引用本文： 劉一丹, 龐云, 王江, 鄭宏. 遠隔缺血預處理對體外循環下冠狀動脈旁路移植術患者心肌保護作用的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(9): 1064-1071. doi: 10.7507/1672-2531.20160163 復制
體外循環下冠狀動脈旁路移植術是臨床常用的手術方式之一，可在冠狀動脈血管較細、血管壁硬化程度重并伴有鈣化時使心臟停搏行血管吻合，提供無血或少血視野，且術后效果較理想，血管通暢率達到90%以上[1]。然而，體外循環所致的心肌缺血再灌注損傷仍是臨床中較為常見的并發癥之一。Günaydin等[2]發現，用袖帶給肢體加壓實施遠隔缺血預處理可以對心肌產生保護作用。遠隔缺血預處理最主要的優點是在無創的前提下，操作簡單易行，更重要的是沒有產生額外費用，臨床應用前景較為廣闊。因此，本研究旨在采用系統評價和Meta分析方法，對遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術患者的心肌保護效果進行綜合評價，以期為臨床應用提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
①年齡 > 18歲于體外循環下行冠狀動脈旁路移植術的患者；②非急診手術患者；③無其他器官嚴重疾病者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用遠隔缺血預處理：上肢或下肢5分鐘的缺血，5分鐘的再灌注，重復3個循環；對照組則不實施預處理。其他干預措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
①肌鈣蛋白T（cTnT）（6 h、12 h、24 h、48 h、72 h）；②肌鈣蛋白I（cTnI）（6 h、12 h、24 h、48 h、72 h）；③肌酸激酶同工酶（CK-MB）（6 h、24 h、48 h）；④術后30天死亡率；⑤正性肌力藥物使用；⑥ ICU停留時間；⑦住院天數。
1.1.5 排除標準
①無法獲取全文的文獻；②重復發表的文獻；③非中、英文文獻；④二次手術患者；⑤非體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術患者；⑥嚴重肝腎功能不全的患者；⑦有嚴重周圍血管疾病患者；⑧近一月內發生急性心肌梗死患者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第1期）、WanFang Data、CBM和CNKI數據庫，搜集有關體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術患者使用遠隔缺血預處理的RCT，檢索時限均為從建庫至2015年1月。同時，手工檢索相關論文，并追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括ischemic protection、remote ischemic preconditioning、cardiac surgery、cardiopulmonary bypass、CABG；中文檢索詞包括遠隔缺血預處理、體外循環、冠狀動脈旁路移植手術。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1 Cardiac Surgical Procedures[MeSH Terms] #2 cardiac surgery[Title/Abstract] #3 cardiac surgical procedures[Title/Abstract] #4 heart surgery[Title/Abstract] #5 cardiothoracic*[Title/Abstract] #6 cardiopulmonary bypass[Title/Abstract] #7 CABG[Title/Abstract] #8 Pulmonary Surgical Procedures[MeSH Terms] #9 (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7) NOT #8 #10 remote ischemic preconditioning[Title/Abstract] #11 ischemic protection[Title/Abstract] #12 #10 OR #11 #13 randomized controlled trial[Publication Type] #14 controlled clinical trial[Publication Type] #15 Randomized Controlled Trials[MeSH Terms] #16 random*[Text Word] #17 #13 OR #14 OR #15 OR #16 #18 (animals[MeSH Terms]) NOT human[MeSH Terms] #19 NOT #18 #20 #9 AND #12 AND #17 AND #19
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容包含：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究對象的基本特征，包括試驗組與對照組的例數、性別比例、年齡等；③干預措施的具體細節；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險[3]。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻170篇，經逐層篩選后，最終納入10個研究[4-13]，包含11個RCT，共1 128例患者，其中Kottenberg等[7]的研究中按照使用麻醉維持藥物的不同分為2個RCT。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 cTnT
共2個研究[5, 11]報告了遠隔缺血預處理測量cTnT的水平。按照測量時間的不同進行亞組分析，各研究結果間無統計學異質性（P=0.85，I2=0%），因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組cTnT水平低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.22，95%CI（-0.24，-0.20），P < 0.000 01]（圖 2）。
圖2
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術cTnT水平影響的Meta分析
2.3.2 cTnI
共6個研究[6, 4, 7, 10, 12, 13]報告了cTnI的水平。按照測量時間的不同進行亞組分析，各研究結果間存在統計學異質性（P < 0.000 01，I2=66%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組cTnI水平低于對照組，差異具有統計學意義[MD=-1.91，95%CI（-2.43，-1.38），P < 0.000 01]（圖 3）。
圖3
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術cTnI水平影響的Meta分析
2.3.3 CK-MB
共3個研究[4, 6, 8]試驗報告了遠隔缺血預處理測量CK-MB的水平。按照測量時間的不同進行亞組分析，各研究結果間存在統計學異質性（P=0.01，I2=62%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組CK-MB與對照組CK-MB水平相似，差異無統計學意義[MD=0.75，95%CI（-1.68，3.17），P=0.55]（圖 4）。
圖4
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術CK-MB水平影響的Meta分析
2.3.4 術后30天死亡率
共5個研究[7, 8, 12, 13]報告了術后30天死亡率。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組較對照組相比術后30天死亡率相似，差異無統計學意義[MD=0.52，95%CI（0.13，2.03），P=0.34]（圖 5）。
圖5
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術術后30天死亡率影響的Meta分析
2.3.5 正性肌力藥物使用
共4個研究[4, 6, 8, 9]報告了遠隔缺血預處理正性肌力藥物使用。各研究結果間無統計學異質性（P=0.42，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組較對照組相比正性肌力藥物使用相似，差異無統計學意義[MD=1.19，95%CI（0.92，1.53），P=0.19]（圖 6）。
圖6
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術正性肌力藥物使用影響的Meta分析
2.3.6 ICU停留時間
共5個研究[6, 8, 9, 10, 13]報告了遠隔缺血預處理ICU停留時間。各研究結果間無統計學異質性（P=0.82，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組相比ICU停留時間相似，差異無統計學意義[MD=-0.02，95%CI（-0.17，0.14），P=0.83]（圖 7）。
圖7
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術后ICU停留天數影響的Meta分析
2.3.7 住院天數
共4個研究[6, 9, 10, 13]報告了遠隔缺血預處理住院天數。各研究結果間無統計學異質性（P=0.64，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組相比其住院天數相似，差異無統計學意義[MD=0.33，95%CI（-0.12，0.78），P=0.15]（圖 8）。
圖8
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術后住院天數影響的Meta分析
3 討論
體外循環結束時缺血再灌注不能恢復組織器官的功能，反而可能造成組織器官功能障礙和結構損傷，短時間內冠脈內血容量的恢復可伴隨再灌注所誘發的心肌細胞死亡，其損傷占最終損傷面積的50%，嚴重時可導致死亡[14, 15]。1986年，Murry首次提出缺血預處理具有良好的心肌保護效果，且腎、小腸等其他器官的缺血預處理也具有心肌保護作用，但保護作用的產生需要實施有創操作[16-19]。遠隔缺血預處理是通過遠離靶器官的器官的發生反復的缺血/再灌注，可以增強靶器官抵御缺血再灌注損傷的能力，其方法簡單易操作，副作用小，醫師和患者皆易接受，因此臨床應用前景廣泛[13]。
本Meta分析結果顯示，遠隔缺血預處理組患者cTnT、cTnI水平低于對照組（P < 0.05）。研究顯示，心肌損傷后cTnT、cTnI升高與心臟手術后長期的不良結果相關，能在一定程度上預測急性心梗后心肌的預后結果，反應心肌的保護作用[20-23]。因此，遠隔缺血預處理組低于對照組可以說明體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術患者使用遠隔缺血預處理具有心肌保護效果。所納入研究試驗組和對照組多使用吸入性麻醉藥物進行手術，而這些麻醉藥物也發揮了心肌保護作用，遠隔缺血預處理的保護作用極有可能被吸入麻醉藥物的保護作用隱藏，所以遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術患者的心肌保護作用，仍需進一步評估。
本研究的局限性：①僅納入中、英文RCT，故存在一定選擇偏倚；②各研究中麻醉藥物、給藥順序以及麻醉誘導的時間不完全一致，對測量有一定影響；③所納入文獻術后不良反應未進行詳細描述，且隨訪時間較短，故存在一定的信息偏倚和混雜偏倚。
綜上所述，遠隔缺血預處理患者cTnT、cTnI水平低于對照組，但在CK-MB、術后30天死亡率、正性肌力藥物使用、術后ICU停留時間、患者住院天數上與對照組差異無統計學意義。因此，遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術患者心肌的保護作用不顯著，仍需研究進一步評估。受納入研究數量和質量限制，上述結論仍需開展更多高質量的RCT加以驗證。
體外循環下冠狀動脈旁路移植術是臨床常用的手術方式之一，可在冠狀動脈血管較細、血管壁硬化程度重并伴有鈣化時使心臟停搏行血管吻合，提供無血或少血視野，且術后效果較理想，血管通暢率達到90%以上[1]。然而，體外循環所致的心肌缺血再灌注損傷仍是臨床中較為常見的并發癥之一。Günaydin等[2]發現，用袖帶給肢體加壓實施遠隔缺血預處理可以對心肌產生保護作用。遠隔缺血預處理最主要的優點是在無創的前提下，操作簡單易行，更重要的是沒有產生額外費用，臨床應用前景較為廣闊。因此，本研究旨在采用系統評價和Meta分析方法，對遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術患者的心肌保護效果進行綜合評價，以期為臨床應用提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
①年齡 > 18歲于體外循環下行冠狀動脈旁路移植術的患者；②非急診手術患者；③無其他器官嚴重疾病者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用遠隔缺血預處理：上肢或下肢5分鐘的缺血，5分鐘的再灌注，重復3個循環；對照組則不實施預處理。其他干預措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
①肌鈣蛋白T（cTnT）（6 h、12 h、24 h、48 h、72 h）；②肌鈣蛋白I（cTnI）（6 h、12 h、24 h、48 h、72 h）；③肌酸激酶同工酶（CK-MB）（6 h、24 h、48 h）；④術后30天死亡率；⑤正性肌力藥物使用；⑥ ICU停留時間；⑦住院天數。
1.1.5 排除標準
①無法獲取全文的文獻；②重復發表的文獻；③非中、英文文獻；④二次手術患者；⑤非體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術患者；⑥嚴重肝腎功能不全的患者；⑦有嚴重周圍血管疾病患者；⑧近一月內發生急性心肌梗死患者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第1期）、WanFang Data、CBM和CNKI數據庫，搜集有關體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術患者使用遠隔缺血預處理的RCT，檢索時限均為從建庫至2015年1月。同時，手工檢索相關論文，并追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括ischemic protection、remote ischemic preconditioning、cardiac surgery、cardiopulmonary bypass、CABG；中文檢索詞包括遠隔缺血預處理、體外循環、冠狀動脈旁路移植手術。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1 Cardiac Surgical Procedures[MeSH Terms] #2 cardiac surgery[Title/Abstract] #3 cardiac surgical procedures[Title/Abstract] #4 heart surgery[Title/Abstract] #5 cardiothoracic*[Title/Abstract] #6 cardiopulmonary bypass[Title/Abstract] #7 CABG[Title/Abstract] #8 Pulmonary Surgical Procedures[MeSH Terms] #9 (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7) NOT #8 #10 remote ischemic preconditioning[Title/Abstract] #11 ischemic protection[Title/Abstract] #12 #10 OR #11 #13 randomized controlled trial[Publication Type] #14 controlled clinical trial[Publication Type] #15 Randomized Controlled Trials[MeSH Terms] #16 random*[Text Word] #17 #13 OR #14 OR #15 OR #16 #18 (animals[MeSH Terms]) NOT human[MeSH Terms] #19 NOT #18 #20 #9 AND #12 AND #17 AND #19
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容包含：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究對象的基本特征，包括試驗組與對照組的例數、性別比例、年齡等；③干預措施的具體細節；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險[3]。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻170篇，經逐層篩選后，最終納入10個研究[4-13]，包含11個RCT，共1 128例患者，其中Kottenberg等[7]的研究中按照使用麻醉維持藥物的不同分為2個RCT。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 cTnT
共2個研究[5, 11]報告了遠隔缺血預處理測量cTnT的水平。按照測量時間的不同進行亞組分析，各研究結果間無統計學異質性（P=0.85，I2=0%），因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組cTnT水平低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.22，95%CI（-0.24，-0.20），P < 0.000 01]（圖 2）。
圖2
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術cTnT水平影響的Meta分析
2.3.2 cTnI
共6個研究[6, 4, 7, 10, 12, 13]報告了cTnI的水平。按照測量時間的不同進行亞組分析，各研究結果間存在統計學異質性（P < 0.000 01，I2=66%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組cTnI水平低于對照組，差異具有統計學意義[MD=-1.91，95%CI（-2.43，-1.38），P < 0.000 01]（圖 3）。
圖3
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術cTnI水平影響的Meta分析
2.3.3 CK-MB
共3個研究[4, 6, 8]試驗報告了遠隔缺血預處理測量CK-MB的水平。按照測量時間的不同進行亞組分析，各研究結果間存在統計學異質性（P=0.01，I2=62%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組CK-MB與對照組CK-MB水平相似，差異無統計學意義[MD=0.75，95%CI（-1.68，3.17），P=0.55]（圖 4）。
圖4
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術CK-MB水平影響的Meta分析
2.3.4 術后30天死亡率
共5個研究[7, 8, 12, 13]報告了術后30天死亡率。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組較對照組相比術后30天死亡率相似，差異無統計學意義[MD=0.52，95%CI（0.13，2.03），P=0.34]（圖 5）。
圖5
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術術后30天死亡率影響的Meta分析
2.3.5 正性肌力藥物使用
共4個研究[4, 6, 8, 9]報告了遠隔缺血預處理正性肌力藥物使用。各研究結果間無統計學異質性（P=0.42，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組較對照組相比正性肌力藥物使用相似，差異無統計學意義[MD=1.19，95%CI（0.92，1.53），P=0.19]（圖 6）。
圖6
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術正性肌力藥物使用影響的Meta分析
2.3.6 ICU停留時間
共5個研究[6, 8, 9, 10, 13]報告了遠隔缺血預處理ICU停留時間。各研究結果間無統計學異質性（P=0.82，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組相比ICU停留時間相似，差異無統計學意義[MD=-0.02，95%CI（-0.17，0.14），P=0.83]（圖 7）。
圖7
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術后ICU停留天數影響的Meta分析
2.3.7 住院天數
共4個研究[6, 9, 10, 13]報告了遠隔缺血預處理住院天數。各研究結果間無統計學異質性（P=0.64，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組相比其住院天數相似，差異無統計學意義[MD=0.33，95%CI（-0.12，0.78），P=0.15]（圖 8）。
圖8
遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術后住院天數影響的Meta分析
3 討論
體外循環結束時缺血再灌注不能恢復組織器官的功能，反而可能造成組織器官功能障礙和結構損傷，短時間內冠脈內血容量的恢復可伴隨再灌注所誘發的心肌細胞死亡，其損傷占最終損傷面積的50%，嚴重時可導致死亡[14, 15]。1986年，Murry首次提出缺血預處理具有良好的心肌保護效果，且腎、小腸等其他器官的缺血預處理也具有心肌保護作用，但保護作用的產生需要實施有創操作[16-19]。遠隔缺血預處理是通過遠離靶器官的器官的發生反復的缺血/再灌注，可以增強靶器官抵御缺血再灌注損傷的能力，其方法簡單易操作，副作用小，醫師和患者皆易接受，因此臨床應用前景廣泛[13]。
本Meta分析結果顯示，遠隔缺血預處理組患者cTnT、cTnI水平低于對照組（P < 0.05）。研究顯示，心肌損傷后cTnT、cTnI升高與心臟手術后長期的不良結果相關，能在一定程度上預測急性心梗后心肌的預后結果，反應心肌的保護作用[20-23]。因此，遠隔缺血預處理組低于對照組可以說明體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術患者使用遠隔缺血預處理具有心肌保護效果。所納入研究試驗組和對照組多使用吸入性麻醉藥物進行手術，而這些麻醉藥物也發揮了心肌保護作用，遠隔缺血預處理的保護作用極有可能被吸入麻醉藥物的保護作用隱藏，所以遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術患者的心肌保護作用，仍需進一步評估。
本研究的局限性：①僅納入中、英文RCT，故存在一定選擇偏倚；②各研究中麻醉藥物、給藥順序以及麻醉誘導的時間不完全一致，對測量有一定影響；③所納入文獻術后不良反應未進行詳細描述，且隨訪時間較短，故存在一定的信息偏倚和混雜偏倚。
綜上所述，遠隔缺血預處理患者cTnT、cTnI水平低于對照組，但在CK-MB、術后30天死亡率、正性肌力藥物使用、術后ICU停留時間、患者住院天數上與對照組差異無統計學意義。因此，遠隔缺血預處理對體外循環下實施冠狀動脈旁路移植術患者心肌的保護作用不顯著，仍需研究進一步評估。受納入研究數量和質量限制，上述結論仍需開展更多高質量的RCT加以驗證。
