引用本文： 周婧, 陳文穎, 勞海燕, 曾英彤, 林璐, 李幼平, 楊敏. 廣東省人民醫院2005～2014年Stanford A型主動脈夾層患者圍手術期鹽酸氨溴索注射劑超劑量. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(9): 1014-1019. doi: 10.7507/1672-2531.20160156 復制
超說明書用藥（off-label drug use，OLDU），也稱“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的劑量、適用人群、適應癥、給藥途徑等不在藥品監督管理部門批準的說明書之內的用法[1, 2]。由于醫學研究的不斷進展和醫療實踐的動態性，超說明書用藥現象在臨床普遍存在。鹽酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）是臨床上使用已久的黏液溶解藥。近年來，基礎研究從分子水平上證實了其大劑量使用可以劑量依賴性地發揮與其傳統黏液溶解作用不同的抗炎抗氧化及促肺泡表面活性物質生成作用[3-5]，臨床上常將其超說明書劑量用于心胸手術圍手術期。調查研究[6]顯示，成人心外科手術圍術期鹽酸氨溴索注射劑的超劑量用藥發生率高達97%以上，超劑量用藥指數超出說明書規定的3倍以上。
Stanford A型主動脈夾層（aortic dissection，AoD）是嚴重危及生命的心血管疾病，急性發病的AoD患者48小時累積病死率高達68.2% [7]。2010年美國心臟病學會基金會/美國心臟協會（American College of Cardiology Foundation，ACCF/American Heart Association，AHA）指南[8]推薦，凡夾層累積升主動脈者（即Stanford A型，包括DeBakeyⅠ型、Ⅱ型）均需進行手術治療。盡管現在外科手術技術與體外循環支持都在不斷進步，近端主動脈置換術（proximal aortic replacement，PAR，包括全弓或半弓置換術）仍保持較高的死亡率和并發癥發病率[9]。術后肺部并發癥（postoperative pulmonary complications，PPCs）不僅嚴重影響患者術后的康復，還會進一步增加手術的遠期死亡率。雖然臨床上早已將鹽酸氨溴索注射劑常規用于Stanford A型AoD患者的圍手術期肺保護，但目前尚無臨床研究證實其超說明書劑量使用對Stanford A型AoD患者PPCs的有效性[10]。本研究擬回顧性調查2005～2014年我院Stanford A型AoD患者圍手術期鹽酸氨溴索注射劑的超劑量用藥情況，初步評估有效性，為鹽酸氨溴索注射劑的臨床合理使用提供參考。
1 對象與方法
1.1 研究對象
納入2005年1月1日至2014年12月31日，廣東省人民醫院信息系統中入住該院心外成人病區（包括術后監護病房），圍手術期靜脈使用鹽酸氨溴索注射劑的患者。納入標準：①診斷為主動脈夾層（Stanford A型或DebakeyⅠ型、Ⅱ型）；②行全弓或半弓置換術；③年齡≥12歲。排除標準：①病例資料嚴重缺失的患者；②因其他原因在治療結束前自行出院的患者。
1.2 超說明書劑量定義
根據2012年12月31日CFDA批準的最新版藥品說明書判斷各用藥醫囑的超說明書情況。成人及≥12歲兒童鹽酸氨溴索注射劑的最大日劑量為90 mg，日用藥劑量超過90 mg即為超劑量用藥。
1.3 研究內容
患者的基本情況（包括姓名、性別、年齡、吸煙史、是否合并慢性肺部疾病、是否急診手術、術中體外循環時間、術中主動脈阻斷時間、術中深低溫停循環時間）及用藥信息（包括是否術前用藥、術前用藥最大日劑量、術前用藥天數、術后用藥最大日劑量、術后總用藥天數、術后最大日劑量用藥天數）。
1.4 研究終點
以患者出院作為研究終點，主要終點為患者PPCs發生率、死亡率、重插管發生率、治愈患者的總呼吸機使用時間；次要終點為患者的ICU停留時間、總住院時間、總住院費用。其中PPCs指患者術后的癥狀體征、實驗室檢查或影像學檢查證實其存在肺不張、氣胸、胸腔積液、肺水腫、肺炎、支氣管炎、支氣管痙攣、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、肺栓塞或基礎慢性肺疾患加重。重插管僅指呼吸機停機拔管后因緊急情況再次使用，使用無創輔助通氣者不計入內。若患者反復多次重新插管，則累加計入總呼吸機使用時間（以小時計）。ICU停留時間以小時計算，總住院時間以天計算。
1.5 統計分析
采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。定性資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；服從正態分布的定量資料以均數±標準差表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用單因素方差分析；不服從正態分布的定量資料以中位數及四分位數間距表示，兩組比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗，多組比較采用Kruskal-Wallis檢驗。以α=0.05作為檢驗水準，雙側P < 0.05認為有統計學意義。本研究根據術后最大日劑量的分布情況（低超劑量組：術后最大日劑量 < 450 mg）、（中超劑量組：450 mg≤術后最大日劑量 < 900 mg）和（高超劑量組：術后最大日劑量≥900 mg）進一步分組，分析各超劑量用藥組的臨床療效。
2 結果
2.1 鹽酸氨溴索注射劑在Stanford A型AoD患者圍手術期超劑量用藥情況
初納入符合要求患者591例，排除病例資料嚴重缺失患者3例及因其他原因在治療結束前自行出院的患者39例，共納入549例。其中最大日劑量≤90 mg，即在說明書規定范圍內的患者僅1例，超劑量用藥發生率99.82%。我院鹽酸氨溴索注射劑在Stanford A型AoD且行全弓或半弓置換術后的常用最大日劑量是450 mg（n=358）和900 mg（n=88），見圖 1。
圖1
最大日劑量鹽酸氨溴索注射劑用藥患者分布（例）
2.2 不同超劑量用藥組患者的基本情況
納入研究的超劑量用藥患者共549例，其中低超劑量組98例、中超劑量組362例、高超劑量組89例。分析結果顯示，不同劑量組患者僅年齡分布差異有統計學意義（P=0.036），且隨年齡增加患者用藥劑量呈增加趨勢（表 1）。由于回顧性資料記錄不完善，手術時間無法統計，術中體外循環時間、術中主動脈阻斷時間及術中深低溫停循環時間存在病例遺漏，但總病例數仍具代表性。此外，我院Stanford A型AoD全弓或半弓置換術治療團隊從一定程度上保證了患者圍手術期管理的均衡性。
表1
不同超劑量用藥組患者的基本情況
2.3 不同超劑量用藥組患者的用藥情況
2.3.1 術前用藥情況
納入研究的術前用藥患者占總病例數的8.6%，不同劑量組患者術前用藥率（P=0.022）及術前用藥最大日劑量（P=0.014）差異有統計學意義，術前用藥天數差異無統計學意義（P=0.307），見表 2。高超劑量組患者術前用藥率（15.7%）顯著高于其他劑量組，各劑量組患者的術前用藥最大日劑量均低于術后。
表2
不同超劑量用藥組患者的用藥情況
2.3.2 術后用藥情況
不同劑量組患者術后總用藥天數（P < 0.001）及術后最大日劑量用藥天數（P=0.005）差異有統計學意義，見表 2。術后總用藥天數隨用藥劑量增加而增加，但中超劑量組患者的術后最大日劑量用藥天數顯著高于其他劑量組，提示450 mg可能是Stanford A型AoD患者術后最常用的最大日劑量維持劑量，中位用藥療程為8天。患者術后總用藥天數與最大日劑量用藥天數并不平行。
2.4 不同超劑量用藥組患者的臨床結局
PPCs在我院Stanford A型AoD患者全弓或半弓置換術后的發生率為100%，不同劑量組患者的病死率差異無統計學意義（P=0.696）。然而，不同劑量組患者的重插管發生率（P=0.009）、治愈患者呼吸機使用時間（P < 0.001）、ICU停留時間（P < 0.001）、總住院天數（P=0.001）及總住院費用（P < 0.001）的差異有統計學意義，且隨患者用藥劑量增加而增加，見表 3。雖然不能排除其他因素引起的患者術后肺部情況差異，但目前數據顯示：隨著鹽酸氨溴索注射劑處方日劑量的增加，Stanford A型AoD行全弓或半弓置換術后患者的預后無明顯改善。
表3
不同超劑量用藥組患者的臨床結局
3 討論
3.1 鹽酸氨溴索超劑量用藥的藥理學基礎與臨床試驗
鹽酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）的活性成分溴環乙胺醇是溴己新的第八個活性代謝產物，在肺中分布容積高，用于防治以氣道黏液過度分泌為特征的呼吸系統疾病。動物實驗證實鹽酸氨溴索不僅可以通過調節支氣管黏液及粘蛋白的分泌和促進纖毛運動，在PPCs的預防與治療中發揮最基本的祛痰作用，還能與抗生素協同，降低肺部感染發生率[3-5]。更重要的是，當增加用藥劑量時鹽酸氨溴索還能激活肺表面活性系統，促進肺表面活性物質的合成和分泌，并劑量依賴性地抑制或清除氧化應激和亞硝化應激，減少某些炎性細胞因子及花生四烯酸代謝產物的生成，減弱炎性細胞的趨化和組織中脂質的過氧化，發揮抗炎、抗氧化作用。
2009年，我國胸外科圍手術期術后肺部并發癥防治專家共識[11]推薦將鹽酸氨溴索用于術前呼吸道準備，且對于合并高危因素的患者，術前預防劑量應增至1 g/d，此外，大劑量（即1 g/d）氨溴索還被推薦用于術后常規處理。同年，陳淵[12]等的系統評價結果顯示：圍手術期靜脈用鹽酸氨溴索可有效改善術后呼吸系統癥狀，減少肺不張等PPCs的發生，術前應用還能減少手術時機械損傷造成的肺表面活性物質下降，起到良好的肺保護作用，但納入的8項研究均存在方法學質量上的局限性，其中涉及心臟手術僅1項（n=30）。2014年Wang等[13]的研究從1例合并慢性阻塞性肺病需手術治療的重癥心力衰竭患者的角度總結分析了氨溴索對心臟手術或肺葉切除術術后的肺保護作用，檢索到的247篇研究中有7篇具代表性，其中4篇的研究人群與心臟手術有關，包括緊急心臟手術、體外循環冠脈旁路移植（on-pump CABG）、體外循環瓣膜置換（on-pump valve replacement）和體外循環圍手術期，涉及超劑量用藥的有3篇，而試驗組用藥日劑量達1 g/d的僅1篇（n=10）。最近，Wang等[14]的研究納入56例既往無肺部疾病的患者，對比發現術后靜脈給予氨溴索1 g/d較60 g/d能顯著改善肺癌患者的肺部癥狀（痰性狀與咳出的難易程度）、減少術后肺部感染和肺不張的發生率。
2014年歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的藥物警戒風險評估委員會（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）啟動了有關氨溴索的綜合評價項目，并于2015年3月10日總結得出評估報告[15]，重點強調了氨溴索的潛在過敏風險與皮膚表現，提出修改說明書中相關內容的建議，同時指出其療效相關研究的終點指標難以確定，且缺乏科學的臨床試驗方法。但該評估報告并未討論鹽酸氨溴索注射劑的用藥劑量與用藥時機等相關問題。
3.2 我院Stanford A型AoD患者圍手術期鹽酸氨溴索超劑量用藥特點分析
術后肺部并發癥（PPCs）指手術后發生的有臨床表現并對疾病進程產生負面影響的肺部異常，其中肺不張、肺部感染、機械通氣時間延長和呼吸衰竭、慢性肺部疾病急性加重和支氣管痙攣對患者預后有顯著影響[16]。Canet等[17]對59家醫院2?464名患者的多中心臨床試驗證實了PPCs會延長患者住院時間并增加30天死亡率，該研究還建立了一項評分系統，提出了7項與PPCs發生風險密切相關的危險因素，即術前動脈血氧飽和度低、術前急性呼吸道感染、年齡、術前貧血、上腹部或胸腔手術、手術時間≥2小時和急診手術。PAR是開胸手術，手術時間超過2小時，且絕大多數需行急診手術，發生PPCs的風險很高。2006年美國內科醫師學會對非心胸手術患者PPCs的危險因素進行評估并給出了相應的對策，包括術前戒煙、肺部物理治療、改進麻醉和止痛技術、選擇手術方式和營養支持等術后護理等[18]。
超說明書用藥管理流程[19]實施后，我院胸外科提出鹽酸氨溴索注射液超劑量（1 g/d）用于胸部手術圍術期，藥事會經討論后通過并備案。但在隨后的全院橫斷面調查研究中我們發現，鹽酸氨溴索注射劑的超劑量用藥主要發生在心臟手術圍術期[6]。我院心臟手術的年手術量大，難以回顧性逐一統計，于是選擇發病率低但死亡率高的Stanford A型AoD患者為研究對象，保證了治療團隊圍術期管理的均衡性，且行全弓或半弓置換的患者術中均需建立體外循環。
本研究結果顯示：① 2005～2014年我院Stanford A型AoD且行全弓或半弓置換術患者術后鹽酸氨溴索注射劑超劑量用藥發生率達99.82%，常用最大日劑量為450 mg和900 mg。②不同劑量組患者性別、吸煙史、是否合并慢性肺部疾病、是否急診手術、術中體外循環時間差異無統計學意義，年齡差異有統計學意義。其中吸煙史和是否合并慢性肺部疾病信息的獲取來自患者敘述與醫生記錄，主觀性強，且不能反映患者術前肺功能情況。③總體術前用藥率8.6%，不同劑量組患者術前用藥率和術前用藥最大日劑量差異有統計學意義，術前用藥天數差異無統計學意義；不同劑量組患者術后總用藥天數和術后最大日劑量用藥天數不同。④納入研究的患者PPCs發生率100%，不同劑量組患者死亡率差異無統計學意義，而重插管發生率、呼吸機使用時間、ICU停留時間、總住院天數及住院費用差異有統計學意義，且隨患者用藥劑量增加而增加。從研究結果看，年齡的差異可能影響醫生對患者病情的評估進而影響鹽酸氨溴索注射劑的用藥劑量。鹽酸氨溴索注射劑不能劑量依賴性的影響Stanford A型AoD且行全弓或半弓置換術患者的預后，不能減少PPCs發生率、不能減少重插管發生率和呼吸機使用時間，對患者死亡率無影響。在心臟手術圍手術期超劑量用藥程度（即超劑量用藥指數=處方日劑量/限定日劑量）的增加可能并不改善預后。
3.3 本研究的局限性
限于回顧性因素，本研究不能全面搜集患者的術前、術中、術后資料，不能分層對比各種類型PPCs，不能控制其他因素的影響，且無直接結局指標。但從成本-效益角度來看，鹽酸氨溴索注射劑超劑量用藥并未顯示出劑量依賴性的特殊優勢。
本研究以2005～2014年廣東省人民醫院Stanford A型AoD且行全弓或半弓置換術患者為調查對象，結果僅反映該院鹽酸氨溴索注射劑超劑量用藥情況，不能代表其他地區及其他級別的醫院。
3.4 結論
鹽酸氨溴索注射劑改善Stanford A型AoD且行全弓或半弓置換術患者的預后尚未顯示劑量依賴性。本研究結論尚需設計良好的前瞻性試驗證實或證偽。
超說明書用藥（off-label drug use，OLDU），也稱“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的劑量、適用人群、適應癥、給藥途徑等不在藥品監督管理部門批準的說明書之內的用法[1, 2]。由于醫學研究的不斷進展和醫療實踐的動態性，超說明書用藥現象在臨床普遍存在。鹽酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）是臨床上使用已久的黏液溶解藥。近年來，基礎研究從分子水平上證實了其大劑量使用可以劑量依賴性地發揮與其傳統黏液溶解作用不同的抗炎抗氧化及促肺泡表面活性物質生成作用[3-5]，臨床上常將其超說明書劑量用于心胸手術圍手術期。調查研究[6]顯示，成人心外科手術圍術期鹽酸氨溴索注射劑的超劑量用藥發生率高達97%以上，超劑量用藥指數超出說明書規定的3倍以上。
Stanford A型主動脈夾層（aortic dissection，AoD）是嚴重危及生命的心血管疾病，急性發病的AoD患者48小時累積病死率高達68.2% [7]。2010年美國心臟病學會基金會/美國心臟協會（American College of Cardiology Foundation，ACCF/American Heart Association，AHA）指南[8]推薦，凡夾層累積升主動脈者（即Stanford A型，包括DeBakeyⅠ型、Ⅱ型）均需進行手術治療。盡管現在外科手術技術與體外循環支持都在不斷進步，近端主動脈置換術（proximal aortic replacement，PAR，包括全弓或半弓置換術）仍保持較高的死亡率和并發癥發病率[9]。術后肺部并發癥（postoperative pulmonary complications，PPCs）不僅嚴重影響患者術后的康復，還會進一步增加手術的遠期死亡率。雖然臨床上早已將鹽酸氨溴索注射劑常規用于Stanford A型AoD患者的圍手術期肺保護，但目前尚無臨床研究證實其超說明書劑量使用對Stanford A型AoD患者PPCs的有效性[10]。本研究擬回顧性調查2005～2014年我院Stanford A型AoD患者圍手術期鹽酸氨溴索注射劑的超劑量用藥情況，初步評估有效性，為鹽酸氨溴索注射劑的臨床合理使用提供參考。
1 對象與方法
1.1 研究對象
納入2005年1月1日至2014年12月31日，廣東省人民醫院信息系統中入住該院心外成人病區（包括術后監護病房），圍手術期靜脈使用鹽酸氨溴索注射劑的患者。納入標準：①診斷為主動脈夾層（Stanford A型或DebakeyⅠ型、Ⅱ型）；②行全弓或半弓置換術；③年齡≥12歲。排除標準：①病例資料嚴重缺失的患者；②因其他原因在治療結束前自行出院的患者。
1.2 超說明書劑量定義
根據2012年12月31日CFDA批準的最新版藥品說明書判斷各用藥醫囑的超說明書情況。成人及≥12歲兒童鹽酸氨溴索注射劑的最大日劑量為90 mg，日用藥劑量超過90 mg即為超劑量用藥。
1.3 研究內容
患者的基本情況（包括姓名、性別、年齡、吸煙史、是否合并慢性肺部疾病、是否急診手術、術中體外循環時間、術中主動脈阻斷時間、術中深低溫停循環時間）及用藥信息（包括是否術前用藥、術前用藥最大日劑量、術前用藥天數、術后用藥最大日劑量、術后總用藥天數、術后最大日劑量用藥天數）。
1.4 研究終點
以患者出院作為研究終點，主要終點為患者PPCs發生率、死亡率、重插管發生率、治愈患者的總呼吸機使用時間；次要終點為患者的ICU停留時間、總住院時間、總住院費用。其中PPCs指患者術后的癥狀體征、實驗室檢查或影像學檢查證實其存在肺不張、氣胸、胸腔積液、肺水腫、肺炎、支氣管炎、支氣管痙攣、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、肺栓塞或基礎慢性肺疾患加重。重插管僅指呼吸機停機拔管后因緊急情況再次使用，使用無創輔助通氣者不計入內。若患者反復多次重新插管，則累加計入總呼吸機使用時間（以小時計）。ICU停留時間以小時計算，總住院時間以天計算。
1.5 統計分析
采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。定性資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；服從正態分布的定量資料以均數±標準差表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用單因素方差分析；不服從正態分布的定量資料以中位數及四分位數間距表示，兩組比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗，多組比較采用Kruskal-Wallis檢驗。以α=0.05作為檢驗水準，雙側P < 0.05認為有統計學意義。本研究根據術后最大日劑量的分布情況（低超劑量組：術后最大日劑量 < 450 mg）、（中超劑量組：450 mg≤術后最大日劑量 < 900 mg）和（高超劑量組：術后最大日劑量≥900 mg）進一步分組，分析各超劑量用藥組的臨床療效。
2 結果
2.1 鹽酸氨溴索注射劑在Stanford A型AoD患者圍手術期超劑量用藥情況
初納入符合要求患者591例，排除病例資料嚴重缺失患者3例及因其他原因在治療結束前自行出院的患者39例，共納入549例。其中最大日劑量≤90 mg，即在說明書規定范圍內的患者僅1例，超劑量用藥發生率99.82%。我院鹽酸氨溴索注射劑在Stanford A型AoD且行全弓或半弓置換術后的常用最大日劑量是450 mg（n=358）和900 mg（n=88），見圖 1。
圖1
最大日劑量鹽酸氨溴索注射劑用藥患者分布（例）
2.2 不同超劑量用藥組患者的基本情況
納入研究的超劑量用藥患者共549例，其中低超劑量組98例、中超劑量組362例、高超劑量組89例。分析結果顯示，不同劑量組患者僅年齡分布差異有統計學意義（P=0.036），且隨年齡增加患者用藥劑量呈增加趨勢（表 1）。由于回顧性資料記錄不完善，手術時間無法統計，術中體外循環時間、術中主動脈阻斷時間及術中深低溫停循環時間存在病例遺漏，但總病例數仍具代表性。此外，我院Stanford A型AoD全弓或半弓置換術治療團隊從一定程度上保證了患者圍手術期管理的均衡性。
表1
不同超劑量用藥組患者的基本情況
2.3 不同超劑量用藥組患者的用藥情況
2.3.1 術前用藥情況
納入研究的術前用藥患者占總病例數的8.6%，不同劑量組患者術前用藥率（P=0.022）及術前用藥最大日劑量（P=0.014）差異有統計學意義，術前用藥天數差異無統計學意義（P=0.307），見表 2。高超劑量組患者術前用藥率（15.7%）顯著高于其他劑量組，各劑量組患者的術前用藥最大日劑量均低于術后。
表2
不同超劑量用藥組患者的用藥情況
2.3.2 術后用藥情況
不同劑量組患者術后總用藥天數（P < 0.001）及術后最大日劑量用藥天數（P=0.005）差異有統計學意義，見表 2。術后總用藥天數隨用藥劑量增加而增加，但中超劑量組患者的術后最大日劑量用藥天數顯著高于其他劑量組，提示450 mg可能是Stanford A型AoD患者術后最常用的最大日劑量維持劑量，中位用藥療程為8天。患者術后總用藥天數與最大日劑量用藥天數并不平行。
2.4 不同超劑量用藥組患者的臨床結局
PPCs在我院Stanford A型AoD患者全弓或半弓置換術后的發生率為100%，不同劑量組患者的病死率差異無統計學意義（P=0.696）。然而，不同劑量組患者的重插管發生率（P=0.009）、治愈患者呼吸機使用時間（P < 0.001）、ICU停留時間（P < 0.001）、總住院天數（P=0.001）及總住院費用（P < 0.001）的差異有統計學意義，且隨患者用藥劑量增加而增加，見表 3。雖然不能排除其他因素引起的患者術后肺部情況差異，但目前數據顯示：隨著鹽酸氨溴索注射劑處方日劑量的增加，Stanford A型AoD行全弓或半弓置換術后患者的預后無明顯改善。
表3
不同超劑量用藥組患者的臨床結局
3 討論
3.1 鹽酸氨溴索超劑量用藥的藥理學基礎與臨床試驗
鹽酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）的活性成分溴環乙胺醇是溴己新的第八個活性代謝產物，在肺中分布容積高，用于防治以氣道黏液過度分泌為特征的呼吸系統疾病。動物實驗證實鹽酸氨溴索不僅可以通過調節支氣管黏液及粘蛋白的分泌和促進纖毛運動，在PPCs的預防與治療中發揮最基本的祛痰作用，還能與抗生素協同，降低肺部感染發生率[3-5]。更重要的是，當增加用藥劑量時鹽酸氨溴索還能激活肺表面活性系統，促進肺表面活性物質的合成和分泌，并劑量依賴性地抑制或清除氧化應激和亞硝化應激，減少某些炎性細胞因子及花生四烯酸代謝產物的生成，減弱炎性細胞的趨化和組織中脂質的過氧化，發揮抗炎、抗氧化作用。
2009年，我國胸外科圍手術期術后肺部并發癥防治專家共識[11]推薦將鹽酸氨溴索用于術前呼吸道準備，且對于合并高危因素的患者，術前預防劑量應增至1 g/d，此外，大劑量（即1 g/d）氨溴索還被推薦用于術后常規處理。同年，陳淵[12]等的系統評價結果顯示：圍手術期靜脈用鹽酸氨溴索可有效改善術后呼吸系統癥狀，減少肺不張等PPCs的發生，術前應用還能減少手術時機械損傷造成的肺表面活性物質下降，起到良好的肺保護作用，但納入的8項研究均存在方法學質量上的局限性，其中涉及心臟手術僅1項（n=30）。2014年Wang等[13]的研究從1例合并慢性阻塞性肺病需手術治療的重癥心力衰竭患者的角度總結分析了氨溴索對心臟手術或肺葉切除術術后的肺保護作用，檢索到的247篇研究中有7篇具代表性，其中4篇的研究人群與心臟手術有關，包括緊急心臟手術、體外循環冠脈旁路移植（on-pump CABG）、體外循環瓣膜置換（on-pump valve replacement）和體外循環圍手術期，涉及超劑量用藥的有3篇，而試驗組用藥日劑量達1 g/d的僅1篇（n=10）。最近，Wang等[14]的研究納入56例既往無肺部疾病的患者，對比發現術后靜脈給予氨溴索1 g/d較60 g/d能顯著改善肺癌患者的肺部癥狀（痰性狀與咳出的難易程度）、減少術后肺部感染和肺不張的發生率。
2014年歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的藥物警戒風險評估委員會（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）啟動了有關氨溴索的綜合評價項目，并于2015年3月10日總結得出評估報告[15]，重點強調了氨溴索的潛在過敏風險與皮膚表現，提出修改說明書中相關內容的建議，同時指出其療效相關研究的終點指標難以確定，且缺乏科學的臨床試驗方法。但該評估報告并未討論鹽酸氨溴索注射劑的用藥劑量與用藥時機等相關問題。
3.2 我院Stanford A型AoD患者圍手術期鹽酸氨溴索超劑量用藥特點分析
術后肺部并發癥（PPCs）指手術后發生的有臨床表現并對疾病進程產生負面影響的肺部異常，其中肺不張、肺部感染、機械通氣時間延長和呼吸衰竭、慢性肺部疾病急性加重和支氣管痙攣對患者預后有顯著影響[16]。Canet等[17]對59家醫院2?464名患者的多中心臨床試驗證實了PPCs會延長患者住院時間并增加30天死亡率，該研究還建立了一項評分系統，提出了7項與PPCs發生風險密切相關的危險因素，即術前動脈血氧飽和度低、術前急性呼吸道感染、年齡、術前貧血、上腹部或胸腔手術、手術時間≥2小時和急診手術。PAR是開胸手術，手術時間超過2小時，且絕大多數需行急診手術，發生PPCs的風險很高。2006年美國內科醫師學會對非心胸手術患者PPCs的危險因素進行評估并給出了相應的對策，包括術前戒煙、肺部物理治療、改進麻醉和止痛技術、選擇手術方式和營養支持等術后護理等[18]。
超說明書用藥管理流程[19]實施后，我院胸外科提出鹽酸氨溴索注射液超劑量（1 g/d）用于胸部手術圍術期，藥事會經討論后通過并備案。但在隨后的全院橫斷面調查研究中我們發現，鹽酸氨溴索注射劑的超劑量用藥主要發生在心臟手術圍術期[6]。我院心臟手術的年手術量大，難以回顧性逐一統計，于是選擇發病率低但死亡率高的Stanford A型AoD患者為研究對象，保證了治療團隊圍術期管理的均衡性，且行全弓或半弓置換的患者術中均需建立體外循環。
本研究結果顯示：① 2005～2014年我院Stanford A型AoD且行全弓或半弓置換術患者術后鹽酸氨溴索注射劑超劑量用藥發生率達99.82%，常用最大日劑量為450 mg和900 mg。②不同劑量組患者性別、吸煙史、是否合并慢性肺部疾病、是否急診手術、術中體外循環時間差異無統計學意義，年齡差異有統計學意義。其中吸煙史和是否合并慢性肺部疾病信息的獲取來自患者敘述與醫生記錄，主觀性強，且不能反映患者術前肺功能情況。③總體術前用藥率8.6%，不同劑量組患者術前用藥率和術前用藥最大日劑量差異有統計學意義，術前用藥天數差異無統計學意義；不同劑量組患者術后總用藥天數和術后最大日劑量用藥天數不同。④納入研究的患者PPCs發生率100%，不同劑量組患者死亡率差異無統計學意義，而重插管發生率、呼吸機使用時間、ICU停留時間、總住院天數及住院費用差異有統計學意義，且隨患者用藥劑量增加而增加。從研究結果看，年齡的差異可能影響醫生對患者病情的評估進而影響鹽酸氨溴索注射劑的用藥劑量。鹽酸氨溴索注射劑不能劑量依賴性的影響Stanford A型AoD且行全弓或半弓置換術患者的預后，不能減少PPCs發生率、不能減少重插管發生率和呼吸機使用時間，對患者死亡率無影響。在心臟手術圍手術期超劑量用藥程度（即超劑量用藥指數=處方日劑量/限定日劑量）的增加可能并不改善預后。
3.3 本研究的局限性
限于回顧性因素，本研究不能全面搜集患者的術前、術中、術后資料，不能分層對比各種類型PPCs，不能控制其他因素的影響，且無直接結局指標。但從成本-效益角度來看，鹽酸氨溴索注射劑超劑量用藥并未顯示出劑量依賴性的特殊優勢。
本研究以2005～2014年廣東省人民醫院Stanford A型AoD且行全弓或半弓置換術患者為調查對象，結果僅反映該院鹽酸氨溴索注射劑超劑量用藥情況，不能代表其他地區及其他級別的醫院。
3.4 結論
鹽酸氨溴索注射劑改善Stanford A型AoD且行全弓或半弓置換術患者的預后尚未顯示劑量依賴性。本研究結論尚需設計良好的前瞻性試驗證實或證偽。
