引用本文： 張茹珂, 李立新, 蔡蓓, 黃卓春, 譚淳予, 武永康. 基于家系的狼瘡患者實驗室及臨床特點研究. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(9): 1006-1013. doi: 10.7507/1672-2531.20160155 復制
系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematous，SLE）是一種累及多器官的自身免疫性疾病[1-3]。目前該病主要依靠臨床表現和實驗室多個指標進行綜合診斷[4]，因此，SLE并非一種獨立的疾病，而是一種綜合征[5, 6]，這種嚴重異質的疾病臨床表現不盡相同，致病因素也多種多樣，因此，眾多學者納入患者病因研究及治療效果研究時常有悖別[7]。為了減少納入研究SLE患者本身的異質性，Perkins等學者[8]致力于從臨床實驗室指標或臨床表現等不同角度進行分層分析，即將SLE患者分為不同的亞型，以期探尋不同SLE亞型患者真正的致病因素，以便采取獨特的個性化治療策略。鑒于該病發病機制尚不明確，因此，目前SLE主要采取對癥治療以控制病情，同時防止并發癥及藥物不良反應。但眾多學者一致認為，SLE發病與遺傳、環境及性激素等有關，其中遺傳因素是SLE致病的最關鍵因素[9]。對于SLE患者群體而言，不同患者可能存在多基因突變，但對于同一家系中的多位患者，遺傳因素作用更加明顯，家系中突變基因可能是眾多SLE致病基因的一種，即可能是SLE亞型的一種主要突變基因。研究這種SLE亞型的發病機制將為SLE個體化診斷和治療提供實驗依據。本課題組收集一四川籍SLE大家系，為SLE遺傳因素研究提供了寶貴的資源。由于SLE家系患者的基因遺傳同質性，家系中的患者具有相同的遺傳背景，因此，其基因表型所對應的實驗室指標及臨床表現也具有同質特征。目前，Zhang等[10]和Han等[11]學者已著手研究某個致病基因——實驗室指標異常——獨特臨床表現之間的致病軸關系，從而探討某個致病基因在特定SLE患者的相關關系，這有助于特異SLE亞型患者致病機理的研究。本研究基于SLE家系特征，依據其獨特的臨床實驗指標特點，篩選符合SLE家系患者（稱其為“類家系”患者），研究該類患者的實驗室指標及臨床表現特點，從而為基于SLE家系的亞型患者疾病認識及疾病個體化診治提供依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
1.1.1 SLE家系資料
SLE家系中3位患者均居住于四川省仁壽縣，3位患者均于27歲左右發病，并于發病期間到四川大學華西醫院就診（SLE家系圖譜見圖 1），三位患者符合2009年美國風濕病協會（ACR）的SLE分類診斷標準[4]，詳情如下：
圖1
SLE家系圖譜
注：SLE家系患病三姐妹（2#、3#、4#）為確診SLE患者，母親（1#）類風濕因子（rheumatoid factors，RF）升高，有時腿痛，其他無異常。
家系圖中2#患者，女，38歲，面部紅斑伴脫發4年，關節炎，抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）陽性、尿蛋白陽性，依據診斷標準確診為SLE。
家系圖中3#患者，女，36歲，雙下肢水腫、面部皮膚紅斑6年，雙手指皮疹2周，踝關節及雙足背凹陷性浮腫。胸片示右側胸腔積液。血小板降低，尿蛋白陽性，尿紅細胞25個/μL，依據診斷標準確診為SLE。
家系圖中4#患者，女，32歲，面部紅斑皮疹1年，關節疼痛半年，全身浮腫10余天，尿蛋白陽性，ANA陽性，依據診斷標準確診為SLE。
另外，3位患者的大姐（已去世），臨床表現：皮膚紅斑、全身浮腫、尿蛋白陽性，免疫指標未查，醫治無效去世，疑診為SLE。
1.1.2 類家系和其他SLE患者的篩選
通過查詢醫院信息系統回顧性分析近4年首次到我院確診的SLE患者，收集患者基本信息、實驗室檢測指標結果及臨床表現，通過家系實驗室指標篩選類家系SLE患者，并與其他SLE患者作為對照組進行比較研究。
1.2 臨床資料
1.2.1 實驗室指標
包括肝功能、腎功能、血糖、血脂、自身抗體、血常規等。
1.2.2 臨床表現
根據SLE活動指數（SLE disease activity index，SLEDAI）的相關癥狀包括：癲癇樣發作、精神癥狀、器質性腦病、顱神經異常、視力受損、狼瘡性頭痛、腦血管意外、血管炎、肌炎、關節炎、管型尿、血尿、蛋白尿、膿尿、胸膜炎、心包炎、脫發、皮疹、粘膜潰瘍、發熱等。
1.3 統計學方法
采用SPSS 21.0統計軟件分析數據，正態分布數據計量資料如肝功、腎功、血糖、血脂及血常規數據采用
2 結果
2.1 建立臨床實驗室指標篩選模型
分析SLE家系中三位患者實驗室指標（結果詳見表 1），三位患者RF和IgE同時高于正常上限（RF和IgE的正常上限分別是20 U/mL和150 U/mL），ANA均為陽性，而有文獻報道RF、IgE單個指標在SLE患者的陽性率均為30%左右[12, 13]，ANA陽性率達95% [14]。上述3個指標同時在家系三個SLE患者同時陽性是小概率事件（P=0.000?9），但同時也代表SLE家系患者的實驗室特點，本課題組將3個指標同時陽性（即ANA+RF+IgE+）作為篩選類家系患者的標準。
表1
SLE家系中三位患者實驗室指標
2.2 篩選類家系SLE患者
查詢2012年1月至2015年12月醫院病歷管理系統，為使患者具有較好的可比性，本研究充分考慮了研究對象的納入條件，納入患者均為通過醫院信息系統查詢到的我院的初診患者。此外，對患者的病歷、檢查結果及臨床表現進行分析，以使兩組患者基線水平盡量保持一致。本研究ANA、RF及IgE三個檢測指標齊全的SLE患者共計877例，由于信息不全排除患者729例，通過家系模型（ANA+RF+IgE+）篩選類家系患者55例，占6.27%（55/877）；另將檢測指標較完全但不符合家系篩選模型的93例SLE患者作為對照組進一步比較分析。
2.3 類家系SLE患者組及其他SLE患者組基本信息
類家系SLE患者與其他SLE患者組性別與年齡比較差異均無統計學意義（P > 0.05），詳見表 2。
表2
類家系組及其他SLE患者組性別及年齡比較
2.4 類家系及其他SLE患者臨床實驗室指標比較
2.4.1 肝功、血脂和血糖指標
兩組間肝功、血脂和血糖指標差異均無統計學意義（P均 > 0.05），詳見表 3。
表3
SLE類家系組及其他SLE患者組肝功、血脂及血糖指標比較
2.4.2 腎功能指標
腎功能指標包括血肌酐、尿素氮及胱抑素C。類家系患者組血肌酐水平明顯低于對照組（P < 0.05），尿素氮及胱抑素C兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05），見表 4。49例類家系患者尿蛋白陽性率為44.90%（22/49），對照組為32.39%（23/72），兩組間比較差異無統計學意義（P=0.148）（具體結果未列出）。
表4
SLE家系組及其他SLE患者腎功能指標比較
2.4.3 血常規指標
血常規指標包括白細胞、紅細胞及血紅蛋白等，雖類家系患者組白細胞明顯低于對照組（P < 0.05），但均在正常范圍之內，其他指標如血紅蛋白、血細胞比容、紅細胞平均容量、紅細胞平均血紅蛋白、紅細胞平均血紅蛋白濃度、血小板、白細胞五分類百分比及絕對值等比較差異無統計學意義（P均 > 0.05），見表 5（部分結果未列出）。
表5
SLE家系組及其他SLE患者組血常規等指標比較
2.4.4 免疫定量指標
免疫定量指標包括免疫球蛋白（Ig）、CRP及循環免疫復合物（CIC）等，類家系組IgG水平顯著高于對照組，而CRP水平顯著低于對照組（P < 0.05），見表 6。
表6
SLE家系組及其他SLE患者組免疫定量指標比較
2.4.5 自身抗體
自身抗體主要包括抗RNP、抗SM、抗SSA、抗SSB、抗RIB等，類家系組抗SSA和抗SSB陽性率顯著高于對照組（P < 0.05），其他指標未發現統計學差異（P > 0.05），詳見表 7。
表7
SLE類家系組及其他SLE患者組自身抗體指標比較
2.5 臨床癥狀
對兩組患者的臨床表現進行分析，SLE類家系組的脫發、皮疹的臨床表現較為突出。兩組患者SLEDAI評分比較，類家系組為9.62±4.66，對照組為10.11±5.86，兩組比較差異無統計學意義（P=0.607），臨床表現情況見表 8。
表8
類家系組及其他SLE患者組臨床表現比較
3 討論
目前，SLE主要依據ACR分類標準進行診斷。近30年來，相繼發布了1971年、1982年、1997年及2009年診斷標準，診斷標準的頻繁變化表明風濕免疫專家對該病認識的困惑，同樣由于該病嚴重異質，研究困難，越來越多的學者對SLE進行分層分析。臨床常將狼瘡分為以下幾種亞型[15]：①全身性狼瘡；②亞急性皮膚紅斑狼瘡（subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE）；③圓盤狀紅斑狼瘡；④深在性紅斑狼瘡；⑤新生兒紅斑狼瘡；⑥混合型狼瘡。一些患者無法滿足4條診斷標準，Ganczarczyk等[16]將其稱為隱匿型狼瘡。另外，中華醫學會風濕病學會為了防止漏診，將臨床表現不明顯，但實驗室檢查可以基本支持診斷為狼瘡者，稱為亞臨床型狼瘡。
狼瘡也可依據實驗室指標進行分類，如有學者將rs329498（CC+AC vs. AA）基因型、抗dsDNA抗體或皮膚紅斑等臨床表現進行分層研究[8, 9, 17, 18]。此外，也可通過ANA實驗指標將患者分為ANA陽性類及ANA陰性類。Pandhi等[19]研究顯示，ANA陰性的狼瘡患者癥狀較輕，主要表現為皮膚癥狀，其治療用藥種類及用藥量也有所不同。因此，明確紅斑狼瘡患者的具體分型，明確血清實驗室指標及臨床表現特點，對于認識SLE亞型特點，個體化治療和預后都有著十分重要的意義。
遺傳因素對于SLE的發病無容置疑，單卵雙生SLE發病一致率高達24%～69%，雙卵雙生為2%～5% [20]，遠高于散發SLE 0.07%的發病率[21]。由此表明，基于SLE家系患者的實驗室特點，篩選與家系患者相同實驗室特點的SLE患者，從而可以達到排除其他SLE患者的混雜因素和減少納入患者差異的目的。
本研究收集的SLE家系患者具有相同的遺傳背景，從遺傳因素上具有同質性，因此我們推測3位患者從遺傳角度歸類為同一種狼瘡亞型，本課題組前期研究顯示，該家系具有特殊的蛋白表達模型[22]，并采用蛋白組合可以篩選和診斷SLE患者[23]。本研究表 1結果顯示SLE家系中三位患者具有獨特的實驗室指標表現模式，即ANA、RF及IgE同時為陽性。
ANA作為SLE診斷標準之一，有資料顯示，SLE患者亞臨床期達9年[24]，即當ANA陽性時，患者可無臨床表現，說明ANA產生在SLE發病之前。此外，ANA檢測是SLE的最佳篩查性試驗[25]，ANA陽性作為臨床建模指標之一，其對漏選患者的可能性較小。RF作為RA的診斷標準之一，其在狼瘡患者陽性率較低[13]，本研究中SLE家系三位患者RF均為陽性，Hietikko等[26]研究顯示，自身免疫性疾病具有家族聚集傾向，本SLE家系其他有3位成員RF也升高（結果未列出），另Zhernakova等[27]和Cotsapas等[28]對SLE基因水平研究結果顯示，自身免疫反應存在共同的遺傳基因基礎，特別是SLE患者易感基因可能有助于RF的產生[29]，因此，我們推測該家系RF升高可能與其共同的遺傳因素有關，目前Ramos等[29]研究發現，RF可能參與SLE發病并與遺傳有關，該類RF升高的SLE患者可能是有別于其他SLE患者的另一種亞型。
IgE升高通常被認為與過敏或寄生蟲感染有關，家系中IgE升高作為類家系篩選的一個條件，其具有獨特的致病模式，可能代表了這個SLE家系患者的一個特點。Liphaus等[30]和Atta等[31]的研究顯示，IgE參與SLE的致病過程，引起免疫耐受機能受損，導致自身抗體產生，其中部分自身抗體可能就是IgE型[32]，而IgE升高與特異的SLE類型有關[33]。
RF、IgE和ANA是三個相對獨立的檢測指標，從統計學角度分析，三個指標在一位患者同時陽性的概率為三者陽性率之積，即9.67%，而三位患者同時陽性的概率更小，即為上述概率的3次方，即只有0.000?9，這完全是小概率事件（P=0.000?9）。但在一家系中，三位患者均出現3個指標的陽性，因此，我們推測這三個指標（ANA+RF+IgE+）在這一家系中具有連鎖性，即由于其遺傳背景可能是狼瘡患者亞型的一種表現模式。于是我們以這三個指標建模，以進一步篩選患者以分析這類SLE亞型患者的實驗室及臨床特點。
SLE為一種系統性疾病，可累及肝功、腎功、代謝及血液系統的功能，實驗室指標可能反應相應生理器官的功能狀態。國外Chowdhary等[34]研究發現，25%～50%的SLE患者會出現肝功能異常，其可表現為腹痛腹脹、黃疸及皮膚瘙癢等，很多患者可無臨床癥狀或體征。本研究表 3結果顯示兩組患者肝功、血糖、血脂指標比較無統計學差異，表明類家系患者累及肝功能的影響無明顯獨特性，另Hayata等[35]的研究顯示，狼瘡可引起血糖、血脂等代謝紊亂，而類家系患者對血糖、血脂等代謝的影響與其他散發患者類似。腎臟損傷是SLE最常累及的器官，也是造成死亡的最主要原因之一[36]。幾乎全部SLE患者都存在腎臟病理檢測異常，并且隨著病程進展而逐漸加重[37]。本研究表 4表明類家系患者的血肌酐結果明顯低于對照組。而肌酐作為腎排毒功能的重要指標[38]，這表明類家系患者腎功能損害較小，此外，由于腎臟損傷是狼瘡的重要并發癥，進一步說明該亞型患者預后較好。SLE也可累及血液系統，臨床表現主要包括白細胞減少、血小板減少及貧血等，具體機制可能與SLE自身抗體及骨髓造血干細胞的異常有關[39]。本研究結果表 5顯示，類家系組患者白細胞低于對照組，但兩者均在正常范圍之內，其機理需進一步研究。免疫檢測指標是診斷SLE的重要手段，表 6和表 7結果顯示類家系組CRP結果低于對照組，而IgG、抗SSA及抗SSB水平高于對照組。CRP作為炎性狀態的重要監測指標[40]，而狼瘡本身就是一類自身免疫性慢性炎癥，說明類家系SLE亞型患者炎性程度相對較低。類家系組中ANA為陽性，同時抗SSA及抗SSB陽性率較高，其性質均主要是IgG，因此可導致類家系組IgG水平升高。類家系抗SSA及抗SSB陽性率較高，說明該類患者可能與抗SSA及抗SSB存在一定的聯系，但三位SLE家系患者的兩種抗體水平不同，因此，未將其列為建模篩選指標，但抗SSA及抗SSB與SLE亞型的關系值得進一步關注。
SLE患者病情復雜，臨床表現多樣，可以表現為面部紅斑、頭痛發熱、關節腫痛及下肢水腫等。本研究表 8的結果顯示，類家系患者脫發、皮疹比例明顯高于對照組。Zhao等[41]報道，高IgE綜合征患者常有皮疹表現，且與脫發有關。因此，我們推測類家系組患者脫發、皮疹比例較高可能與類家系組IgE陽性有關，臨床上更接近亞急性皮膚紅斑狼瘡。本研究中類家系SLE亞型患者臨床癥狀相對較輕，預后較好。有研究顯示，該類患者主要發生于青年女性，面部和上肢光敏感是其突出特點，該型患者可以出現抗dsDNA、抗SSA及抗SSB等多種類型的自身抗體[42]。本研究患者皮疹表現突出符合這類患者的臨床表現特點，但這需對建模患者的疾病發展預后進一步隨訪觀察。但由于本研究為回顧性分析，其研究結果相對于前瞻性研究說服力較差，這主要是鑒于SLE是一種小病種，而其疾病亞型患者就更少。基于這種情況前瞻性研究納入基于家系SLE亞型的患者實際操作性較差。為了節約時間，本研究采用回顧性分析設計提供基于家系的排除異質SLE患者的線索，與同行研究專家共同關注該類亞型患者，從而進一步系統評價得出更為可靠的研究結果。
總之，以ANA陽性、IgE升高及RF升高建模可篩選約6%的SLE患者，該類SLE患者炎性程度較低，累及腎臟的可能性較小，其臨床表現以皮疹及脫發較為突出，可能成為這一SLE亞型的特點，為今后該類亞型患者篩選、發病機制研究及個體化治療提供實驗依據。
系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematous，SLE）是一種累及多器官的自身免疫性疾病[1-3]。目前該病主要依靠臨床表現和實驗室多個指標進行綜合診斷[4]，因此，SLE并非一種獨立的疾病，而是一種綜合征[5, 6]，這種嚴重異質的疾病臨床表現不盡相同，致病因素也多種多樣，因此，眾多學者納入患者病因研究及治療效果研究時常有悖別[7]。為了減少納入研究SLE患者本身的異質性，Perkins等學者[8]致力于從臨床實驗室指標或臨床表現等不同角度進行分層分析，即將SLE患者分為不同的亞型，以期探尋不同SLE亞型患者真正的致病因素，以便采取獨特的個性化治療策略。鑒于該病發病機制尚不明確，因此，目前SLE主要采取對癥治療以控制病情，同時防止并發癥及藥物不良反應。但眾多學者一致認為，SLE發病與遺傳、環境及性激素等有關，其中遺傳因素是SLE致病的最關鍵因素[9]。對于SLE患者群體而言，不同患者可能存在多基因突變，但對于同一家系中的多位患者，遺傳因素作用更加明顯，家系中突變基因可能是眾多SLE致病基因的一種，即可能是SLE亞型的一種主要突變基因。研究這種SLE亞型的發病機制將為SLE個體化診斷和治療提供實驗依據。本課題組收集一四川籍SLE大家系，為SLE遺傳因素研究提供了寶貴的資源。由于SLE家系患者的基因遺傳同質性，家系中的患者具有相同的遺傳背景，因此，其基因表型所對應的實驗室指標及臨床表現也具有同質特征。目前，Zhang等[10]和Han等[11]學者已著手研究某個致病基因——實驗室指標異常——獨特臨床表現之間的致病軸關系，從而探討某個致病基因在特定SLE患者的相關關系，這有助于特異SLE亞型患者致病機理的研究。本研究基于SLE家系特征，依據其獨特的臨床實驗指標特點，篩選符合SLE家系患者（稱其為“類家系”患者），研究該類患者的實驗室指標及臨床表現特點，從而為基于SLE家系的亞型患者疾病認識及疾病個體化診治提供依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
1.1.1 SLE家系資料
SLE家系中3位患者均居住于四川省仁壽縣，3位患者均于27歲左右發病，并于發病期間到四川大學華西醫院就診（SLE家系圖譜見圖 1），三位患者符合2009年美國風濕病協會（ACR）的SLE分類診斷標準[4]，詳情如下：
圖1
SLE家系圖譜
注：SLE家系患病三姐妹（2#、3#、4#）為確診SLE患者，母親（1#）類風濕因子（rheumatoid factors，RF）升高，有時腿痛，其他無異常。
家系圖中2#患者，女，38歲，面部紅斑伴脫發4年，關節炎，抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）陽性、尿蛋白陽性，依據診斷標準確診為SLE。
家系圖中3#患者，女，36歲，雙下肢水腫、面部皮膚紅斑6年，雙手指皮疹2周，踝關節及雙足背凹陷性浮腫。胸片示右側胸腔積液。血小板降低，尿蛋白陽性，尿紅細胞25個/μL，依據診斷標準確診為SLE。
家系圖中4#患者，女，32歲，面部紅斑皮疹1年，關節疼痛半年，全身浮腫10余天，尿蛋白陽性，ANA陽性，依據診斷標準確診為SLE。
另外，3位患者的大姐（已去世），臨床表現：皮膚紅斑、全身浮腫、尿蛋白陽性，免疫指標未查，醫治無效去世，疑診為SLE。
1.1.2 類家系和其他SLE患者的篩選
通過查詢醫院信息系統回顧性分析近4年首次到我院確診的SLE患者，收集患者基本信息、實驗室檢測指標結果及臨床表現，通過家系實驗室指標篩選類家系SLE患者，并與其他SLE患者作為對照組進行比較研究。
1.2 臨床資料
1.2.1 實驗室指標
包括肝功能、腎功能、血糖、血脂、自身抗體、血常規等。
1.2.2 臨床表現
根據SLE活動指數（SLE disease activity index，SLEDAI）的相關癥狀包括：癲癇樣發作、精神癥狀、器質性腦病、顱神經異常、視力受損、狼瘡性頭痛、腦血管意外、血管炎、肌炎、關節炎、管型尿、血尿、蛋白尿、膿尿、胸膜炎、心包炎、脫發、皮疹、粘膜潰瘍、發熱等。
1.3 統計學方法
采用SPSS 21.0統計軟件分析數據，正態分布數據計量資料如肝功、腎功、血糖、血脂及血常規數據采用
2 結果
2.1 建立臨床實驗室指標篩選模型
分析SLE家系中三位患者實驗室指標（結果詳見表 1），三位患者RF和IgE同時高于正常上限（RF和IgE的正常上限分別是20 U/mL和150 U/mL），ANA均為陽性，而有文獻報道RF、IgE單個指標在SLE患者的陽性率均為30%左右[12, 13]，ANA陽性率達95% [14]。上述3個指標同時在家系三個SLE患者同時陽性是小概率事件（P=0.000?9），但同時也代表SLE家系患者的實驗室特點，本課題組將3個指標同時陽性（即ANA+RF+IgE+）作為篩選類家系患者的標準。
表1
SLE家系中三位患者實驗室指標
2.2 篩選類家系SLE患者
查詢2012年1月至2015年12月醫院病歷管理系統，為使患者具有較好的可比性，本研究充分考慮了研究對象的納入條件，納入患者均為通過醫院信息系統查詢到的我院的初診患者。此外，對患者的病歷、檢查結果及臨床表現進行分析，以使兩組患者基線水平盡量保持一致。本研究ANA、RF及IgE三個檢測指標齊全的SLE患者共計877例，由于信息不全排除患者729例，通過家系模型（ANA+RF+IgE+）篩選類家系患者55例，占6.27%（55/877）；另將檢測指標較完全但不符合家系篩選模型的93例SLE患者作為對照組進一步比較分析。
2.3 類家系SLE患者組及其他SLE患者組基本信息
類家系SLE患者與其他SLE患者組性別與年齡比較差異均無統計學意義（P > 0.05），詳見表 2。
表2
類家系組及其他SLE患者組性別及年齡比較
2.4 類家系及其他SLE患者臨床實驗室指標比較
2.4.1 肝功、血脂和血糖指標
兩組間肝功、血脂和血糖指標差異均無統計學意義（P均 > 0.05），詳見表 3。
表3
SLE類家系組及其他SLE患者組肝功、血脂及血糖指標比較
2.4.2 腎功能指標
腎功能指標包括血肌酐、尿素氮及胱抑素C。類家系患者組血肌酐水平明顯低于對照組（P < 0.05），尿素氮及胱抑素C兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05），見表 4。49例類家系患者尿蛋白陽性率為44.90%（22/49），對照組為32.39%（23/72），兩組間比較差異無統計學意義（P=0.148）（具體結果未列出）。
表4
SLE家系組及其他SLE患者腎功能指標比較
2.4.3 血常規指標
血常規指標包括白細胞、紅細胞及血紅蛋白等，雖類家系患者組白細胞明顯低于對照組（P < 0.05），但均在正常范圍之內，其他指標如血紅蛋白、血細胞比容、紅細胞平均容量、紅細胞平均血紅蛋白、紅細胞平均血紅蛋白濃度、血小板、白細胞五分類百分比及絕對值等比較差異無統計學意義（P均 > 0.05），見表 5（部分結果未列出）。
表5
SLE家系組及其他SLE患者組血常規等指標比較
2.4.4 免疫定量指標
免疫定量指標包括免疫球蛋白（Ig）、CRP及循環免疫復合物（CIC）等，類家系組IgG水平顯著高于對照組，而CRP水平顯著低于對照組（P < 0.05），見表 6。
表6
SLE家系組及其他SLE患者組免疫定量指標比較
2.4.5 自身抗體
自身抗體主要包括抗RNP、抗SM、抗SSA、抗SSB、抗RIB等，類家系組抗SSA和抗SSB陽性率顯著高于對照組（P < 0.05），其他指標未發現統計學差異（P > 0.05），詳見表 7。
表7
SLE類家系組及其他SLE患者組自身抗體指標比較
2.5 臨床癥狀
對兩組患者的臨床表現進行分析，SLE類家系組的脫發、皮疹的臨床表現較為突出。兩組患者SLEDAI評分比較，類家系組為9.62±4.66，對照組為10.11±5.86，兩組比較差異無統計學意義（P=0.607），臨床表現情況見表 8。
表8
類家系組及其他SLE患者組臨床表現比較
3 討論
目前，SLE主要依據ACR分類標準進行診斷。近30年來，相繼發布了1971年、1982年、1997年及2009年診斷標準，診斷標準的頻繁變化表明風濕免疫專家對該病認識的困惑，同樣由于該病嚴重異質，研究困難，越來越多的學者對SLE進行分層分析。臨床常將狼瘡分為以下幾種亞型[15]：①全身性狼瘡；②亞急性皮膚紅斑狼瘡（subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE）；③圓盤狀紅斑狼瘡；④深在性紅斑狼瘡；⑤新生兒紅斑狼瘡；⑥混合型狼瘡。一些患者無法滿足4條診斷標準，Ganczarczyk等[16]將其稱為隱匿型狼瘡。另外，中華醫學會風濕病學會為了防止漏診，將臨床表現不明顯，但實驗室檢查可以基本支持診斷為狼瘡者，稱為亞臨床型狼瘡。
狼瘡也可依據實驗室指標進行分類，如有學者將rs329498（CC+AC vs. AA）基因型、抗dsDNA抗體或皮膚紅斑等臨床表現進行分層研究[8, 9, 17, 18]。此外，也可通過ANA實驗指標將患者分為ANA陽性類及ANA陰性類。Pandhi等[19]研究顯示，ANA陰性的狼瘡患者癥狀較輕，主要表現為皮膚癥狀，其治療用藥種類及用藥量也有所不同。因此，明確紅斑狼瘡患者的具體分型，明確血清實驗室指標及臨床表現特點，對于認識SLE亞型特點，個體化治療和預后都有著十分重要的意義。
遺傳因素對于SLE的發病無容置疑，單卵雙生SLE發病一致率高達24%～69%，雙卵雙生為2%～5% [20]，遠高于散發SLE 0.07%的發病率[21]。由此表明，基于SLE家系患者的實驗室特點，篩選與家系患者相同實驗室特點的SLE患者，從而可以達到排除其他SLE患者的混雜因素和減少納入患者差異的目的。
本研究收集的SLE家系患者具有相同的遺傳背景，從遺傳因素上具有同質性，因此我們推測3位患者從遺傳角度歸類為同一種狼瘡亞型，本課題組前期研究顯示，該家系具有特殊的蛋白表達模型[22]，并采用蛋白組合可以篩選和診斷SLE患者[23]。本研究表 1結果顯示SLE家系中三位患者具有獨特的實驗室指標表現模式，即ANA、RF及IgE同時為陽性。
ANA作為SLE診斷標準之一，有資料顯示，SLE患者亞臨床期達9年[24]，即當ANA陽性時，患者可無臨床表現，說明ANA產生在SLE發病之前。此外，ANA檢測是SLE的最佳篩查性試驗[25]，ANA陽性作為臨床建模指標之一，其對漏選患者的可能性較小。RF作為RA的診斷標準之一，其在狼瘡患者陽性率較低[13]，本研究中SLE家系三位患者RF均為陽性，Hietikko等[26]研究顯示，自身免疫性疾病具有家族聚集傾向，本SLE家系其他有3位成員RF也升高（結果未列出），另Zhernakova等[27]和Cotsapas等[28]對SLE基因水平研究結果顯示，自身免疫反應存在共同的遺傳基因基礎，特別是SLE患者易感基因可能有助于RF的產生[29]，因此，我們推測該家系RF升高可能與其共同的遺傳因素有關，目前Ramos等[29]研究發現，RF可能參與SLE發病并與遺傳有關，該類RF升高的SLE患者可能是有別于其他SLE患者的另一種亞型。
IgE升高通常被認為與過敏或寄生蟲感染有關，家系中IgE升高作為類家系篩選的一個條件，其具有獨特的致病模式，可能代表了這個SLE家系患者的一個特點。Liphaus等[30]和Atta等[31]的研究顯示，IgE參與SLE的致病過程，引起免疫耐受機能受損，導致自身抗體產生，其中部分自身抗體可能就是IgE型[32]，而IgE升高與特異的SLE類型有關[33]。
RF、IgE和ANA是三個相對獨立的檢測指標，從統計學角度分析，三個指標在一位患者同時陽性的概率為三者陽性率之積，即9.67%，而三位患者同時陽性的概率更小，即為上述概率的3次方，即只有0.000?9，這完全是小概率事件（P=0.000?9）。但在一家系中，三位患者均出現3個指標的陽性，因此，我們推測這三個指標（ANA+RF+IgE+）在這一家系中具有連鎖性，即由于其遺傳背景可能是狼瘡患者亞型的一種表現模式。于是我們以這三個指標建模，以進一步篩選患者以分析這類SLE亞型患者的實驗室及臨床特點。
SLE為一種系統性疾病，可累及肝功、腎功、代謝及血液系統的功能，實驗室指標可能反應相應生理器官的功能狀態。國外Chowdhary等[34]研究發現，25%～50%的SLE患者會出現肝功能異常，其可表現為腹痛腹脹、黃疸及皮膚瘙癢等，很多患者可無臨床癥狀或體征。本研究表 3結果顯示兩組患者肝功、血糖、血脂指標比較無統計學差異，表明類家系患者累及肝功能的影響無明顯獨特性，另Hayata等[35]的研究顯示，狼瘡可引起血糖、血脂等代謝紊亂，而類家系患者對血糖、血脂等代謝的影響與其他散發患者類似。腎臟損傷是SLE最常累及的器官，也是造成死亡的最主要原因之一[36]。幾乎全部SLE患者都存在腎臟病理檢測異常，并且隨著病程進展而逐漸加重[37]。本研究表 4表明類家系患者的血肌酐結果明顯低于對照組。而肌酐作為腎排毒功能的重要指標[38]，這表明類家系患者腎功能損害較小，此外，由于腎臟損傷是狼瘡的重要并發癥，進一步說明該亞型患者預后較好。SLE也可累及血液系統，臨床表現主要包括白細胞減少、血小板減少及貧血等，具體機制可能與SLE自身抗體及骨髓造血干細胞的異常有關[39]。本研究結果表 5顯示，類家系組患者白細胞低于對照組，但兩者均在正常范圍之內，其機理需進一步研究。免疫檢測指標是診斷SLE的重要手段，表 6和表 7結果顯示類家系組CRP結果低于對照組，而IgG、抗SSA及抗SSB水平高于對照組。CRP作為炎性狀態的重要監測指標[40]，而狼瘡本身就是一類自身免疫性慢性炎癥，說明類家系SLE亞型患者炎性程度相對較低。類家系組中ANA為陽性，同時抗SSA及抗SSB陽性率較高，其性質均主要是IgG，因此可導致類家系組IgG水平升高。類家系抗SSA及抗SSB陽性率較高，說明該類患者可能與抗SSA及抗SSB存在一定的聯系，但三位SLE家系患者的兩種抗體水平不同，因此，未將其列為建模篩選指標，但抗SSA及抗SSB與SLE亞型的關系值得進一步關注。
SLE患者病情復雜，臨床表現多樣，可以表現為面部紅斑、頭痛發熱、關節腫痛及下肢水腫等。本研究表 8的結果顯示，類家系患者脫發、皮疹比例明顯高于對照組。Zhao等[41]報道，高IgE綜合征患者常有皮疹表現，且與脫發有關。因此，我們推測類家系組患者脫發、皮疹比例較高可能與類家系組IgE陽性有關，臨床上更接近亞急性皮膚紅斑狼瘡。本研究中類家系SLE亞型患者臨床癥狀相對較輕，預后較好。有研究顯示，該類患者主要發生于青年女性，面部和上肢光敏感是其突出特點，該型患者可以出現抗dsDNA、抗SSA及抗SSB等多種類型的自身抗體[42]。本研究患者皮疹表現突出符合這類患者的臨床表現特點，但這需對建模患者的疾病發展預后進一步隨訪觀察。但由于本研究為回顧性分析，其研究結果相對于前瞻性研究說服力較差，這主要是鑒于SLE是一種小病種，而其疾病亞型患者就更少。基于這種情況前瞻性研究納入基于家系SLE亞型的患者實際操作性較差。為了節約時間，本研究采用回顧性分析設計提供基于家系的排除異質SLE患者的線索，與同行研究專家共同關注該類亞型患者，從而進一步系統評價得出更為可靠的研究結果。
總之，以ANA陽性、IgE升高及RF升高建模可篩選約6%的SLE患者，該類SLE患者炎性程度較低，累及腎臟的可能性較小，其臨床表現以皮疹及脫發較為突出，可能成為這一SLE亞型的特點，為今后該類亞型患者篩選、發病機制研究及個體化治療提供實驗依據。
