引用本文: 李菲, 胡波, 劉靜芳, 查龍肖, 朱秀麗. 維生素D補充對2型糖尿病患者血糖控制、胰島素抵抗及胰島β細胞功能的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(9): 1080-1089. doi: 10.7507/1672-2531.20160165 復制
糖尿病是一種慢性非傳染性疾病,當前全球發病率為8.8%,預計到2030年將高達10.4% [1],其中2型糖尿病占90% [2]。由于糖尿病的潛隱性,常引起多種并發癥給病人和社會帶來巨大的經濟負擔[3]。
近年來,維生素D預防治療糖尿病的研究已成為熱點。有研究顯示,維生素D可降低糖尿病患者血糖,抑制炎癥反應,增加胰島素合成與分泌,增加胰島素敏感性,改善胰島素抵抗[4],并能減少2型糖尿病的并發癥的發生與發展[5, 6]。眾多研究表明,2型糖尿病患者維生素D的水平較低[7-9],且低水平維生素D人群較易發生2型糖尿病[10, 11],但也有研究未發現維生素D與2型糖尿病的相關性[12]。本研究針對維生素D補充對2型糖尿病的預防、治療作用的不一致性,對已發表的維生素D及其類似物治療2型糖尿病的隨機對照試驗(RCT)進行系統評價,評估維生素D對2型糖尿病患者血糖控制、改善胰島素抵抗和胰島β細胞功能的作用,以期為臨床維生素D治療2型糖尿病提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
參照美國糖尿病學會的2型糖尿病診斷標準[13]確診的2型糖尿病患者,年齡均大于18歲。
1.1.3 干預措施
試驗組采用維生素D或維生素D類似物(聯合鈣劑);對照組采用安慰劑(鈣劑)。
1.1.4 結局指標
空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗(HOMA-IR)、胰島β細胞功能(HOMA-β),每組干預前后的測量水平用均數(mean)±標準差(SD)方式表達。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻;②摘要、會議論文、信件及數據錯誤及缺失的期刊論文;③研究對象為孕婦、哺乳期婦女,存在某些影響維生素D代謝的基礎疾病,如甲狀旁腺功能亢進、腎功能衰竭、肝功能障礙、原發性骨質疏松、心血管疾病等及服用影響骨代謝的相關藥物者;④隨訪時間小于2個月。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library(2015年12期)、Web of Science、ScienceDirect Online、VIP、CNKI、WanFang Data、CBM數據庫發表的關于維生素D補充對2型糖尿病患者血糖、胰島素抵抗、胰島素分泌等變量影響的RCT,外文文獻語種限定為英文,檢索時限均為建庫至2015年12月。檢索詞采用自由組合進行,并追溯納入文獻的參考文獻,以補充獲取相關文獻。中文檢索包括詞:維生素D、25(OH)D、骨化三醇、糖尿病、2型糖尿病、高血糖、糖化血紅蛋白、胰島素分泌、胰島素敏感性、胰島素抵抗、β細胞功能;英文檢索包括詞:vitamin D、25OHD、1, 25(OH)D、ergocalciferol、cholecalciferol、vitamin D analogs、diabetes mellitus、type 2 diabetes mellitus、hyperglycemia、glucose、glycated hemoglobin、insulin secretion、insulin sensitivity、insulin resistance、beta-cell function。以PubMed為例,其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
#1??vitamin D OR 25OHD OR ergocalciferol OR cholecalciferol OR vitamin D analogs #2??diabetes mellitus OR type 2 diabetes mellitus #3??hyperglycemia OR glucose OR glycated hemoglobin #4??insulin secretion OR insulin sensitivity OR insulin resistance OR beta-cell function #5??#1 AND (#2 OR #3 OR #4)
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料,并交叉核對,如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料,提取內容主要包括:①納入研究的基本信息:包括文題、第一作者、發表時間等;②研究對象的基本特征:包括樣本量、年齡、體質指數、基礎25(OH)D、隨訪時間;③干預措施的具體細節;④偏倚風險評價的關鍵要素;⑤所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險采用Cochrane手冊5.1.0版推薦的針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價:①隨機方法是否正確;②分配是否隱藏;③對受試者和研究者是否采用盲法;④對結局測量是否采用盲法;⑤結果數據的完整性;⑥是否有選擇性報道偏倚;⑦其他偏倚來源。由2位評價員獨立進行偏倚風險評價,如遇分歧,討論解決。
1.5 數據合成及統計分析
1.5.1 數據合成
計算每個結局變量干預前后變化值的均數差值及標準差,均數差值Mean difference(Δ值)=Mean(endpoint)-Mean(baseline),而標準差SD(Δ值)=[(SD2(baseline)+ SD2(endpoint)?2×0.5×SD(baseline)×SD(endpoint)]1/2 [14]。25(OH)D、FPG的濃度統一單位,1 ng/mL=2.496 nmol/L、1 mmol/L=18 mg/dL。FPG、HbA1c效應量采用MD。HOMA-IR和HOMA-β由于單位不統一或測量方法的多樣性,效應量采用標準化均數差(SMD)。
1.5.2 統計分析
采用RevMan 5.3版統計軟件進行Meta分析,因結局指標均為連續性變量,故采用MD或SMD及95%CI為效應分析統計量。異質性檢驗用Q-檢驗(檢驗水準為α=0.1),并結合I2統計量進行評價。若各研究結果間無統計學異質性,采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間有統計學異質性,則在排除明顯臨床和方法學異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析。本研究按照人種、性別、體重指數(BMI)、基線維生素D水平、是否含鈣、所用維生素D的劑量、給藥方式及隨訪時間進行亞組分析。采用Stata 12.0軟件進行Begg秩相關和Egger線性回歸法定量評價發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關中文文獻1 979篇、英文文獻4 189篇,經逐層篩選后,最終納入19篇文獻[15-34],其中英文文獻18篇,中文文獻1篇,共1 756名受試者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價
由于Sadiya 2015 [22]、 Tabesh 2014 [24]和Witham 2010 [29]的研究中包含多個RCT,因此共納入22個RCT。納入研究的基本特征見表 1。納入的研究中,有14個研究[16-22, 24-27, 29, 31, 33]描述了隨機分組序列產生的方法,6個研究[16, 19, 22, 25, 29, 33]提及分配隱藏,18個研究[15-30, 32, 33]采用了雙盲法,各項研究均報道了失訪與退出,其中2個研究[21, 24]采用ITT分析,各項研究均明確指出兩組基線可比,納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。


2.3 Meta分析結果
2.3.1 空腹血糖(FPG)
共納入16篇文獻[15-22, 26-28, 30-33](17個RCT),各研究結果之間有統計學異質性(I2=92%,P < 0.000 01),采用隨機效應模型進行數據合并(圖 2)。結果顯示,維生素D補充組與對照組空腹血糖變化差異無統計學意義[MD=-3.64,95%CI(-11.41,4.13),P=0.36]。亞組分析顯示,中東人群和隨訪時間小于3個月者,維生素D補充組空腹血糖明顯降低,差異有統計學意義[MD=-8.83,95%CI(-15.12,-2.54),P=0.006;MD=-7.94,95%CI(-13.39,-2.50),P=0.004](表 3)。


2.3.2 糖化血紅蛋白(HbA1c)
共納入17篇文獻[15, 16, 18-23, 25-33](19個RCT),各研究結果間有統計學異質性(I2=74%,P < 0.000 01),采用隨機效應模型進行數據合并(圖 3)。結果顯示,維生素D補充組與對照組HbA1c變化差異無統計學意義[MD=-0.04,95%(-0.16,0.09),P=0.55];亞組分析顯示與上述結果基本相似(表 3)。

2.3.3 胰島素抵抗(HOMA-IR)
共納入10篇文獻[15, 17, 20, 24, 26-29, 31, 32](12個RCT),各研究結果間有統計學異質性(I2=97%,P < 0.000 01),采用隨機效應模型進行數據合并(圖 4)。結果顯示,與對照組相比,維生素D補充組HOMA-IR變化明顯減少,差異有統計學意義[SMD=-0.68,95%CI(-1.23,-0.12),P=0.02]。亞組分析顯示,中東人群、體重超重者及隨訪時間3個月以內者,維生素D補充組HOMA-IR變化均明顯減少,差異有統計學意義[SMD=-0.94,95%CI(-1.80,-0.09),P=0.03;SMD=-1.09,95%CI(-2.00,-0.18),P=0.02;SMD=-1.02,95%CI(-1.95,-0.10),P=0.03](表 3)。

2.3.4 胰島素β細胞功能(HOMA-β)
共納入5篇文獻[15, 24-26, 28](6個RCT),各研究結果間有統計學異質性(I2=96%,P < 0.000 01),采用隨機效應模型進行數據合并(圖 5)。結果顯示,維生素D補充組與對照組胰島素分泌變化差異無統計學意義[SMD=-0.17,95%CI(-1.39,1.04),P=0.78]。亞組分析顯示,維生素D補充組在基線維生素D不足者中胰島素分泌變化差異有統計學意義[SMD=-3.11,95%CI(-3.89,-2.34),P < 0.01](表 3)。

2.4 敏感性分析及發表偏倚
逐項剔除單個研究,再對余下的研究進行Meta分析以評價結果的穩定性。結果顯示剔除任意一項研究前后合并效應值比較接近,說明本研究結果較為穩定。觀察漏斗圖(圖 6)對稱性不太理想,說明本研究所納入的文獻可能有發表偏倚,進一步運用Begg秩相關和Egger線性回歸法定量評價漏斗圖的對稱情況,提示存在發表偏倚的可能性較小(Begg檢驗Z=0.04,P=0.967;Egger檢驗t=-0.43,P=0.671)。

3 討論
目前,維生素D補充對糖尿病治療作用的研究集中于維生素D可降低糖尿病患者血糖,抑制炎癥反應,增加胰島素合成與分泌,增加胰島素敏感性,改善胰島素抵抗。由于研究結果存在爭議,故本研究將維生素D補充對2型糖尿病患者血糖等相關變量影響的RCT進行Meta分析,以綜合評價維生素D對2型糖尿病患者血糖控制、改善胰島素抵抗和胰島β細胞功能的作用。
本研究分析表明,與對照組相比,維生素D補充對2型糖尿病患者HOMA-IR的改善具有一定作用,但對FPG、HbA1c、HOMA-β均無顯著作用。總體來說,維生素D補充對2型糖尿病患者的治療作用并不顯著。究其原因為維生素D補充對2型糖尿病的作用可能受多種因素影響。有研究[34]表明,基線高血糖、高糖化血紅蛋白水平的患者補充維生素D后治療效果更明顯。另有研究[35]表明,維生素D水平與胰島素敏感性、β細胞功能有一定聯系,維生素D水平較低者較易發生胰島素抵抗和代謝綜合征。而患者不同的給藥方式(口服、肌注)也會掩蓋維生素D治療的積極作用。此外,有研究表明,每天補充維生素D劑量大于5000 U才能達到正常的血清維生素D濃度(75 nmol/L)[36],本研究中有部分研究維生素D補充未達到此劑量,且對于補充維生素D達到最大效應的最佳劑量尚未達成一致,有待行劑量反應分析以進一步確定。不同種族、性別維生素D水平也可能有差異。針對以上因素,進一步按種族、性別、BMI、基線維生素D水平、不同給藥劑量、給藥方式、是否含鈣、隨訪時間進行亞組分析。
亞組分析結果顯示,僅在中東人群中,維生素D補充組的FPG水平和HOMA-IR指標明顯優于對照組。這提示維生素D對血糖等代謝指標的影響可能與人群種族有關。Reis等[37]研究表明,不同種族(黑人、白人)25(OH)D水平與糖尿病發生率的關聯不同,二者在白人中具有相關性,而在黑人中未見相關性,這可能與維生素D結合蛋白(DBP)基因型的多樣性有關,也可能與不同人種間生活習慣、經濟水平不同有關[38]。在性別亞組中,本Meta分析納入的研究僅有一項為單純更年期女性糖尿病患者的研究[26],其余均為男女混合研究。該研究顯示維生素D補充對更年期女性2型糖尿病患者血糖等指標均具有顯著影響,將該研究剔除后顯示,維生素D補充組與對照組相比無顯著變化,這提示維生素D對血糖等變量的影響可能與激素有關。Stadlmayr等[39]研究表明女性維生素D與糖尿病具有相關性,而在男性中未發現此相關性,分析可能與雌二醇上調維生素D受體和維生素D代謝相關的酶基因有關。在BMI亞組中,超重者所在維生素D補充組的HOMA-IR指標較對照組有顯著變化。這在一定程度上提示維生素D可能與體質指數具有相關性。Parikh等[40]研究發現體質指數與25(OH)D的濃度呈負相關。此外,維生素D是一種脂溶性維生素,較易在脂肪組織沉積,限制其發揮生物活性作用[41],故在超重或肥胖患者中額外補充維生素D有可能增加其活性。基線維生素D水平根據標準分為≤50 nmol/L(缺乏),50~75 nmol/L(不足),≥75 nmol/L(充足)三組,分析顯示,基線維生素D不足者所在維生素D補充組較對照組HOMA-β降低變化有統計學意義。而王芳等[42]的研究顯示,25(OH)D缺乏組HbA1c、HOMA-IR水平高于不足組,此類研究還較少,故還需進一步探討。在不同給藥劑量亞組中,補充劑量小于2 000 U/d組與大于2 000 U/d組相比,維生素D補充組較正常組無顯著變化。關于維生素D補充的最佳劑量還需更多研究證實。在給藥方式亞組中,維生素D補充組在口服給藥亞組較對照組HOMA-IR有所改善,而大劑量肌注組提示FPG升高和HOMA-IR指標改善。納入研究中,大劑量肌注維生素D的研究較少,還需更多試驗比較不同給藥方式對血糖等指標的影響。在是否含鈣亞組中,含鈣亞組顯示兩組無顯著變化,而不含鈣組亞組顯示維生素D補充組血糖明顯降低和胰島素抵抗明顯改善。這與先前的研究結果不一致,Liu等[43]的研究表明,攝入鈣能控制血糖、減少糖尿病的發生,可能是由于血糖升高時,通過調節胰島β細胞上的鈣離子通道來調節胰島素的分泌,從而控制血糖[44],差異來源可能是納入研究的隨訪時間過短。在隨訪時間亞組中,隨訪時間小于3個月者,維生素D補充組FPG水平和HOMA-IR指標明顯改善,然而隨訪時間大于3個月者,維生素D補充對血糖等相關變量無顯著作用,這一方面可能與研究本身存在隨機誤差有關,另一方面可能與2型糖尿病病程延長病情加重有關。
本研究局限性:①本文雖然檢索策略較完善,但不排除仍有符合條件的文獻未被納入。②本研究外文文獻均為英文,不排除語言偏倚的可能。③本研究所納入研究隨訪時間大多小于6個月,缺乏長期隨訪研究,且影響維生素D濃度的混雜因素較多,可能存在臨床異質性。
綜上所述,當前證據顯示,2型糖尿病患者補充維生素D可改善胰島素抵抗,但對血糖控制和胰島β細胞功能的影響并不顯著。我國類似質量較高的RCT還較少,對于維生素D是否能作為一種安全有效而廉價的藥物來治療2型糖尿病仍不能武斷地下結論,建議進一步行大樣本、多中心、長期隨訪的高質量RCT來研究證實。
糖尿病是一種慢性非傳染性疾病,當前全球發病率為8.8%,預計到2030年將高達10.4% [1],其中2型糖尿病占90% [2]。由于糖尿病的潛隱性,常引起多種并發癥給病人和社會帶來巨大的經濟負擔[3]。
近年來,維生素D預防治療糖尿病的研究已成為熱點。有研究顯示,維生素D可降低糖尿病患者血糖,抑制炎癥反應,增加胰島素合成與分泌,增加胰島素敏感性,改善胰島素抵抗[4],并能減少2型糖尿病的并發癥的發生與發展[5, 6]。眾多研究表明,2型糖尿病患者維生素D的水平較低[7-9],且低水平維生素D人群較易發生2型糖尿病[10, 11],但也有研究未發現維生素D與2型糖尿病的相關性[12]。本研究針對維生素D補充對2型糖尿病的預防、治療作用的不一致性,對已發表的維生素D及其類似物治療2型糖尿病的隨機對照試驗(RCT)進行系統評價,評估維生素D對2型糖尿病患者血糖控制、改善胰島素抵抗和胰島β細胞功能的作用,以期為臨床維生素D治療2型糖尿病提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
參照美國糖尿病學會的2型糖尿病診斷標準[13]確診的2型糖尿病患者,年齡均大于18歲。
1.1.3 干預措施
試驗組采用維生素D或維生素D類似物(聯合鈣劑);對照組采用安慰劑(鈣劑)。
1.1.4 結局指標
空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗(HOMA-IR)、胰島β細胞功能(HOMA-β),每組干預前后的測量水平用均數(mean)±標準差(SD)方式表達。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻;②摘要、會議論文、信件及數據錯誤及缺失的期刊論文;③研究對象為孕婦、哺乳期婦女,存在某些影響維生素D代謝的基礎疾病,如甲狀旁腺功能亢進、腎功能衰竭、肝功能障礙、原發性骨質疏松、心血管疾病等及服用影響骨代謝的相關藥物者;④隨訪時間小于2個月。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library(2015年12期)、Web of Science、ScienceDirect Online、VIP、CNKI、WanFang Data、CBM數據庫發表的關于維生素D補充對2型糖尿病患者血糖、胰島素抵抗、胰島素分泌等變量影響的RCT,外文文獻語種限定為英文,檢索時限均為建庫至2015年12月。檢索詞采用自由組合進行,并追溯納入文獻的參考文獻,以補充獲取相關文獻。中文檢索包括詞:維生素D、25(OH)D、骨化三醇、糖尿病、2型糖尿病、高血糖、糖化血紅蛋白、胰島素分泌、胰島素敏感性、胰島素抵抗、β細胞功能;英文檢索包括詞:vitamin D、25OHD、1, 25(OH)D、ergocalciferol、cholecalciferol、vitamin D analogs、diabetes mellitus、type 2 diabetes mellitus、hyperglycemia、glucose、glycated hemoglobin、insulin secretion、insulin sensitivity、insulin resistance、beta-cell function。以PubMed為例,其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
#1??vitamin D OR 25OHD OR ergocalciferol OR cholecalciferol OR vitamin D analogs #2??diabetes mellitus OR type 2 diabetes mellitus #3??hyperglycemia OR glucose OR glycated hemoglobin #4??insulin secretion OR insulin sensitivity OR insulin resistance OR beta-cell function #5??#1 AND (#2 OR #3 OR #4)
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料,并交叉核對,如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料,提取內容主要包括:①納入研究的基本信息:包括文題、第一作者、發表時間等;②研究對象的基本特征:包括樣本量、年齡、體質指數、基礎25(OH)D、隨訪時間;③干預措施的具體細節;④偏倚風險評價的關鍵要素;⑤所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險采用Cochrane手冊5.1.0版推薦的針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價:①隨機方法是否正確;②分配是否隱藏;③對受試者和研究者是否采用盲法;④對結局測量是否采用盲法;⑤結果數據的完整性;⑥是否有選擇性報道偏倚;⑦其他偏倚來源。由2位評價員獨立進行偏倚風險評價,如遇分歧,討論解決。
1.5 數據合成及統計分析
1.5.1 數據合成
計算每個結局變量干預前后變化值的均數差值及標準差,均數差值Mean difference(Δ值)=Mean(endpoint)-Mean(baseline),而標準差SD(Δ值)=[(SD2(baseline)+ SD2(endpoint)?2×0.5×SD(baseline)×SD(endpoint)]1/2 [14]。25(OH)D、FPG的濃度統一單位,1 ng/mL=2.496 nmol/L、1 mmol/L=18 mg/dL。FPG、HbA1c效應量采用MD。HOMA-IR和HOMA-β由于單位不統一或測量方法的多樣性,效應量采用標準化均數差(SMD)。
1.5.2 統計分析
采用RevMan 5.3版統計軟件進行Meta分析,因結局指標均為連續性變量,故采用MD或SMD及95%CI為效應分析統計量。異質性檢驗用Q-檢驗(檢驗水準為α=0.1),并結合I2統計量進行評價。若各研究結果間無統計學異質性,采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間有統計學異質性,則在排除明顯臨床和方法學異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析。本研究按照人種、性別、體重指數(BMI)、基線維生素D水平、是否含鈣、所用維生素D的劑量、給藥方式及隨訪時間進行亞組分析。采用Stata 12.0軟件進行Begg秩相關和Egger線性回歸法定量評價發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關中文文獻1 979篇、英文文獻4 189篇,經逐層篩選后,最終納入19篇文獻[15-34],其中英文文獻18篇,中文文獻1篇,共1 756名受試者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價
由于Sadiya 2015 [22]、 Tabesh 2014 [24]和Witham 2010 [29]的研究中包含多個RCT,因此共納入22個RCT。納入研究的基本特征見表 1。納入的研究中,有14個研究[16-22, 24-27, 29, 31, 33]描述了隨機分組序列產生的方法,6個研究[16, 19, 22, 25, 29, 33]提及分配隱藏,18個研究[15-30, 32, 33]采用了雙盲法,各項研究均報道了失訪與退出,其中2個研究[21, 24]采用ITT分析,各項研究均明確指出兩組基線可比,納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。


2.3 Meta分析結果
2.3.1 空腹血糖(FPG)
共納入16篇文獻[15-22, 26-28, 30-33](17個RCT),各研究結果之間有統計學異質性(I2=92%,P < 0.000 01),采用隨機效應模型進行數據合并(圖 2)。結果顯示,維生素D補充組與對照組空腹血糖變化差異無統計學意義[MD=-3.64,95%CI(-11.41,4.13),P=0.36]。亞組分析顯示,中東人群和隨訪時間小于3個月者,維生素D補充組空腹血糖明顯降低,差異有統計學意義[MD=-8.83,95%CI(-15.12,-2.54),P=0.006;MD=-7.94,95%CI(-13.39,-2.50),P=0.004](表 3)。


2.3.2 糖化血紅蛋白(HbA1c)
共納入17篇文獻[15, 16, 18-23, 25-33](19個RCT),各研究結果間有統計學異質性(I2=74%,P < 0.000 01),采用隨機效應模型進行數據合并(圖 3)。結果顯示,維生素D補充組與對照組HbA1c變化差異無統計學意義[MD=-0.04,95%(-0.16,0.09),P=0.55];亞組分析顯示與上述結果基本相似(表 3)。

2.3.3 胰島素抵抗(HOMA-IR)
共納入10篇文獻[15, 17, 20, 24, 26-29, 31, 32](12個RCT),各研究結果間有統計學異質性(I2=97%,P < 0.000 01),采用隨機效應模型進行數據合并(圖 4)。結果顯示,與對照組相比,維生素D補充組HOMA-IR變化明顯減少,差異有統計學意義[SMD=-0.68,95%CI(-1.23,-0.12),P=0.02]。亞組分析顯示,中東人群、體重超重者及隨訪時間3個月以內者,維生素D補充組HOMA-IR變化均明顯減少,差異有統計學意義[SMD=-0.94,95%CI(-1.80,-0.09),P=0.03;SMD=-1.09,95%CI(-2.00,-0.18),P=0.02;SMD=-1.02,95%CI(-1.95,-0.10),P=0.03](表 3)。

2.3.4 胰島素β細胞功能(HOMA-β)
共納入5篇文獻[15, 24-26, 28](6個RCT),各研究結果間有統計學異質性(I2=96%,P < 0.000 01),采用隨機效應模型進行數據合并(圖 5)。結果顯示,維生素D補充組與對照組胰島素分泌變化差異無統計學意義[SMD=-0.17,95%CI(-1.39,1.04),P=0.78]。亞組分析顯示,維生素D補充組在基線維生素D不足者中胰島素分泌變化差異有統計學意義[SMD=-3.11,95%CI(-3.89,-2.34),P < 0.01](表 3)。

2.4 敏感性分析及發表偏倚
逐項剔除單個研究,再對余下的研究進行Meta分析以評價結果的穩定性。結果顯示剔除任意一項研究前后合并效應值比較接近,說明本研究結果較為穩定。觀察漏斗圖(圖 6)對稱性不太理想,說明本研究所納入的文獻可能有發表偏倚,進一步運用Begg秩相關和Egger線性回歸法定量評價漏斗圖的對稱情況,提示存在發表偏倚的可能性較小(Begg檢驗Z=0.04,P=0.967;Egger檢驗t=-0.43,P=0.671)。

3 討論
目前,維生素D補充對糖尿病治療作用的研究集中于維生素D可降低糖尿病患者血糖,抑制炎癥反應,增加胰島素合成與分泌,增加胰島素敏感性,改善胰島素抵抗。由于研究結果存在爭議,故本研究將維生素D補充對2型糖尿病患者血糖等相關變量影響的RCT進行Meta分析,以綜合評價維生素D對2型糖尿病患者血糖控制、改善胰島素抵抗和胰島β細胞功能的作用。
本研究分析表明,與對照組相比,維生素D補充對2型糖尿病患者HOMA-IR的改善具有一定作用,但對FPG、HbA1c、HOMA-β均無顯著作用。總體來說,維生素D補充對2型糖尿病患者的治療作用并不顯著。究其原因為維生素D補充對2型糖尿病的作用可能受多種因素影響。有研究[34]表明,基線高血糖、高糖化血紅蛋白水平的患者補充維生素D后治療效果更明顯。另有研究[35]表明,維生素D水平與胰島素敏感性、β細胞功能有一定聯系,維生素D水平較低者較易發生胰島素抵抗和代謝綜合征。而患者不同的給藥方式(口服、肌注)也會掩蓋維生素D治療的積極作用。此外,有研究表明,每天補充維生素D劑量大于5000 U才能達到正常的血清維生素D濃度(75 nmol/L)[36],本研究中有部分研究維生素D補充未達到此劑量,且對于補充維生素D達到最大效應的最佳劑量尚未達成一致,有待行劑量反應分析以進一步確定。不同種族、性別維生素D水平也可能有差異。針對以上因素,進一步按種族、性別、BMI、基線維生素D水平、不同給藥劑量、給藥方式、是否含鈣、隨訪時間進行亞組分析。
亞組分析結果顯示,僅在中東人群中,維生素D補充組的FPG水平和HOMA-IR指標明顯優于對照組。這提示維生素D對血糖等代謝指標的影響可能與人群種族有關。Reis等[37]研究表明,不同種族(黑人、白人)25(OH)D水平與糖尿病發生率的關聯不同,二者在白人中具有相關性,而在黑人中未見相關性,這可能與維生素D結合蛋白(DBP)基因型的多樣性有關,也可能與不同人種間生活習慣、經濟水平不同有關[38]。在性別亞組中,本Meta分析納入的研究僅有一項為單純更年期女性糖尿病患者的研究[26],其余均為男女混合研究。該研究顯示維生素D補充對更年期女性2型糖尿病患者血糖等指標均具有顯著影響,將該研究剔除后顯示,維生素D補充組與對照組相比無顯著變化,這提示維生素D對血糖等變量的影響可能與激素有關。Stadlmayr等[39]研究表明女性維生素D與糖尿病具有相關性,而在男性中未發現此相關性,分析可能與雌二醇上調維生素D受體和維生素D代謝相關的酶基因有關。在BMI亞組中,超重者所在維生素D補充組的HOMA-IR指標較對照組有顯著變化。這在一定程度上提示維生素D可能與體質指數具有相關性。Parikh等[40]研究發現體質指數與25(OH)D的濃度呈負相關。此外,維生素D是一種脂溶性維生素,較易在脂肪組織沉積,限制其發揮生物活性作用[41],故在超重或肥胖患者中額外補充維生素D有可能增加其活性。基線維生素D水平根據標準分為≤50 nmol/L(缺乏),50~75 nmol/L(不足),≥75 nmol/L(充足)三組,分析顯示,基線維生素D不足者所在維生素D補充組較對照組HOMA-β降低變化有統計學意義。而王芳等[42]的研究顯示,25(OH)D缺乏組HbA1c、HOMA-IR水平高于不足組,此類研究還較少,故還需進一步探討。在不同給藥劑量亞組中,補充劑量小于2 000 U/d組與大于2 000 U/d組相比,維生素D補充組較正常組無顯著變化。關于維生素D補充的最佳劑量還需更多研究證實。在給藥方式亞組中,維生素D補充組在口服給藥亞組較對照組HOMA-IR有所改善,而大劑量肌注組提示FPG升高和HOMA-IR指標改善。納入研究中,大劑量肌注維生素D的研究較少,還需更多試驗比較不同給藥方式對血糖等指標的影響。在是否含鈣亞組中,含鈣亞組顯示兩組無顯著變化,而不含鈣組亞組顯示維生素D補充組血糖明顯降低和胰島素抵抗明顯改善。這與先前的研究結果不一致,Liu等[43]的研究表明,攝入鈣能控制血糖、減少糖尿病的發生,可能是由于血糖升高時,通過調節胰島β細胞上的鈣離子通道來調節胰島素的分泌,從而控制血糖[44],差異來源可能是納入研究的隨訪時間過短。在隨訪時間亞組中,隨訪時間小于3個月者,維生素D補充組FPG水平和HOMA-IR指標明顯改善,然而隨訪時間大于3個月者,維生素D補充對血糖等相關變量無顯著作用,這一方面可能與研究本身存在隨機誤差有關,另一方面可能與2型糖尿病病程延長病情加重有關。
本研究局限性:①本文雖然檢索策略較完善,但不排除仍有符合條件的文獻未被納入。②本研究外文文獻均為英文,不排除語言偏倚的可能。③本研究所納入研究隨訪時間大多小于6個月,缺乏長期隨訪研究,且影響維生素D濃度的混雜因素較多,可能存在臨床異質性。
綜上所述,當前證據顯示,2型糖尿病患者補充維生素D可改善胰島素抵抗,但對血糖控制和胰島β細胞功能的影響并不顯著。我國類似質量較高的RCT還較少,對于維生素D是否能作為一種安全有效而廉價的藥物來治療2型糖尿病仍不能武斷地下結論,建議進一步行大樣本、多中心、長期隨訪的高質量RCT來研究證實。