引用本文： 蔣均仕, 崔換弟, 夏清德, 黨林林, 姚亞麗. 硝酸酯治療慢性心力衰竭的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(9): 1072-1079. doi: 10.7507/1672-2531.20160164 復制
心力衰竭（heart failure，HF）是因不同心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征，其主要臨床表現為呼吸困難和乏力（活動耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）[1]。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種心血管疾病的終末階段和主要死因之一。2003年中國的一個抽樣調查結果顯示，中國成人慢性心力衰竭的發病率為0.9%。隨著我國人口逐漸老齡化，CHF發病率將呈明顯上升趨勢。據我國部分地區42家醫院對10 714例CHF住院病例的回顧性調查發現，CHF病因以冠心病居首，其次為高血壓[2]。目前，雖然有越來越多的新型藥物應用于臨床治療，但CHF的5年死亡率仍高達50% [3, 4]。
近年來，慢性心力衰竭的藥物治療策略從“強心、利尿、擴血管”向以神經內分泌抑制劑為主、多種藥物聯合治療轉變。盡管目前不主張應用血管擴張藥物治療CHF，但是臨床上仍有許多醫師使用該類藥物治療CHF，且取得較好療效。SOLVD和PRAESE研究普遍應用硝酸酯類藥物治療CHF [5, 6]。目前臨床對硝酸酯類藥物治療CHF的療效和安全性的結論并不一致。因此，本研究采用系統評價和Meta分析方法對硝酸酯類藥物治療CHF的療效及安全性進行綜合評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
有關硝酸酯治療慢性心力衰竭的隨機對照試驗（RCT）和隨機交叉試驗。
1.1.2 研究對象
慢性心力衰竭的患者，滿足2013 ACCF/AHA心衰指南[7]對慢性心力衰竭的診斷標準，且年齡≥18歲，種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組在常規慢性心衰治療（利尿劑及洋地黃類藥物）的基礎上使用硝酸異山梨酯或者單硝酸異山梨酯或者硝酸甘油治療，對照組僅給予常規心衰治療或在此基礎上加用安慰劑。兩組給藥劑量、方式、時間不限。
1.1.4 結局指標
血液動力學：動脈血壓、肺血管楔壓（PCWP）、心臟指數（CI）；運動耐量：平板運動時間；病死率；左室射血分數（LVEF）；副作用（主要包括頭痛、低血壓等）。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻；②重復發表的文獻，僅收集隨訪時間最長、數據最完全的研究；③無法獲得全文的文獻；④無法提取數據的文獻。⑤對于同一試驗報告不同結果的多個文獻，僅收集有可用數據的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2016年1期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，檢索時限均為從建庫至2016年1月5日。同時手工檢索相關會議論文，并追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式進行，根據具體數據庫調整檢索策略。英文文獻檢索詞包括：cardiac failure、myocardial failure、heart failure、nitroglycerin*、nitrate*、trinitrate*、dinitrate*、mononitrate*、trinitrin、ISMN、ISDN、GTN等。中文檢索詞包括：心力衰竭、心臟衰竭、心衰、硝酸酯、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、硝酸甘油等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1 “Heart Failure”[Mesh] #2 (((((Cardiac Failure[Title/Abstract]) OR Heart Decompensation[Title/Abstract]) OR Myocardial Failure[Title/Abstract]) OR Heart Failure[Title/Abstract] OR Cardiac insufficiency[Title/Abstract]) OR Myocardial insufficiency[Title/Abstract]) #3 #1 OR #2 #4 “Nitrates”[Mesh] #5 ((((((((((Nitroglycerin*[Title/Abstract]) OR nitrate*[Title/Abstract]) OR trinitrate*[Title/Abstract]) OR dinitrate*[Title/Abstract]) OR mononitrate*[Title/Abstract]) OR nitroprusside*[Title/Abstract]) OR isosorbide[Title/Abstract]) OR trinitrin[Title/Abstract]) OR ISMN[Title/Abstract]) OR ISDN[Title/Abstract]) OR GTN[Title/Abstract] #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 #8 “Randomized Controlled Trial” [Publication Type] #9 “Randomized Controlled Trials as Topic”[Mesh] #10 “Controlled Clinical Trial” [Publication Type] #11 “Controlled Clinical Trials as Topic”[Mesh] #12 random* #13 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 #14 #7 AND #13
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則通過討論解決或者交由第三方協助裁定。無法獲得全文的文獻盡量與原始作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀題目和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括納入研究的基本信息、研究對象的基線特征、干預措施的具體細節、隨訪時間、結局指標。對多次測量的相同結局指標，采用最終隨訪結束時的測量值。若研究為多臂試驗，僅提取本研究所需干預組進行分析。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位研究者按照Cochrane手冊5.1.0 [8]針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性或異質性較小（I2≤50%，P≥0.1），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在明顯的統計學異質性（I2 > 50%，P < 0.1），則進一步分析異質性來源，明顯的臨床異質性或方法學采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析，單純的統計學異質性采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。若納入研究數量足夠多（n > 9），采用漏斗圖分析發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到相關文獻7 250篇，經逐層篩選后，最終納入10個RCT [9-18]，共414例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。共納入10個研究，3個研究[10, 14, 16]為隨機交叉試驗，余為RCT。所有研究都報道了基線資料可比。各研究樣本量大小不一（16～126例）。2個研究[11, 13]未提及患者性別。2個研究[15, 18]試驗組使用單硝酸異山梨酯，1個研究[16]使用硝酸甘油，余均使用硝酸異山梨酯。1個研究[14]對照組使用硝苯地平，1個研究[13]使用卡托普利，余均使用安慰劑。所有研究隨訪時間均在12周以上。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 血液動力學指標
2.4.1.1 動脈血壓
共納入5個研究[11, 14, 16-18]。各研究結果間異質性較小（I2=0%，P=0.70），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，硝酸酯組的動脈血壓低于對照組，且差異具有統計學意義[MD=-1.91，95%CI（-3.66，-0.16），P=0.03]（圖 2）。
圖2
硝酸酯組與對照組治療CHF患者BP比較的Meta分析
2.4.1.2 肺血管楔壓（PCWP）
共納入5個研究[9, 11, 12, 17, 18]。各研究結果間異質性較小（I2=12%，P=0.33），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，硝酸酯組的PCWP明顯低于對照組，且差異具有統計學意義[MD=-2.00，95%CI（-3.84，-0.15），P=0.03]（圖 3）。
圖3
硝酸酯組與對照組治療CHF患者PCWP比較的Meta分析
2.4.1.3 心臟指數（CI）
共納入4個研究[9, 11, 12, 18]。各研究結果間異質性較小（I2=40%，P=0.17），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，硝酸酯組的CI明顯優于對照組，且差異具有統計學意義[MD=0.25，95%CI（0.09，0.42），P=0.003]（圖 4）。
圖4
硝酸酯組與對照組治療CHF患者CI比較的Meta分析
2.4.2 運動耐量（平板運動時間）
共納入3個研究[10, 14, 16]。各研究結果間異質性較小（I2=31%，P=0.24），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，硝酸酯組的平板運動時間明顯長于對照組，其差異具有統計學意義[MD=70.14，95%CI（55.22，85.05），P < 0.000 01]（圖 5）。
圖5
硝酸酯組與對照組治療CHF患者運動時間比較的Meta分析
2.4.3 病死率
共納入5個研究[10, 14-16, 18]。各研究結果間異質性較小（I2=0%，P=0.9），采用固定效應模型Meta分析。結果顯示兩組病死率差異無統計學意義[OR=0.90，95%CI（0.32，2.55），P=0.84]（圖 6），提示硝酸酯不能改善患者的病死率。
圖6
硝酸酯組與對照組比較治療CHF患者病死率比較的Meta分析
2.4.4 左室射血分數（LVEF）
共納入3個研究[13, 17, 18]。各研究結果間異質性較小（I2=0%，P=0.87），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組LVEF差異無統計學意義[MD=-0.67，95%CI（-4.13，2.78），P=0.70]（圖 7），提示硝酸酯不能改善患者的LVEF。
圖7
硝酸酯組與對照組治療CHF患者LVEF比較的Meta分析
2.4.5 副作用
共納入8個研究[10, 11, 13-18]。各研究結果間異質性較小（I2=21%，P=0.26），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，硝酸酯組的副作用發生率更高，且差異具有統計學意義[OR=5.21，95%CI（2.60，10.41），P < 0.000 01]（圖 8）。
圖8
硝酸酯組與對照組治療CHF患者副作用比較的Meta分析
3 討論
硝酸酯類藥物從1970年就開始應用于心衰治療，現仍在臨床廣泛使用。目前常用于臨床的硝酸酯類藥物包括：硝酸甘油、二硝酸異山梨酯和5-單硝酸異山梨酯。硝酸酯進入體內后，在血管平滑肌的細胞膜完成生物代謝過程，即通過特異性的代謝酶轉化為活性的NO分子，激活鳥苷酸環化酶，使血管平滑肌和血小板內的環磷酸鳥苷濃度增加，抑制細胞外Ca2+內流，減少細胞內Ca2++釋放，增加細胞內Ca2++排出，從而使細胞內Ca2++水平降低，引起血管平滑肌舒張[19, 20]。硝酸酯用于心力衰竭的治療機理主要包括：①減少靜脈回流，降低心臟前負荷，減輕肺淤血；②大劑量時可降低動脈阻力，降低心臟后負荷，增加心排量[21]。
慢性心衰的治療目標為延緩病情進展，緩解臨床癥狀，改善長期預后，提高生活質量，降低病死率。本研究結果顯示，硝酸酯可以降低慢性心衰患者的動脈血壓、肺血管楔壓，提高心臟指數，從而顯著改善血液動力學效應，增加心排量，這與已有的研究結果類似[22-24]。同時，本研究結果顯示硝酸酯能增加平板運動時間，從而提高運動耐量，改善生活質量，與V-HeFT [25, 26]結果相符合。但是，本研究發現硝酸酯不能降低病死率，而V-HeFT Ⅰ [27]結果顯示硝酸異山梨酯聯合肼苯噠嗪可降低心衰患者的病死率。我們還發現硝酸酯不能提高慢性心衰患者的左室射血分數，但V-HeFT Ⅱ [26]證明硝酸異山梨酯聯合肼苯噠嗪可以顯著提高左室射血分數。
本研究結果提示硝酸酯類副作用發生率高于對照組。硝酸酯的副作用主要包括頭痛、低血壓、心動過速、眼壓升高以及硝酸酯耐受等，但本系統評價納入原始研究主要報告的副作用為頭痛、低血壓，其余副作用報告較少。然而值得注意的是，患者出現對硝酸酯耐藥是硝酸酯治療中常出現的現象[21]。目前臨床采用使用N-乙酰半胱氨酸提供SH基治療[28]，提供8小時硝酸酯的洗脫期[29]，逐漸增加硝酸酯劑量[30]等策略減少耐藥性的產生。
本研究的局限性：①本系統評價納入研究大多為低質量研究，雖然所有研究均報告為隨機分組，但僅兩篇報告了具體的隨機方法，也只有一篇采取了隱蔽分組，部分文獻存在數據不完整；②部分納入研究結局指標選擇不合理，病死率作為慢性心力衰竭的主要治療目標，卻未將其列入療效指標報告，僅在副作用報告中粗略提及；③納入研究中部分為交叉試驗，雖然均設定了洗脫期，但由于該試驗本身的特點，在接受第二階段治療時，難以保證患者處于試驗第一階段開始時的相似狀態，這可能造成部分結果出現異常。
綜上所述，對于慢性心力衰竭患者，在應用利尿劑及洋地黃類藥物基礎上，硝酸酯類藥物可以顯著改善血液動力學效應，增加心排量，提高運動耐量，但由于納入研究的心力衰竭嚴重程度不同、基礎藥物的治療劑量及療程不等、納入研究的樣本量小、交叉試驗本身特點等，上述結論仍需更多高質量、大樣本、長期隨訪的前瞻性平行對照試驗來予以證實。
心力衰竭（heart failure，HF）是因不同心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征，其主要臨床表現為呼吸困難和乏力（活動耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）[1]。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種心血管疾病的終末階段和主要死因之一。2003年中國的一個抽樣調查結果顯示，中國成人慢性心力衰竭的發病率為0.9%。隨著我國人口逐漸老齡化，CHF發病率將呈明顯上升趨勢。據我國部分地區42家醫院對10 714例CHF住院病例的回顧性調查發現，CHF病因以冠心病居首，其次為高血壓[2]。目前，雖然有越來越多的新型藥物應用于臨床治療，但CHF的5年死亡率仍高達50% [3, 4]。
近年來，慢性心力衰竭的藥物治療策略從“強心、利尿、擴血管”向以神經內分泌抑制劑為主、多種藥物聯合治療轉變。盡管目前不主張應用血管擴張藥物治療CHF，但是臨床上仍有許多醫師使用該類藥物治療CHF，且取得較好療效。SOLVD和PRAESE研究普遍應用硝酸酯類藥物治療CHF [5, 6]。目前臨床對硝酸酯類藥物治療CHF的療效和安全性的結論并不一致。因此，本研究采用系統評價和Meta分析方法對硝酸酯類藥物治療CHF的療效及安全性進行綜合評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
有關硝酸酯治療慢性心力衰竭的隨機對照試驗（RCT）和隨機交叉試驗。
1.1.2 研究對象
慢性心力衰竭的患者，滿足2013 ACCF/AHA心衰指南[7]對慢性心力衰竭的診斷標準，且年齡≥18歲，種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組在常規慢性心衰治療（利尿劑及洋地黃類藥物）的基礎上使用硝酸異山梨酯或者單硝酸異山梨酯或者硝酸甘油治療，對照組僅給予常規心衰治療或在此基礎上加用安慰劑。兩組給藥劑量、方式、時間不限。
1.1.4 結局指標
血液動力學：動脈血壓、肺血管楔壓（PCWP）、心臟指數（CI）；運動耐量：平板運動時間；病死率；左室射血分數（LVEF）；副作用（主要包括頭痛、低血壓等）。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻；②重復發表的文獻，僅收集隨訪時間最長、數據最完全的研究；③無法獲得全文的文獻；④無法提取數據的文獻。⑤對于同一試驗報告不同結果的多個文獻，僅收集有可用數據的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2016年1期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，檢索時限均為從建庫至2016年1月5日。同時手工檢索相關會議論文，并追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式進行，根據具體數據庫調整檢索策略。英文文獻檢索詞包括：cardiac failure、myocardial failure、heart failure、nitroglycerin*、nitrate*、trinitrate*、dinitrate*、mononitrate*、trinitrin、ISMN、ISDN、GTN等。中文檢索詞包括：心力衰竭、心臟衰竭、心衰、硝酸酯、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、硝酸甘油等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1 “Heart Failure”[Mesh] #2 (((((Cardiac Failure[Title/Abstract]) OR Heart Decompensation[Title/Abstract]) OR Myocardial Failure[Title/Abstract]) OR Heart Failure[Title/Abstract] OR Cardiac insufficiency[Title/Abstract]) OR Myocardial insufficiency[Title/Abstract]) #3 #1 OR #2 #4 “Nitrates”[Mesh] #5 ((((((((((Nitroglycerin*[Title/Abstract]) OR nitrate*[Title/Abstract]) OR trinitrate*[Title/Abstract]) OR dinitrate*[Title/Abstract]) OR mononitrate*[Title/Abstract]) OR nitroprusside*[Title/Abstract]) OR isosorbide[Title/Abstract]) OR trinitrin[Title/Abstract]) OR ISMN[Title/Abstract]) OR ISDN[Title/Abstract]) OR GTN[Title/Abstract] #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 #8 “Randomized Controlled Trial” [Publication Type] #9 “Randomized Controlled Trials as Topic”[Mesh] #10 “Controlled Clinical Trial” [Publication Type] #11 “Controlled Clinical Trials as Topic”[Mesh] #12 random* #13 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 #14 #7 AND #13
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則通過討論解決或者交由第三方協助裁定。無法獲得全文的文獻盡量與原始作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀題目和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括納入研究的基本信息、研究對象的基線特征、干預措施的具體細節、隨訪時間、結局指標。對多次測量的相同結局指標，采用最終隨訪結束時的測量值。若研究為多臂試驗，僅提取本研究所需干預組進行分析。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位研究者按照Cochrane手冊5.1.0 [8]針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性或異質性較小（I2≤50%，P≥0.1），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在明顯的統計學異質性（I2 > 50%，P < 0.1），則進一步分析異質性來源，明顯的臨床異質性或方法學采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析，單純的統計學異質性采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。若納入研究數量足夠多（n > 9），采用漏斗圖分析發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到相關文獻7 250篇，經逐層篩選后，最終納入10個RCT [9-18]，共414例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。共納入10個研究，3個研究[10, 14, 16]為隨機交叉試驗，余為RCT。所有研究都報道了基線資料可比。各研究樣本量大小不一（16～126例）。2個研究[11, 13]未提及患者性別。2個研究[15, 18]試驗組使用單硝酸異山梨酯，1個研究[16]使用硝酸甘油，余均使用硝酸異山梨酯。1個研究[14]對照組使用硝苯地平，1個研究[13]使用卡托普利，余均使用安慰劑。所有研究隨訪時間均在12周以上。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 血液動力學指標
2.4.1.1 動脈血壓
共納入5個研究[11, 14, 16-18]。各研究結果間異質性較小（I2=0%，P=0.70），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，硝酸酯組的動脈血壓低于對照組，且差異具有統計學意義[MD=-1.91，95%CI（-3.66，-0.16），P=0.03]（圖 2）。
圖2
硝酸酯組與對照組治療CHF患者BP比較的Meta分析
2.4.1.2 肺血管楔壓（PCWP）
共納入5個研究[9, 11, 12, 17, 18]。各研究結果間異質性較小（I2=12%，P=0.33），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，硝酸酯組的PCWP明顯低于對照組，且差異具有統計學意義[MD=-2.00，95%CI（-3.84，-0.15），P=0.03]（圖 3）。
圖3
硝酸酯組與對照組治療CHF患者PCWP比較的Meta分析
2.4.1.3 心臟指數（CI）
共納入4個研究[9, 11, 12, 18]。各研究結果間異質性較小（I2=40%，P=0.17），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，硝酸酯組的CI明顯優于對照組，且差異具有統計學意義[MD=0.25，95%CI（0.09，0.42），P=0.003]（圖 4）。
圖4
硝酸酯組與對照組治療CHF患者CI比較的Meta分析
2.4.2 運動耐量（平板運動時間）
共納入3個研究[10, 14, 16]。各研究結果間異質性較小（I2=31%，P=0.24），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，硝酸酯組的平板運動時間明顯長于對照組，其差異具有統計學意義[MD=70.14，95%CI（55.22，85.05），P < 0.000 01]（圖 5）。
圖5
硝酸酯組與對照組治療CHF患者運動時間比較的Meta分析
2.4.3 病死率
共納入5個研究[10, 14-16, 18]。各研究結果間異質性較小（I2=0%，P=0.9），采用固定效應模型Meta分析。結果顯示兩組病死率差異無統計學意義[OR=0.90，95%CI（0.32，2.55），P=0.84]（圖 6），提示硝酸酯不能改善患者的病死率。
圖6
硝酸酯組與對照組比較治療CHF患者病死率比較的Meta分析
2.4.4 左室射血分數（LVEF）
共納入3個研究[13, 17, 18]。各研究結果間異質性較小（I2=0%，P=0.87），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組LVEF差異無統計學意義[MD=-0.67，95%CI（-4.13，2.78），P=0.70]（圖 7），提示硝酸酯不能改善患者的LVEF。
圖7
硝酸酯組與對照組治療CHF患者LVEF比較的Meta分析
2.4.5 副作用
共納入8個研究[10, 11, 13-18]。各研究結果間異質性較小（I2=21%，P=0.26），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，硝酸酯組的副作用發生率更高，且差異具有統計學意義[OR=5.21，95%CI（2.60，10.41），P < 0.000 01]（圖 8）。
圖8
硝酸酯組與對照組治療CHF患者副作用比較的Meta分析
3 討論
硝酸酯類藥物從1970年就開始應用于心衰治療，現仍在臨床廣泛使用。目前常用于臨床的硝酸酯類藥物包括：硝酸甘油、二硝酸異山梨酯和5-單硝酸異山梨酯。硝酸酯進入體內后，在血管平滑肌的細胞膜完成生物代謝過程，即通過特異性的代謝酶轉化為活性的NO分子，激活鳥苷酸環化酶，使血管平滑肌和血小板內的環磷酸鳥苷濃度增加，抑制細胞外Ca2+內流，減少細胞內Ca2++釋放，增加細胞內Ca2++排出，從而使細胞內Ca2++水平降低，引起血管平滑肌舒張[19, 20]。硝酸酯用于心力衰竭的治療機理主要包括：①減少靜脈回流，降低心臟前負荷，減輕肺淤血；②大劑量時可降低動脈阻力，降低心臟后負荷，增加心排量[21]。
慢性心衰的治療目標為延緩病情進展，緩解臨床癥狀，改善長期預后，提高生活質量，降低病死率。本研究結果顯示，硝酸酯可以降低慢性心衰患者的動脈血壓、肺血管楔壓，提高心臟指數，從而顯著改善血液動力學效應，增加心排量，這與已有的研究結果類似[22-24]。同時，本研究結果顯示硝酸酯能增加平板運動時間，從而提高運動耐量，改善生活質量，與V-HeFT [25, 26]結果相符合。但是，本研究發現硝酸酯不能降低病死率，而V-HeFT Ⅰ [27]結果顯示硝酸異山梨酯聯合肼苯噠嗪可降低心衰患者的病死率。我們還發現硝酸酯不能提高慢性心衰患者的左室射血分數，但V-HeFT Ⅱ [26]證明硝酸異山梨酯聯合肼苯噠嗪可以顯著提高左室射血分數。
本研究結果提示硝酸酯類副作用發生率高于對照組。硝酸酯的副作用主要包括頭痛、低血壓、心動過速、眼壓升高以及硝酸酯耐受等，但本系統評價納入原始研究主要報告的副作用為頭痛、低血壓，其余副作用報告較少。然而值得注意的是，患者出現對硝酸酯耐藥是硝酸酯治療中常出現的現象[21]。目前臨床采用使用N-乙酰半胱氨酸提供SH基治療[28]，提供8小時硝酸酯的洗脫期[29]，逐漸增加硝酸酯劑量[30]等策略減少耐藥性的產生。
本研究的局限性：①本系統評價納入研究大多為低質量研究，雖然所有研究均報告為隨機分組，但僅兩篇報告了具體的隨機方法，也只有一篇采取了隱蔽分組，部分文獻存在數據不完整；②部分納入研究結局指標選擇不合理，病死率作為慢性心力衰竭的主要治療目標，卻未將其列入療效指標報告，僅在副作用報告中粗略提及；③納入研究中部分為交叉試驗，雖然均設定了洗脫期，但由于該試驗本身的特點，在接受第二階段治療時，難以保證患者處于試驗第一階段開始時的相似狀態，這可能造成部分結果出現異常。
綜上所述，對于慢性心力衰竭患者，在應用利尿劑及洋地黃類藥物基礎上，硝酸酯類藥物可以顯著改善血液動力學效應，增加心排量，提高運動耐量，但由于納入研究的心力衰竭嚴重程度不同、基礎藥物的治療劑量及療程不等、納入研究的樣本量小、交叉試驗本身特點等，上述結論仍需更多高質量、大樣本、長期隨訪的前瞻性平行對照試驗來予以證實。
