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）能夠顯著降低HIV感染者AIDS的發病率和病死率，是目前針對HIV感染的最有效治療措施 [1, 2]。不過由于缺乏高級別循證醫學證據的支持，ART最佳啟動時機一直存在爭論 [3-5]。CD4+ T淋巴細胞計數（簡稱“CD4計數”）的下降程度，反映了HIV感染者機體免疫力的受損情況，是啟動ART的主要參考依據。近年來，多項關于ART啟動時機的前瞻性研究結果陸續公布，研究結果發現在患者CD4計數低于350個/μL前，及時啟動抗逆轉錄病毒治療，能夠顯著降低無癥狀HIV感染者的死亡風險、艾滋病情進展風險以及非艾滋相關性疾病的發生風險等，給感染者帶來更多獲益 [6, 7]。不少研究和近期更新的國際指南甚至直接建議，所有HIV感染者一經診斷，無論CD4計數高低，都應盡早啟動ART [8-12]。
但目前針對HIV感染，僅能長期控制而非治愈，因此，感染者一旦啟動ART就需要終身服藥。長期服用抗病毒藥物不僅治療費用昂貴，服藥時間延長對患者的神經、泌尿、循環以及骨骼運動等多系統造成遠期損害的可能性也相應增大 [13, 14]。如若治療人群的依從性不甚理想，冒然擴大ART治療人群也會進一步提高耐藥毒株在人群中的流行風險 [15, 16]。在發展中國家尤其是人口基數巨大的國家，如中國，供AIDS感染者選擇的ART藥物組合并不多，一旦發生耐藥，感染者即可能面臨無藥可用的窘境。鑒于此，中華醫學會艾滋病學組在《艾滋病診療指南第三版（2015年版）》中，將處于無癥狀期，CD4計數介于350～500個/μL的HIV感染者的治療建議，由“考慮治療”改為“建議治療”；CD4計數＞500/μL者亦納入考慮治療范圍，但并未作直接建議 [17]。可見，隨著臨床證據的累積，HIV感染者的啟動治療時機也在不斷發生變化，對于CD4計數≥ 350個/μL，特別是CD4計數在500/μL以上的無癥狀HIV感染者，應及時啟動ART，還是一定程度上延遲啟動治療，尚需結合本地區衛生經濟水平和最佳循證醫學證據來進行謹慎評估。
本研究通過對現有已發表的所有有關ART啟動時機的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）進行系統評價，分析無癥狀HIV感染者不同CD4計數水平下啟動ART的有效性和安全性，以期探明無癥狀HIV感染者抗逆轉錄病毒治療的最佳啟動時機，為我國和相關國家的艾滋防治政策的制定提供進一步的證據支持。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的有關無癥狀HIV感染者（包括HIV合并慢性乙肝、慢性丙肝患者）ART最佳啟動時機或早期治療的隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床穩定的無癥狀期成年或青春期HIV感染者，年齡≥ 13歲。
1.1.3 干預措施
試驗組研究對象在納入后立即啟動三藥或多藥聯合的抗逆轉錄病毒治療（基線CD4計數≥ 350個/μL），對照組研究對象則推遲ART啟動直到CD4計數＜350個/μL或更低。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為全因死亡率、AIDS相關病情進展、嚴重的非AIDS相關疾病（包括心血管事件、終末期腎病、失代償肝病、非AIDS相關腫瘤等）的發生情況。次要結局指標為：嚴重不良反應事件、病毒抑制情況、免疫功能重建情況和耐藥發生情況。
1.1.5 排除標準
① 單純2型HIV病毒感染者；② 研究對象曾接受過ART；③ 排除HIV合并肺結核的相關研究；④ 排除研究對象處于急性期或艾滋病期的相關研究；⑤ 研究對象納入時合并有其他活動性機會性感染、惡性腫瘤或其他嚴重基礎疾病；⑥ 文獻中重要資料，如干預措施、結局指標等缺失或描述不清的。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年4期）、CBM、CNKI、VIP及WanFang Data數據庫，全面搜集有關無癥狀HIV感染者ART最佳啟動時機或早期治療的RCT。同時使用Google Scholar等搜索引擎查找相關文獻以及納入文獻的參考文獻。檢索策略的制訂參照Cochrane手冊 [18]。英文檢索詞包括：HIV/AIDS、antiretroviral therapy/ART/HAART、therapy initiation/early initiation/drug administration schedule等。中文檢索詞包括：HIV/AIDS/艾滋病/獲得性免疫缺陷綜合征、抗艾滋藥物/抗病毒藥物/HAART/ART、治療策略/啟動時機/早期治療等。由于ART主要起始于1996年，故文獻的檢索時間范圍為1996年1月1日至2016年4月30日。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
根據納入與排除標準，通過閱讀標題和摘要，對檢索文獻進行初篩，排除明顯不相關文獻。獲取初篩后文獻全文，仔細閱讀，確定最終所納入文獻。通過事先討論制定好的資料提取表對最終納入文獻進行信息提取，重要資料缺失時通過電話或郵件向原文作者索取。根據Cochrane手冊5.1.0 [18]針對RCT的偏倚風險評價工具，從隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告結果以及其他偏倚等六方面對納入研究的偏倚風險進行評價。上述工作由兩位研究人員獨立進行，并交叉核對，不同意見經討論解決或征求第三方意見。
1.4 統計分析
納入RCT中報道的二分類結局指標，采用風險比（risk ratio，RR）作為療效分析的統計量，并報告95%可信區間（confidence interval，CI）。使用RevMan 5.3軟件對納入結局指標進行Meta分析，合并統計量之前采用χ2檢驗進行異質性檢驗（檢驗水準為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若檢驗結果P＞0.10，則認為多個研究具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析，使用Mantel-Haenszel法合并效應量；若P≤ 0.10，首先分析導致異質性的原因，并根據異質性產生的相關因素使用亞組分析對統計量進行合并。若異質性仍存在，選用隨機效應模型進行Meta分析，使用DerSimonian-Laird法合并效應量。臨床異質性過大的結局指標僅行描述性分析。
#1 randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized controlled trials [mh] OR random allocation [mh] OR double-blind method [mh] OR single-blind method [mh] OR clinical trial [pt] OR clinical trials [mh] OR (“clinical trial” [tw]) OR ((singl* [tw] OR doubl*[tw] OR trebl*[tw] OR tripl*[tw]) AND (mask*[tw] OR blind*[tw])) OR ( placebos[mh] OR placebo*[tw] OR random*[tw] OR research design [mh:noexp] OR comparative study[mh] OR evaluation studies[mh] OR follow-up studies [mh] OR prospective studies [mh] OR control* [tw] OR prospectiv* [tw] OR volunteer* [tw]) NOT ( animals [mh] NOT human [mh]) #2 HIV Infections[MeSH] OR HIV[MeSH] OR hiv[tw] OR hiv-1*[tw] OR hiv-2*[tw] OR hiv1[tw] OR hiv2[tw] OR hiv infect*[tw] OR human immunodeficiency virus[tw] OR human immunedeficiency virus[tw] OR human immuno-deficiency virus[tw] OR human immune- deficiency virus[tw] OR ((human immun*) AND (deficiency virus[tw])) OR acquired immunodeficiency syndrome[tw] OR acquired immunedeficiency syndrome[tw] OR acquired immuno-deficiency syndrome[tw] OR acquired immune-deficiency syndrome[tw] OR ((acquired immun*) AND (deficiency syndrome[tw])) OR “sexually transmitted diseases,viral”[MESH:noexp] #3 Antiretroviral Therapy,Highly Active[MeSH] OR Anti-Retroviral Agents[MeSH] OR Antiviral Agents[MeSH:NoExp] OR ((anti) AND (hiv[tw])) OR antiretroviral*[tw] OR ((anti) AND (retroviral*[tw])) OR HAART[tw] OR ((anti) AND (acquired immunodeficiency[tw])) OR ((anti) AND (acquired immunedeficiency[tw])) OR ((anti) AND (acquired immuno-deficiency[tw])) OR ((anti) AND (acquired immune-deficiency[tw])) OR ((anti) AND (acquired immun*) AND (deficiency[tw])) #4 “therapy initiation” OR “treatment initiation” OR “drug therapy initiation” OR “when to start” OR “early initiation” OR drug administration schedule[MeSH Terms] OR “drug administration schedule” #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4 AND (“1991/01/01”[PDAT]:”2016/04/30”[PDAT])
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻4007篇，經逐層篩選后，排除3個因試驗組研究對象啟動治療時CD4計數低于350個/μL的相關RCT [19-21]，最終納入4個RCT [6, 7, 22, 23]，均為英文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
共納入4個RCT [6, 7, 22, 23]，8751例患者，其中試驗組4376例，對照組4375例。納入研究組間年齡、性別、基線CD4計數、基線病毒載量等差異無統計學意義。研究實施地區涵蓋非洲 [6, 7, 22, 23]、亞洲 [6, 7, 22]、北美洲 [6, 7, 22]、南美洲 [6, 7, 22]、澳洲 [7, 22]、歐洲 [7, 22]等地。其中，1個RCT [23]的研究對象的納入標準為CD4計數低于800個/μL，試驗組中部分被試啟動治療時CD4計數不足350個/μL，但各基線參數和其他研究具有一致性，故仍納入分析。2個RCT [6, 22]的部分研究對象既往曾服用過抗艾滋藥物，不過由于服藥時間有限，或通過亞組分析能夠規避其影響，故仍納入分析。各納入研究使用ART藥物和組合方案均符合當地或WHO指南要求。各研究報道的結局事件包括：死亡，肺結核、AIDS相關腫瘤以及機會性感染等AIDS定義性疾病，非AIDS相關腫瘤、非AIDS相關的嚴重感染性疾病以及致死性心血管事件、失代償肝病、終末期腎病等嚴重非AIDS相關疾病，3、4級藥物不良反應事件，病毒抑制和免疫功能重建情況。其中，START 2015 [7]納入研究對象的基線CD4計數均＞500個/μL，TEMPRANO 2015 [23]亦報道了基線CD4計數＞500個/μL的亞組人群數據。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
所有研究均在方法學中提及了“隨機對照”，其中3個研究 [6, 7, 23]詳細闡述了隨機分配方法，并采用中心隨機的方式對分配方案進行隱藏。所有研究均未采用盲法。所有研究均報告了失訪及缺失數據，各研究組間缺失數據和原因類似，或不足以對效應值產生重要影響。2個RCT [7, 22]因所收集數據足夠支持對關心問題給出明確回答而被委員會告知提前終止。納入研究的偏倚風險見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 全因死亡率
納入的4個RCT [6, 7, 22, 23]共發生了死亡事件107例，其中試驗組44例，對照組63例。固定效應模型Meta分析結果顯示，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART患者的隨訪期間死亡風險略低于CD4計數＜350個/μL才啟動ART的患者，但兩組間差異無統計學意義[RR=0.70，95%CI（0.48，1.02），P=0.06]。其中，2個RCT [7, 23]報道了基線CD4計數≥ 500個/μL的數據。亞組分析結果顯示，CD4計數≥ 500個/μL啟動ART的患者的死亡風險與CD4計數＜350個/μL啟動ART的患者相當，差異無統計學意義[RR=0.67，95%CI（0.38，1.20），P=0.18]。見圖 2。
圖2
兩組全因死亡率比較的Meta分析
2.4.2 AIDS相關病情進展
盡管CD4計數較高，但HIV感染者發生結核病、機會性感染以及艾滋相關腫瘤等AIDS定義性疾病時，亦提示患者病情進展至AIDS [24]。納入的4個RCT [6, 7, 22, 23]中，共262例出現了包括肺結核、反復發作的細菌性肺炎以及宮頸癌等疾病在內的AIDS定義性疾病，其中試驗組87例，對照組175例。固定效應模型Meta分析結果顯示，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART，相對于CD4計數＜350個/μL才啟動ART，可明顯降低AIDS病情進展的風險[RR=0.49，95%CI（0.38，0.64），P＜0.00001]。2個RCT [7, 23]報道了基線CD4計數≥ 500個/μL的相關數據，亞組分析結果發現，在CD4計數≥ 500個/μL時及時啟動ART的患者與CD4計數＜350個/μL才啟動ART患者相比，AIDS定義性疾病的發病風險更低[RR=0.38，95%CI（0.24，0.59），P＜0.0001]。見圖 3。
圖3
兩組AIDS定義性疾病的Meta分析
2.4.3 嚴重非AIDS相關事件
近期研究發現，肝病、心血管疾病、非AIDS相關腫瘤等既往認為與HIV感染無關的不良臨床事件，在低CD4計數的HIV感染者中的發生風險更高 [25, 26]。本次Meta分析納入研究共128例出現了非AIDS相關腫瘤 [6, 7, 22, 23]，嚴重非AIDS相關感染性疾病 [23]以及肝、腎、循環等各器官系統疾病 [6, 7, 22]。固定效應模型Meta分析結果發現，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART的患者，隨訪期間嚴重非AIDS相關事件（不包括死亡事件）的發生風險要低于CD4計數＜350個/μL才啟動ART的患者[RR=0.58，95%CI（0.40，0.83），P=0.003]，見圖 4。若將因嚴重非AIDS相關事件導致死亡的案例一同納入分析，START 2015 [7]報道，在CD4計數≥ 500個/μL時啟動ART的患者相較于CD4計數＜350個/μL才啟動ART的患者，其發生嚴重非AIDS相關事件（包括死亡事件）的風險更低[RR=0.61，95%CI（0.38，0.97），P=0.04]。
圖4
兩組嚴重非AIDS相關事件的Meta分析
2.4.4 嚴重不良反應事件
納入的4個RCT [6, 7, 22, 23]均按照當地或WHO指南要求，向患者提供了由抗病毒藥物組合而成的治療方案，其中，SMART 2008 [22]和START 2015 [7]報道了各組發生的4級不良反應事件，HPTN052 2014 [6]和TEMPRANO 2015 [23]報道了3級或4級不良反應事件。固定效應模型Meta分析結果發現，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART的患者，與CD4計數＜350個/μL才啟動ART的患者相比，隨訪期間出現3或4級嚴重不良反應事件的風險并沒有隨著治療時間的延長而顯著上升，兩組間差異無統計學意義[RR=1.01，95%CI（0.86，1.17），P=0.95]。2個RCT [7, 23]報道了基線CD4計數≥ 500個/μL的相關數據，亞組分析結果顯示，兩組發生嚴重不良反應事件的風險相當，差異沒有統計學意義[RR=0.97，95%CI（0.74，1.26），P=0.80]。見圖 5。
圖5
兩組嚴重不良反應事件的Meta分析
2.5 其他次要結局指標的影響
由于各研究報道的各組病毒抑制情況、免疫功能重建情況數據無法合并，故僅采用描述性分析。① 2個RCT對患者隨訪期間的病毒抑制情況進行了報道：HPTN052 2014[6]研究發現，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART，隨訪期間有超過89%的患者血漿HIV-1RNA水平可低于400 copies/mL。與此同時，延遲啟動治療的患者血漿HIV-1RNA水平低于400 copies/mL的比例隨著接受ART的人數增加而增加，最高可達70%左右。START 2015 [7]的兩組患者在接受治療12個月后的病毒抑制（HIV-1 RNA水平低于200 copies/mL）比例分別為98%和97%，結果相近。② 3個納入RCT報道了患者隨訪期間的CD4計數變化：HPTN052 2014[6]發現，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART的患者，其中位CD4計數在隨訪期間上升了225（IQR 96～373）個/μL，與此同時，延遲啟動治療患者的中位CD4計數在ART啟動前相較基線時下降了39（IQR 80～0）個/μL，ART啟動后上升了246（IQR 144～384）個/μL。TEMPRANO 2015 [23]發現，在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART的患者，其平均CD4計數在隨訪期間由基線的481個/μL上升到728個/μL，與此同時，延遲啟動治療患者的平均CD4計數由基線的472個/μL下降至隨訪12個月時的428個/μL，而后隨著治療人數的增加升至隨訪30個月時的511個/μL。START 2015[7]則發現，在CD4計數≥ 500個/μL時啟動ART的患者，其平均CD4計數相對延遲啟動治療的患者高出194（IQR 185～203）個/μL。③ 無納入RCT對患者的耐藥情況進行相關報道。
3 討論
自從1987年首個抗艾藥物--齊多夫定（Zidovudine，AZT）被批準用于艾滋病的臨床治療，關于抗逆轉錄病毒治療在HIV感染者中最佳啟動時機的問題一直都懸而未決：盡管AZT能夠明顯抑制HIV在患者體內的復制，但單一藥物療法的療效并不持久，容易因耐藥毒株的產生而失效。相關研究發現，在CD4計數＞500個/μL時服用AZT，并不能夠給患者帶來明顯的生存獲益 [27]。90年代后期，何大一提出的多藥聯合的高效抗逆轉錄病毒療法（highly active antiretroviral therapy，HAART）進入臨床實踐，成效顯著，其倡導的“越早越強（hit hard，hit early）”的治療理論也得到專家學者的廣泛支持 [28]，盡早在HIV感染者中啟動抗病毒治療的觀點逐漸成為主流。不過，HAART應用初期，存在藥物半衰期過短、患者用藥量大且頻繁、伴有諸多嚴重毒副作用等缺點，患者難以堅持治療，容易產生耐藥導致治療失敗 [29-31]，由此，延遲啟動治療的觀點再次占據上風。近年來，具有半衰期長，耐藥屏障高，服用方便，毒副作用小等優點的新型抗逆轉錄病毒藥物陸續面市，HIV感染者對ART的耐受性明顯提高，同一藥物組合患者可以服用數年之久而依然保持良好的病毒抑制效果 [32]，延遲治療的相關理由說服力逐漸式微。另外，由于抗艾藥物能夠明顯抑制患者體內的病毒載量水平，從而顯著降低HIV感染者將病毒傳播給他人的能力，“治療即預防（treatment as prevention）”的觀點也支持早期治療以幫助降低HIV在人群中的傳播風險 [33]。
隨著治療條件的不斷改善以及越來越多前瞻性研究陸續發表給予的證據支持，對于CD4計數在350～500個/μL的無癥狀HIV感染者，推薦治療已逐漸成為學界共識。不過，是否應該推薦所有CD4計數大于500個/μL的無癥狀HIV感染者啟動治療，還存在一些爭論。通過對已發表的有關ART啟動時機的RCT進行系統評價，我們發現，在CD4計數≥ 350個/μL時，特別是在CD4計數≥ 500個/μL時啟動ART，相對于延遲至CD4計數＜350個/μL才啟動治療，能夠給無癥狀HIV感染者帶來明顯獲益。
首先，和既往研究結果保持一致 [34, 35]，我們的研究再次證實，在CD4計數≥ 350個/μL啟動ART，相對于延遲啟動治療，感染者發生結核病、機會性感染以及艾滋相關腫瘤等AIDS定義性疾病的風險顯著降低，故而，患者由無癥狀期進展至艾滋病期的風險也相應降低[RR=0.49，95%CI（0.38，0.64），P＜0.001]。同時我們發現，若在CD4計數≥ 500個/μL時立即啟動治療，無癥狀HIV感染者艾滋相關病情進展的風險還可進一步下降[RR=0.38，95%CI（0.24，0.59），P＜0.001]。
其次，由于HIV感染可能對非AIDS相關性疾病的發生發展產生影響 [25, 26]，通過分析納入研究數據，我們發現在CD4計數≥ 350個/μL啟動ART，相對于延遲啟動治療，能降低無癥狀期HIV感染者嚴重心血管事件、終末期腎病、失代償肝病、非AIDS相關腫瘤等嚴重非AIDS相關事件的發生風險[RR=0.58，95%CI（0.40，0.83），P=0.003]。另外，若將因嚴重非AIDS相關事件導致死亡的案例一同納入分析，START 2015 [7]的研究結果提示，在CD4計數≥ 500個/μL時及時啟動ART，相較于延遲治療，患者隨訪期間發生嚴重非AIDS相關事件的風險亦有顯著下降[RR=0.61，95%CI（0.38，0.97），P=0.04]。
盡管我們發現在CD4計數≥ 350個/μL時啟動ART，患者的全因死亡率低于延遲治療患者，但組間差異并無統計學意義。在CD4計數≥ 500個/μL時啟動ART，患者的全因死亡率依然接近于延遲治療組。這可能是由于實施研究的各大臨床診療中心向受試感染者提供了高質量的臨床醫療服務，能夠及時發現和控制患者的疾病進展，從而減少了組間全因死亡率的差距。
有研究擔心，目前許多抗病毒藥物的遠期不良反應尚不明確，感染者服藥時間的延長可能會增加各種不良反應事件的發生風險 [36, 37]。我們的研究發現，盡管在CD4計數≥ 350個/μL時即啟動ART的患者，其服藥時間更長，但隨訪期間內發生嚴重不良反應事件的風險和延遲治療組間無顯著差異。在CD4計數≥ 500個/μL時啟動治療，患者服藥時間進一步延長，不過嚴重不良反應發生率未見明顯上升。由于納入研究僅報道了研究實施期間不良反應事件的發生情況，關于抗病毒藥物潛在的遠期不良反應，還需要進一步延長隨訪時間以提供更多證據支持。
在病毒抑制情況方面，我們發現，無論是否延遲啟動治療，ART都能明顯抑制患者體內的病毒復制，從而降低載量水平，啟動治療后兩組間病毒抑制情況類似。兩組患者在啟動治療以后，各組平均或中位CD4計數均有明顯提升。不過，啟動治療時的基線CD4計數越高，免疫功能受損較輕，組內患者獲得免疫功能重建成功的可能性也就越大。這意味著，在CD4計數≥ 500個/μL時立即啟動治療，相對于在CD4計數350～500時啟動ART，將有更多患者獲得免疫功能重建成功。
盡管在CD4計數≥ 350個/μL，以及在CD4計數≥ 500個/μL時，啟動ART對無癥狀HIV感染者的有效性和安全性得到了證實，但是，我國作為資源有限的發展中國家，全面放寬HIV感染者ART的啟動標準，依然有諸多議題需要在社會各界的共同努力下加以解決：① 藥物的毒副作用。盡管去羥肌苷、司他夫定等毒副作用較強的藥物已相繼淘汰，但我國抗HIV藥物的整體不良反應發生率以及因不良反應導致更換治療方案的患者比例依然較高 [38-40]。比如，目前作為一線治療方案仍在使用的齊多夫定，除了會導致乏力、惡心等輕微不良反應，還可能引起貧血、白細胞減少等骨髓抑制、脂肪萎縮、肝脂肪變性、乳酸酸中毒等嚴重不良反應，而且部分藥物毒性在體內具有累積效應，早期治療帶來的治療時間的延長可能導致脂肪變性以及外周神經病變的發病率增加。奈韋拉平相關的嚴重皮疹和肝毒性以及依非韋倫給感染者帶來的神經、精神系統的相關癥狀同樣需要引起重視。② 療效監測。在資源豐富的發達國家，一般推薦患者每年進行2～4次的病毒載量檢測以評價治療效果和調整治療方案。而我國以及其他資源有限的發展中國家多以患者CD4計數來評價治療效果，對病毒載量檢測的重視不足很容易對ART的實際病毒學療效產生誤判 [41, 42]。一是病毒復制被充分抑制但免疫功能重建障礙的患者錯誤更換二線藥物，二是CD4計數較高但實際病毒學已經失敗的患者未能及時更換治療方案，等到CD4計數降低到換藥標準時不少耐藥突變毒株已然產生。③ 耐藥監測。我國以及其他發展中國家或地區由于條件限制很少在患者開始治療前后對感染者進行感染毒株的耐藥性檢測，許多地區治療方案的更換以及調整主要憑借醫務人員的診療經驗，出錯的可能性相應增加。由于治療啟動前未進行基線耐藥性檢測，故而原先已經感染耐藥毒株的患者很容易產生治療失敗，甚至進一步產生多重耐藥，從而加劇耐藥毒株在人群中的播散和流行 [43, 44]。④ 藥物的可及性。隨著抗病毒藥物在資源有限地區的進一步推廣和普及，耐藥毒株在人群中的感染率也開始明顯上升 [43]。放寬患者的治療啟動標準勢必導致藥物覆蓋面的進一步擴大，如若患者的依從性不佳且耐藥檢測等措施缺位，耐藥毒株就會進一步的在人群中廣泛流行。為了遏制艾滋病在中國的流行，中國政府于2003年頒布“四免一關懷”政策，我國HIV感染者和艾滋病病人可以接受免費的抗病毒治療 [45]。但國家免費提供的抗HIV藥物種類和數量仍然較少，可供感染者選擇的ART藥物組合十分有限，一旦發生耐藥，患者即可能面臨無藥可用的窘境。
本研究的局限性：① 受原始研究的限制，我們對照組的患者為CD4計數＜350個/μL才啟動ART的患者，沒能進一步比較在CD4計數≥ 500個/μL啟動ART和在CD4計數介于350～500個/μL時啟動ART的患者相關結局指標的差異；② 雖然納入合并分析的研究數均為大樣本多中心RCT，但數量較少，可能導致Meta分析的檢驗效能不足；③ 各納入研究使用的ART方案不完全相同，對于不良反應事件、非AIDS相關事件的界定上也存在差異。④ 本研究納入文獻均為英文文獻，可能和我國的實際國情有所偏差。
綜上所述，我們支持對所有CD4+ T淋巴細胞計數水平在350～500個/μL的無癥狀HIV感染者啟動ART。針對CD4+T淋巴細胞計數水平在500個/μL以上的患者，亦建議啟動治療。基于現有研究的局限性，鑒于我國作為醫療資源有限的發展中國家的實際情況，直接運用本研究結論時需要謹慎，有關早期治療的成本核算以及衛生經濟學研究等也應同步實施。隨著治療覆蓋面的進一步擴大以及抗逆轉錄病毒治療時間的延長，全國各級疾控中心以及其他艾滋防治機構應進一步加強HIV感染者的服藥依從性教育，在感染者人群中逐步普及耐藥檢測和病毒載量檢測，以控制耐藥毒株在人群中的流行。同時，應在增加抗病毒藥物供應種類的基礎上，加強服藥HIV感染者的隨訪管理，合理選擇和調整治療方案，以預防長期治療帶來的遠期不良反應。
