引用本文： 甘雨虹, 王小虎, 田金徽, 葛龍, 劉銳鋒, 楊燕, 張秋寧. 早期乳腺癌保乳術后全乳腺大分割放療與常規放療療效和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(9): 1047-1055. doi: 10.7507/1672-2531.20160161 復制
乳腺癌（breast cancer）是我國女性發病率最高的惡性腫瘤。在2015年新診斷的女性惡性腫瘤患者中，乳腺癌患者達15% [1]。目前中國乳腺癌的總體發病率迅速上升，與地區發達水平呈正相關。同時，隨著我國乳腺癌篩查比例的提高，早期乳腺癌的檢出率也有所提高[2]。針對早期乳腺癌患者，保乳術加術后全乳放射治療可以達到較好的美容效果和局部控制率，有效提高總體生存率，在歐美國家已成為首選治療方案[3-6]。早期乳腺癌試驗協作組（early breast cancer trialists' collaborative group）發表的高質量Meta分析再次證實了保乳術后放射治療可顯著降低局部復發率和死亡率[7]。但由于常規放療療程較長、經濟負擔等問題，很多患者放棄保乳術或者保乳術后不進行放射治療[8]。改變傳統照射模式的大分割放療（hypofractionation radiotherapy，HRT）因其縮短了放療療程，近年來已成為保乳術后放療研究的熱點。
現階段保乳術后常規放療方案是：總劑量為45～50 Gy，分次劑量為1.8～2.0 Gy照射，視具體情況考慮瘤床加量[9]。研究表明腫瘤對分割劑量的敏感性弱于正常晚反應細胞，高的總劑量以2.0 Gy分次照射可以達到最佳的腫瘤控制率和最小的組織損傷[10, 11]。然而，近年的細胞動力學研究顯示，乳腺癌具有高于平均值的潛在倍增時間，也就是說乳腺癌組織對分割劑量的放射敏感性類似于正常乳腺組織。因此，較大分割劑量（ > 2.0 Gy）對于乳腺癌的治療可能更為有效，相同的等效生物劑量不但不會增加正常晚反應組織的損傷，而且可獲得較高治療比[12]。
隨著這一觀點的提出，國外陸續開展了早期乳腺癌保乳術后大分割放療的隨機對照試驗（randomised controlled trial，RCT）[13-23]，均提示大分割放療的療效、不良反應、美容效果均不劣于常規分割放療。在我國，近年來也有很多學者投入到相關研究，王淑蓮等[19]、趙淑紅等[20]均發表了系列關于乳腺癌術后大分割放療的研究。但各個研究樣本量均較小，且結果不盡相同。為此，本研究采用Cochrane系統評價方法，對早期乳腺癌保乳術后全乳腺大分割放療與傳統放療的療效和安全性進行綜合評價，以期為臨床工作者和早期乳腺癌患者選擇恰當的治療方案提供可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
經術后病理學證實為Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌，行保乳術后接受放療的患者。無國籍、種族、民族限制。
1.1.3 干預措施
試驗組采用大分割放療；對照組采用常規分割放療，無論有無瘤床加量。
1.1.4 結局指標
主要結局指標包括腫瘤局部控制率、總體生存率和美容效果；次要結局指標包括心肺不良反應。
1.1.5 排除標準
①僅有摘要無法獲得全文的研究；②重復發表的文獻；③數據缺失或無法提取，聯系作者后也無法獲得者。
1.2 檢索策略
計算機檢索CNKI、CBM、VIP、PubMed、The Cochrane Library（2015年1期）和EMbase，檢索時限從建庫至2015年5月。檢索詞分目標疾病和干預措施兩大部分，并根據具體數據庫調整，所有檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，不同數據庫檢索策略通過多次預檢索后確定。中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、乳房腫瘤、乳癌、大分割、低分割、低分次；英文檢索詞包括breast noplasm、breast tumor、human mammary carcinoma、human mammary neoplasm、breast cancer、hypofractionation。以EMbase為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?EMbase檢索策略
#1 hypofractionat* #2 'segmental mastectomies' OR 'segmental mastectomy'/exp OR 'segmental mastectomy' OR segmentectomy OR segmentectomies OR 'partial mastectomy'/exp OR 'partial mastectomy' OR 'partial mastectomies' OR 'limited resection mastectomy' OR 'limited resectionmastectomies' OR 'lumpectomy'/exp OR lumpectomy OR local excision mastectomy' OR 'local excision mastectomies' OR 'breast-conserving surgery'/exp OR 'breast-conserving surgery' OR 'breast conserving surgery'/exp OR 'breast conserving surgery' OR 'breast-conserving surgeries' #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①一般資料：作者、標題、國家、參與病例數、隨訪時間、病例特征、術式和放療方案等；②結局指標：5年和/或10年的療效評價（包括局部復發率、遠處轉移率、總體生存率）、不良反應（包括急性皮膚反應和心肌梗死、肺纖維化等長期不良反應）、美容效果等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊5.1.0 [24]針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。評價條目包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用風險比（risk ratio，RR）為效應指標，同時給出各效應量的點估計值和95%CI。首先采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性，并結合I2定量判斷異質性的大小。若納入研究同質性較好（P > 0.1和I2 < 50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若納入研究間存在異質性（P < 0.1和I2≥50%），則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。對于同一研究的多個試驗組，則將試驗組數據合并，計算合并的log（RR）及其SE，資料合并后采用反轉方差法進行Meta分析。本研究根據術后時間（5年和10年）進行亞組分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢獲得文獻694篇，經逐層篩選后，最終納入9篇英文文獻[13-18, 21-23]，包含6個RCT，共8 240例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析的結果
2.3.1 腫瘤局部復發率
分別有3個研究[14, 15, 23]和3個研究[13, 17, 18]報告了早期乳腺癌患者保乳術后行大分割放療和常規放療的5年和10年局部復發率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的5年和10年局部復發率差異均無統計學意義[5年：RR=1.01，95%CI（0.73，1.40），P=0.94；10年：RR=1.04，95%CI（0.86，1.26），P=0.67]（圖 2、3）。
圖2
大分割放療組與常規放療組5年局部復發率比較的Meta分析
圖3
大分割放療組與常規放療組10年局部復發率比較的Meta分析
2.3.2 全因死亡率
分別有3個研究[14, 15, 21]和2個研究[17, 18]報告了早期乳腺癌患者保乳術后行大分割放療和常規放療的5年和10年全因死亡率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的5年和10年全因死亡率差異均無統計學意義[5年：RR=0.95，95%CI（0.85，1.08），P=0.45；10年：RR=0.97，95%CI（0.86，1.09），P=0.61]（圖 4）。
圖4
大分割放療組與常規放療組全因死亡率比較的Meta分析
2.3.3 美容效果
共4個研究[14-16, 22]報告了早期乳腺癌患者保乳術后行大分割放療和常規放療后乳房外觀的影像學變化（包括輕微改變和顯著改變）。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[RR=0.98，95%CI（0.91，1.05），P=0.56]。我們進一步按隨訪時間的不同進行亞組分析，結果顯示，兩組在隨訪2年和5年后的乳房外觀的影像學變化差異均無統計學意義[2年：RR=1.17，95%CI（0.88，1.55），P=0.28；5年：RR=0.97，95%CI（0.90，1.04），P=0.38]（圖 5）。
圖5
大分割放療組與常規放療組影像學乳房外觀改變比較的Meta分析
2.3.4 心肺不良反應
5個研究[14, 15, 18, 21, 23]報告了早期乳腺癌患者保乳術后行大分割放療和常規放療后對心肺的毒副作用，包括肺纖維化的發生率、肋骨骨折的發生率和心肌缺血的發生率。Meta分析結果顯示：兩組的5年和10年肺纖維化發生率[5年：RR=1.07，95%CI（0.66，1.72），P=0.78；10年：RR=1.05，95%CI（0.62，1.77），P=0.86]、肋骨損傷發生率[5年：RR=1.00，95%CI（0.60，1.68），P=0.99；10年：RR=1.19，95%CI（0.70，2.00），P=0.52]和缺血性心臟病發生率[5年：RR=0.88，95%CI（0.54，1.45），P=0.62；10年：RR=0.86，95%CI（0.54，1.37），P=0.53]差異均無統計學意義（圖 6～8）。
圖6
大分割放療組與常規放療組肺纖維化發生率比較的Meta分析
圖7
大分割放療組與常規放療組放療相關肋骨損傷發生率比較的Meta分析
圖8
大分割放療組與常規放療組缺血性心臟病發生率比較的Meta分析
3 討論
自大分割放療概念提出后，研究者們便力圖通過一系列臨床研究找尋到一個更佳的保乳術后放療方案。Baillet等[23] 1999年發表的RCT是最早關于大分割放療治療乳腺癌的RCT，共納入230例乳腺癌患者。在1986～1998年間，英國的馬斯登皇家醫院（RMH）和格洛斯特郡腫瘤中心（GOC）對1 410例早期乳腺癌腫瘤切除后的患者進行了術后大分割放療（DT3.0 Gy/次，13次，39 Gy或DT3.3 Gy/次，13次，42.9 Gy）和常規分割放療（DT2.0 Gy/次，25次，50 Gy）的隨機臨床對照研究，這是首個大樣本多中心的RCT [16, 22]。該研究得出的結論為3.1 Gy的劑量是理想的放療劑量。這一開創性的大分割劑量放療方案的提出，挑戰了之前2.0 Gy分割劑量的經典方案，也讓更多研究者投入到這一領域中來。在這一試驗的基礎上，英國國家腫瘤研究學會發起了乳腺癌放射治療標準研究（START A & B）[14, 15, 18]。START系列試驗最終得出腫瘤組織和不良反應組織一樣對分割劑量敏感，大分割治療（ > 2.0 Gy）可達到同常規治療一樣的安全性和療效，并且認為4.8 Gy的分割劑量可達到較好療效。而加拿大Whelan [17, 21]等報告多中心非劣性隨機對照研究是已發表的隨訪時間最長的研究，其中位隨訪時間長達12年，結果表明，大分割放療的療效、晚期不良反應、美容效果均不劣于常規分割放療。盡管從多數文獻的報告來看，大分割放療可以達到和常規放療相當的局部控制率和美容效果，但由于單次分割劑量較大，其導致的急慢性放射損傷值得關注。研究表明，放射損傷與放療總劑量、分割劑量、總治療時間相關[27]。FAST研究[23]的結果顯示，HRT組（28.5 Gy & 30 Gy）2年后乳房水腫、硬化、萎縮所造成的乳房外形變化率明顯高于CRT組。在STARTA & B研究中，HRT和CRT組5、10年的乳房萎縮、乳房硬化及乳房水腫的發生率并無顯著差異。Arenault等[27]的研究則表明，大分割全乳放射治療與傳統放療對比，不僅可以減少急性毒性作用，還可以通過減少皮膚副作用、改善美容效果提高患者的生存質量（QOL）。多數文獻報告的早期乳腺癌術后患者在接受大分割放療后在可耐受急性放射損傷的情況下，取得了和CRT相似的治療效果[26]，與本研究結果相似。
本系統評價結果顯示，對于早期乳腺癌保乳術后全乳腺照射患者，與常規放療相比，大分割放療組5年和10年局部復發率、全因死亡率、放療后肺部纖維化發生率、肋骨骨折發生率、缺血性心臟病發生率以及2年和5年乳房影像學外觀改變率差異均無統計學意義。
隨著對大分割放療在乳腺癌治療中的認識日益提高，具體的大分割放療方案無疑是最受爭議的問題之一。多大的分割劑量是最優選擇？多長的療程可達到最好的效果？不同的研究給出的HRT方案并未統一。而目前正進行的英國FAST研究HRT放療方案為總劑量28.5 Gy & 30 Gy分5次照射[23]，這一分割劑量（5.7 Gy & 6.0 Gy）遠遠大于先前其他RCT大分割放療組所使用的2.0～3.0 Gy。但受隨訪時間的限制，該研究僅發表了放療2年后乳房外觀的結局指標，相信長時間的隨訪結果將會給研究者們更多啟示。對于探討大分割放療如何配合瘤床加量的研究，美國腫瘤放療協會發起的多中心RCT（RTOG 1005）正在進行中。在之前的RCT [13-18]中，研究者們對部分大分割放療患者實行了1～2周的序貫瘤床加量，這一治療時間的延長，使大分割放療可縮短療程的優勢有所減弱。因此RTOG1005研究致力于探討在大分割放療的基礎上加速大劑量全乳放療聯合同步加量能否達到和序貫加量相同的治療效果和美容效果。該研究于2011年發起，目前尚無結果發表。大分割放療適應的人群也是值得進一步探討的問題。極少研究在納入標準中提及了患者乳房尺寸的測量，更沒有研究專門針對大乳房患者進行。Pignol等[28]的研究就表明，急性皮炎反應以及晚期纖維化與組織劑量的不均一性相關，而乳房尺寸及胸廓直徑直接影響到劑量不均一性。大分割治療是否會對大乳房患者造成更嚴重的不良反應，是否僅適用于中小尺寸的乳房患者？這個問題值得之后的研究予以回答。
2011年的美國放射腫瘤學會（ASTRO）發布的專家共識認為，對于保乳手術后的早期乳腺癌患者，與傳統放療治療方案相比，大分割放射治療計劃是安全有效的。其患者篩選標準包括：年齡≥50歲，病理分級為T1或T2N0，未接受過化療，輻射劑量的異質性超過總分處方劑量的7%。共識同時提示對未符合所有4項標準的患者，尤其是年輕女性，不應完全否認低分割放射治療計劃作用。但該共識仍未建議超分割全乳放療治療作為輔助治療標準替代傳統的全乳腺照射。
在我國，近年來也有很多學者投入到乳腺癌保乳術后大分割放療的研究，王淑蓮等[19]、趙淑紅等[20]均有系列關于乳腺癌術后大分割放療的研究發表，也建議早期乳腺癌患者行保乳術后大分割放療相關臨床研究。國內相關的多中心大樣本RCT正在進行中。期待針對我國患者的具體情況開展的大樣本量、長期隨訪的臨床研究盡早完成，并按照CONSORT指南規范報告試驗結果，以求更全面了解乳腺癌保乳術后大分割放射治療的優劣、指導我國乳腺癌保乳術后放療的臨床決策。
本研究的局限性：①可納入研究有限，可能存在統計效能不足；②各研究間腫瘤分期、術式不完全一致，可能存在一定異質性。
綜上所述，早期乳腺癌保乳術后全乳腺大分割放療具有和傳統常規放療相同的治療效果和美容效果，但大分割放療可縮短治療周期，減輕患者身體和經濟負擔，可作為早期乳腺癌保乳術后輔助放射治療的有效選擇。該結論仍需開展更多高質量的RCT進一步證實。
乳腺癌（breast cancer）是我國女性發病率最高的惡性腫瘤。在2015年新診斷的女性惡性腫瘤患者中，乳腺癌患者達15% [1]。目前中國乳腺癌的總體發病率迅速上升，與地區發達水平呈正相關。同時，隨著我國乳腺癌篩查比例的提高，早期乳腺癌的檢出率也有所提高[2]。針對早期乳腺癌患者，保乳術加術后全乳放射治療可以達到較好的美容效果和局部控制率，有效提高總體生存率，在歐美國家已成為首選治療方案[3-6]。早期乳腺癌試驗協作組（early breast cancer trialists' collaborative group）發表的高質量Meta分析再次證實了保乳術后放射治療可顯著降低局部復發率和死亡率[7]。但由于常規放療療程較長、經濟負擔等問題，很多患者放棄保乳術或者保乳術后不進行放射治療[8]。改變傳統照射模式的大分割放療（hypofractionation radiotherapy，HRT）因其縮短了放療療程，近年來已成為保乳術后放療研究的熱點。
現階段保乳術后常規放療方案是：總劑量為45～50 Gy，分次劑量為1.8～2.0 Gy照射，視具體情況考慮瘤床加量[9]。研究表明腫瘤對分割劑量的敏感性弱于正常晚反應細胞，高的總劑量以2.0 Gy分次照射可以達到最佳的腫瘤控制率和最小的組織損傷[10, 11]。然而，近年的細胞動力學研究顯示，乳腺癌具有高于平均值的潛在倍增時間，也就是說乳腺癌組織對分割劑量的放射敏感性類似于正常乳腺組織。因此，較大分割劑量（ > 2.0 Gy）對于乳腺癌的治療可能更為有效，相同的等效生物劑量不但不會增加正常晚反應組織的損傷，而且可獲得較高治療比[12]。
隨著這一觀點的提出，國外陸續開展了早期乳腺癌保乳術后大分割放療的隨機對照試驗（randomised controlled trial，RCT）[13-23]，均提示大分割放療的療效、不良反應、美容效果均不劣于常規分割放療。在我國，近年來也有很多學者投入到相關研究，王淑蓮等[19]、趙淑紅等[20]均發表了系列關于乳腺癌術后大分割放療的研究。但各個研究樣本量均較小，且結果不盡相同。為此，本研究采用Cochrane系統評價方法，對早期乳腺癌保乳術后全乳腺大分割放療與傳統放療的療效和安全性進行綜合評價，以期為臨床工作者和早期乳腺癌患者選擇恰當的治療方案提供可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
經術后病理學證實為Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌，行保乳術后接受放療的患者。無國籍、種族、民族限制。
1.1.3 干預措施
試驗組采用大分割放療；對照組采用常規分割放療，無論有無瘤床加量。
1.1.4 結局指標
主要結局指標包括腫瘤局部控制率、總體生存率和美容效果；次要結局指標包括心肺不良反應。
1.1.5 排除標準
①僅有摘要無法獲得全文的研究；②重復發表的文獻；③數據缺失或無法提取，聯系作者后也無法獲得者。
1.2 檢索策略
計算機檢索CNKI、CBM、VIP、PubMed、The Cochrane Library（2015年1期）和EMbase，檢索時限從建庫至2015年5月。檢索詞分目標疾病和干預措施兩大部分，并根據具體數據庫調整，所有檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，不同數據庫檢索策略通過多次預檢索后確定。中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、乳房腫瘤、乳癌、大分割、低分割、低分次；英文檢索詞包括breast noplasm、breast tumor、human mammary carcinoma、human mammary neoplasm、breast cancer、hypofractionation。以EMbase為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?EMbase檢索策略
#1 hypofractionat* #2 'segmental mastectomies' OR 'segmental mastectomy'/exp OR 'segmental mastectomy' OR segmentectomy OR segmentectomies OR 'partial mastectomy'/exp OR 'partial mastectomy' OR 'partial mastectomies' OR 'limited resection mastectomy' OR 'limited resectionmastectomies' OR 'lumpectomy'/exp OR lumpectomy OR local excision mastectomy' OR 'local excision mastectomies' OR 'breast-conserving surgery'/exp OR 'breast-conserving surgery' OR 'breast conserving surgery'/exp OR 'breast conserving surgery' OR 'breast-conserving surgeries' #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①一般資料：作者、標題、國家、參與病例數、隨訪時間、病例特征、術式和放療方案等；②結局指標：5年和/或10年的療效評價（包括局部復發率、遠處轉移率、總體生存率）、不良反應（包括急性皮膚反應和心肌梗死、肺纖維化等長期不良反應）、美容效果等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊5.1.0 [24]針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。評價條目包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用風險比（risk ratio，RR）為效應指標，同時給出各效應量的點估計值和95%CI。首先采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性，并結合I2定量判斷異質性的大小。若納入研究同質性較好（P > 0.1和I2 < 50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若納入研究間存在異質性（P < 0.1和I2≥50%），則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。對于同一研究的多個試驗組，則將試驗組數據合并，計算合并的log（RR）及其SE，資料合并后采用反轉方差法進行Meta分析。本研究根據術后時間（5年和10年）進行亞組分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢獲得文獻694篇，經逐層篩選后，最終納入9篇英文文獻[13-18, 21-23]，包含6個RCT，共8 240例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析的結果
2.3.1 腫瘤局部復發率
分別有3個研究[14, 15, 23]和3個研究[13, 17, 18]報告了早期乳腺癌患者保乳術后行大分割放療和常規放療的5年和10年局部復發率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的5年和10年局部復發率差異均無統計學意義[5年：RR=1.01，95%CI（0.73，1.40），P=0.94；10年：RR=1.04，95%CI（0.86，1.26），P=0.67]（圖 2、3）。
圖2
大分割放療組與常規放療組5年局部復發率比較的Meta分析
圖3
大分割放療組與常規放療組10年局部復發率比較的Meta分析
2.3.2 全因死亡率
分別有3個研究[14, 15, 21]和2個研究[17, 18]報告了早期乳腺癌患者保乳術后行大分割放療和常規放療的5年和10年全因死亡率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的5年和10年全因死亡率差異均無統計學意義[5年：RR=0.95，95%CI（0.85，1.08），P=0.45；10年：RR=0.97，95%CI（0.86，1.09），P=0.61]（圖 4）。
圖4
大分割放療組與常規放療組全因死亡率比較的Meta分析
2.3.3 美容效果
共4個研究[14-16, 22]報告了早期乳腺癌患者保乳術后行大分割放療和常規放療后乳房外觀的影像學變化（包括輕微改變和顯著改變）。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[RR=0.98，95%CI（0.91，1.05），P=0.56]。我們進一步按隨訪時間的不同進行亞組分析，結果顯示，兩組在隨訪2年和5年后的乳房外觀的影像學變化差異均無統計學意義[2年：RR=1.17，95%CI（0.88，1.55），P=0.28；5年：RR=0.97，95%CI（0.90，1.04），P=0.38]（圖 5）。
圖5
大分割放療組與常規放療組影像學乳房外觀改變比較的Meta分析
2.3.4 心肺不良反應
5個研究[14, 15, 18, 21, 23]報告了早期乳腺癌患者保乳術后行大分割放療和常規放療后對心肺的毒副作用，包括肺纖維化的發生率、肋骨骨折的發生率和心肌缺血的發生率。Meta分析結果顯示：兩組的5年和10年肺纖維化發生率[5年：RR=1.07，95%CI（0.66，1.72），P=0.78；10年：RR=1.05，95%CI（0.62，1.77），P=0.86]、肋骨損傷發生率[5年：RR=1.00，95%CI（0.60，1.68），P=0.99；10年：RR=1.19，95%CI（0.70，2.00），P=0.52]和缺血性心臟病發生率[5年：RR=0.88，95%CI（0.54，1.45），P=0.62；10年：RR=0.86，95%CI（0.54，1.37），P=0.53]差異均無統計學意義（圖 6～8）。
圖6
大分割放療組與常規放療組肺纖維化發生率比較的Meta分析
圖7
大分割放療組與常規放療組放療相關肋骨損傷發生率比較的Meta分析
圖8
大分割放療組與常規放療組缺血性心臟病發生率比較的Meta分析
3 討論
自大分割放療概念提出后，研究者們便力圖通過一系列臨床研究找尋到一個更佳的保乳術后放療方案。Baillet等[23] 1999年發表的RCT是最早關于大分割放療治療乳腺癌的RCT，共納入230例乳腺癌患者。在1986～1998年間，英國的馬斯登皇家醫院（RMH）和格洛斯特郡腫瘤中心（GOC）對1 410例早期乳腺癌腫瘤切除后的患者進行了術后大分割放療（DT3.0 Gy/次，13次，39 Gy或DT3.3 Gy/次，13次，42.9 Gy）和常規分割放療（DT2.0 Gy/次，25次，50 Gy）的隨機臨床對照研究，這是首個大樣本多中心的RCT [16, 22]。該研究得出的結論為3.1 Gy的劑量是理想的放療劑量。這一開創性的大分割劑量放療方案的提出，挑戰了之前2.0 Gy分割劑量的經典方案，也讓更多研究者投入到這一領域中來。在這一試驗的基礎上，英國國家腫瘤研究學會發起了乳腺癌放射治療標準研究（START A & B）[14, 15, 18]。START系列試驗最終得出腫瘤組織和不良反應組織一樣對分割劑量敏感，大分割治療（ > 2.0 Gy）可達到同常規治療一樣的安全性和療效，并且認為4.8 Gy的分割劑量可達到較好療效。而加拿大Whelan [17, 21]等報告多中心非劣性隨機對照研究是已發表的隨訪時間最長的研究，其中位隨訪時間長達12年，結果表明，大分割放療的療效、晚期不良反應、美容效果均不劣于常規分割放療。盡管從多數文獻的報告來看，大分割放療可以達到和常規放療相當的局部控制率和美容效果，但由于單次分割劑量較大，其導致的急慢性放射損傷值得關注。研究表明，放射損傷與放療總劑量、分割劑量、總治療時間相關[27]。FAST研究[23]的結果顯示，HRT組（28.5 Gy & 30 Gy）2年后乳房水腫、硬化、萎縮所造成的乳房外形變化率明顯高于CRT組。在STARTA & B研究中，HRT和CRT組5、10年的乳房萎縮、乳房硬化及乳房水腫的發生率并無顯著差異。Arenault等[27]的研究則表明，大分割全乳放射治療與傳統放療對比，不僅可以減少急性毒性作用，還可以通過減少皮膚副作用、改善美容效果提高患者的生存質量（QOL）。多數文獻報告的早期乳腺癌術后患者在接受大分割放療后在可耐受急性放射損傷的情況下，取得了和CRT相似的治療效果[26]，與本研究結果相似。
本系統評價結果顯示，對于早期乳腺癌保乳術后全乳腺照射患者，與常規放療相比，大分割放療組5年和10年局部復發率、全因死亡率、放療后肺部纖維化發生率、肋骨骨折發生率、缺血性心臟病發生率以及2年和5年乳房影像學外觀改變率差異均無統計學意義。
隨著對大分割放療在乳腺癌治療中的認識日益提高，具體的大分割放療方案無疑是最受爭議的問題之一。多大的分割劑量是最優選擇？多長的療程可達到最好的效果？不同的研究給出的HRT方案并未統一。而目前正進行的英國FAST研究HRT放療方案為總劑量28.5 Gy & 30 Gy分5次照射[23]，這一分割劑量（5.7 Gy & 6.0 Gy）遠遠大于先前其他RCT大分割放療組所使用的2.0～3.0 Gy。但受隨訪時間的限制，該研究僅發表了放療2年后乳房外觀的結局指標，相信長時間的隨訪結果將會給研究者們更多啟示。對于探討大分割放療如何配合瘤床加量的研究，美國腫瘤放療協會發起的多中心RCT（RTOG 1005）正在進行中。在之前的RCT [13-18]中，研究者們對部分大分割放療患者實行了1～2周的序貫瘤床加量，這一治療時間的延長，使大分割放療可縮短療程的優勢有所減弱。因此RTOG1005研究致力于探討在大分割放療的基礎上加速大劑量全乳放療聯合同步加量能否達到和序貫加量相同的治療效果和美容效果。該研究于2011年發起，目前尚無結果發表。大分割放療適應的人群也是值得進一步探討的問題。極少研究在納入標準中提及了患者乳房尺寸的測量，更沒有研究專門針對大乳房患者進行。Pignol等[28]的研究就表明，急性皮炎反應以及晚期纖維化與組織劑量的不均一性相關，而乳房尺寸及胸廓直徑直接影響到劑量不均一性。大分割治療是否會對大乳房患者造成更嚴重的不良反應，是否僅適用于中小尺寸的乳房患者？這個問題值得之后的研究予以回答。
2011年的美國放射腫瘤學會（ASTRO）發布的專家共識認為，對于保乳手術后的早期乳腺癌患者，與傳統放療治療方案相比，大分割放射治療計劃是安全有效的。其患者篩選標準包括：年齡≥50歲，病理分級為T1或T2N0，未接受過化療，輻射劑量的異質性超過總分處方劑量的7%。共識同時提示對未符合所有4項標準的患者，尤其是年輕女性，不應完全否認低分割放射治療計劃作用。但該共識仍未建議超分割全乳放療治療作為輔助治療標準替代傳統的全乳腺照射。
在我國，近年來也有很多學者投入到乳腺癌保乳術后大分割放療的研究，王淑蓮等[19]、趙淑紅等[20]均有系列關于乳腺癌術后大分割放療的研究發表，也建議早期乳腺癌患者行保乳術后大分割放療相關臨床研究。國內相關的多中心大樣本RCT正在進行中。期待針對我國患者的具體情況開展的大樣本量、長期隨訪的臨床研究盡早完成，并按照CONSORT指南規范報告試驗結果，以求更全面了解乳腺癌保乳術后大分割放射治療的優劣、指導我國乳腺癌保乳術后放療的臨床決策。
本研究的局限性：①可納入研究有限，可能存在統計效能不足；②各研究間腫瘤分期、術式不完全一致，可能存在一定異質性。
綜上所述，早期乳腺癌保乳術后全乳腺大分割放療具有和傳統常規放療相同的治療效果和美容效果，但大分割放療可縮短治療周期，減輕患者身體和經濟負擔，可作為早期乳腺癌保乳術后輔助放射治療的有效選擇。該結論仍需開展更多高質量的RCT進一步證實。
