引用本文： 許麗, 廖玉麟, 謝冬梅, 岳冀蓉. 關節腔內注射透明質酸鈉治療大骨節病療效的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(8): 947-952. doi: 10.7507/1672-2531.20160146 復制
大骨節病（Kashin-beck disease，KBD）為一種特征性骺軟骨損害的慢性變形性、地方性、變形性骨關節病[1]。其以多發性、對稱性侵犯軟骨內成骨型骨骼，導致軟骨內成骨障礙、管狀骨變短和繼發變形性關節病為特征，病程晚期的短指短肢畸形與四肢關節功能障礙導致患者勞動生活能力下降，是危害我國人民健康的嚴重地方病之一[2]。KBD主要分布在黑、吉、遼、陜、晉、川、藏等省，其病理改變與骨關節炎類似[3]。目前有關KBD的治療方法較多[4-7]，其中關節腔內注射透明質酸鈉（intra-articular hyaluronic acid，IAHA）作為治療骨關節的有效方案之一，也被用于KBD的治療。一些研究發現，IAHA治療KBD有效，并且能提高KBD患者的生存質量，降低KBD血清透明質酸、CD44、硫酸角質素含量[8-12]。但也有研究顯示，IAHA治療KBD對改善2～3月WOMAC評分效果不明顯[13, 14]。鑒于目前相關研究的樣本量普遍偏小，結論存在差異，迫切需要系統評價來評估透明質酸鈉的臨床試驗的質量以及療效。本文嚴格采用Cochrane協作組提供的方法，檢索并評估已發表的所有相關臨床試驗，對透明質酸鈉治療KBD的療效進行系統評價及Meta分析，以期為其臨床應用提供更可靠的依據。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
已確診為KBD的成人患者，診斷符合由中國地方病防治研究中心KBD研究制定的GB 16003-1995骨節病臨床診斷標準和臨床分度標準。
1.1.3 干預措施
試驗組給予透明質酸鈉關節腔內注射；對照組為安慰劑、空白對照或其他干預措施（例如維生素C等）。其他背景治療（例如手術、護理及對癥支持治療等）兩組均相同。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為臨床優良率。判定標準使用患者總體滿意度或者國家衛生行業標準《大骨節病治療效果判定》進行：患者總體滿意度為滿意和基本滿意，或者治療效果為基本治愈和好轉認定為臨床療效優良。《大骨節病治療效果判定》WS-T 79-1996具體如下：①基本治愈：自覺腕、肘、膝、踝關節疼痛消失，手掌伸直陰性，能做合掌、背掌試驗，能完成手觸肩、下蹲試驗，關節功能明顯好轉，勞動能力恢復正常；②好轉：自覺腕、肘、膝、踝關節疼痛明顯減輕，手掌不能完全伸直，合掌、背掌試驗、手觸肩、下蹲試驗差，關節功能部分改善，勞動能力有所提高；③無效：治療前后自覺癥狀無減輕，關節功能無改善甚或加重。次要結局指標：各種關節炎指數，例如Lequesne指數、WOMAC關節炎指數評分。
1.1.5 排除標準
①重復發表的文獻；②無法提取有效數據；③年齡< 18歲。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年1期）、CBM、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集關節腔內注射透明質酸鈉治療大骨節病的相關RCT，檢索時限均從建庫至2016年1月31日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括大骨節病、柳拐子病、玻璃酸鈉、透明質酸鈉、隨機、對照。英文檢索詞包括kashin-beck disease、hyaluronic acid、randomized controlled trial。以Ovid為例，其具體檢索策略見框?1。
框?1? Ovid檢索策略
exp kashin-beck disease/ kashin-beck disease.tw. kashin-bek disease.tw. big bone disease.tw. endemic osteoarthritis.tw. Urov disease.tw. OR/ #1-#6 hyaluronic acid.tw. hyaluronan.tw. hyaluronate.tw. sodium hyaluronate.tw. OR / #8-#11 #7 AND #12 randomized controlled trial.pt. controlled clinical trial.pt. randmoized.ab. placebo.ab. drug therapy.fs. randomly.ab. trial.ab. groups.ab. #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 limit #22 to human #13 AND #23
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾診斷分期；③干預措施的具體細節、隨訪時間等；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[13]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻2 288篇，經逐層篩選后，最終納入6個RCT [14-19]，共1?276例KBD患者。6個RCT中，3篇[16-18]為中文，3篇[14, 15, 19]為英文。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 臨床優良率
共納入5個RCT [14, 16-19]。固定效應模型Meta分析結果顯示，透明質酸鈉組的臨床優良率明顯高于對照組，差異有統計學意義[OR=5.89，95%CI（4.10，8.47），P < 0.000?01]。進一步的亞組分析結果顯示，無論是關節鏡清理術+IAHA亞組[OR=5.84，95%CI（3.13，10.91），P < 0.000?01]還是單純IAHA亞組[OR=5.92，95%CI（3.80，9.21），P < 0.000?01]，透明質酸鈉組臨床療效均明顯優于對照組，且差異有統計學意義（圖 2）。
圖2
透明質酸鈉組vs.對照組治療后臨床優良率比較的Meta分析
2.3.2 Lequesne指數
共納入2個RCT [16, 18]。固定效應模型Meta分析結果顯示，隨訪3個月后，透明質酸鈉組的Lequesne指數明顯低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.66，95%CI（-2.14，-1.13），P < 0.000?01]（圖 3）。
圖3
透明質酸鈉組vs.對照組3月后Lequesne指數比較的Meta分析
2.3.3 WOMAC指數
共納入3個RCT [14, 15, 19]。由于異質性較大，僅進行描述分析。Tang等[14]的研究報告了3個月后的WOMAC指數，結果顯示透明質酸鈉組與對照組對患者疼痛評分和僵硬評分的改善類似，差異無統計學意義（P > 0.05）；但透明質酸鈉組的WOMAC功能評分明顯優于對照組，且差異具有統計學意義[MD=4.09，95%CI（2.90，5.28)，P < 0.05]。Xia等[19]的研究報告了患者8周后的WOMAC指數改變，結果顯示試驗組在疼痛評分[MD=11.31，95%CI（7.25，15.37），P < 0.001]、僵硬評分[MD=6.00，95%CI（4.00，8.00），P < 0.001]、功能評分[MD=34.15，95%CI（22.57，45.73），P < 0.001]均優于對照組，差異有統計學意義。Wang等[15]的研究報告了12個月的WOMAC疼痛評分，結果顯示兩組差異無統計學意義（P > 0.05）；但18個月后試驗組疼痛評分的改善明顯優于對照組，且差異具有統計學意義[MD=55.10，95%CI（12.49，97.71），P < 0.05]。
3 討論
KBD是危害我國人民健康的嚴重地方病之一，其病理學改變與骨關節炎非常類似。目前對成人KBD的治療方案如解熱鎮痛藥[20]、軟骨營養類藥物[21]等均參照骨關節炎的治療方案，并顯示出一定的治療效果。而透明質酸鈉作為潤滑及營養關節軟骨藥物，在KBD的治療中應用越來越廣泛。
本研究共納入6個RCT，比較關節腔注射透明質酸鈉與其他療法治療KBD的效果，Meta分析結果提示，關節腔注射透明質酸鈉治療可明顯提高患者的臨床優良率以及Lequesne指數；此外，亞組分析也支持這一結論。但納入研究的方法學質量評價結果總體較低，僅有2篇文獻描述了隨機方法，其余所有文獻均未描述具體的隨機方法，僅在文中提及“隨機”分為試驗組和對照組；所有文獻均未進行分配方案的隱藏，選擇性偏倚可能性高。僅有2項研究采用了單盲法。除1項研究失訪率高，其余文獻數據均較完整。
透明質酸鈉是關節液及軟骨基質的主要組成部分，外源性透明質酸鈉能補充或提高滑液中透明質酸鈉的水平，增加關節液的黏稠性和潤滑性，阻止炎性介質或軟骨基質降解酶與軟骨的接觸，防止軟骨基質破壞；此外還可以減少關節內炎性細胞數量，抑制炎性介質的分泌和擴散，減少滑膜的通透性及關節內滲液；可抑制致痛物質產生，并能覆蓋和保護痛覺感受器，迅速而持久地緩解關節疼痛；能抑制軟骨破壞，加速軟骨合成代謝，穩定和修復關節軟骨[22]。國內外研究發現透明質酸鈉可以改善骨關節炎患者的癥狀[23-25]。而對于IAHA治療KBD的效果，迄今為止僅有2014年發表的1篇系統評價[26]，提示其臨床效果優于對照組，與本系統評價結論一致。但本系統評價在2014年系統評價的基礎上增加了2篇文獻[14, 19]，并對文獻的質量進行了更準確的評估，且排除了2014年系統評價中誤納入的一篇非RCT [27]，使得系統評價的結論更可靠。
本系統評價存在一定局限性：①由于研究條件所限，本系統評價僅檢索到中英文發表的文獻，對國外一些灰色文獻的檢索不夠全面，因此可能存在選擇性偏倚。②納入研究樣本量較小，部分納入研究未報告分配隱藏和盲法的實施情況，可能會導致選擇偏倚和實施偏倚。③納入研究結果間異質性普遍偏高，可能與未隱藏隨機方案、樣本量小、藥物制備工藝的差異等因素有關。④納入的6個RCT中，僅2個報告了不良反應事件，其余4個RCT均未報告安全性指標，應該在將來的研究中注意評估IAHA是否存在并發癥及不良反應。
綜上所述，目前IAHA可以改善關節積分，提示臨床可以用于KBD的癥狀改善。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需進一步開展更多高質量、大樣本的RCT加以驗證。
大骨節病（Kashin-beck disease，KBD）為一種特征性骺軟骨損害的慢性變形性、地方性、變形性骨關節病[1]。其以多發性、對稱性侵犯軟骨內成骨型骨骼，導致軟骨內成骨障礙、管狀骨變短和繼發變形性關節病為特征，病程晚期的短指短肢畸形與四肢關節功能障礙導致患者勞動生活能力下降，是危害我國人民健康的嚴重地方病之一[2]。KBD主要分布在黑、吉、遼、陜、晉、川、藏等省，其病理改變與骨關節炎類似[3]。目前有關KBD的治療方法較多[4-7]，其中關節腔內注射透明質酸鈉（intra-articular hyaluronic acid，IAHA）作為治療骨關節的有效方案之一，也被用于KBD的治療。一些研究發現，IAHA治療KBD有效，并且能提高KBD患者的生存質量，降低KBD血清透明質酸、CD44、硫酸角質素含量[8-12]。但也有研究顯示，IAHA治療KBD對改善2～3月WOMAC評分效果不明顯[13, 14]。鑒于目前相關研究的樣本量普遍偏小，結論存在差異，迫切需要系統評價來評估透明質酸鈉的臨床試驗的質量以及療效。本文嚴格采用Cochrane協作組提供的方法，檢索并評估已發表的所有相關臨床試驗，對透明質酸鈉治療KBD的療效進行系統評價及Meta分析，以期為其臨床應用提供更可靠的依據。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
已確診為KBD的成人患者，診斷符合由中國地方病防治研究中心KBD研究制定的GB 16003-1995骨節病臨床診斷標準和臨床分度標準。
1.1.3 干預措施
試驗組給予透明質酸鈉關節腔內注射；對照組為安慰劑、空白對照或其他干預措施（例如維生素C等）。其他背景治療（例如手術、護理及對癥支持治療等）兩組均相同。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為臨床優良率。判定標準使用患者總體滿意度或者國家衛生行業標準《大骨節病治療效果判定》進行：患者總體滿意度為滿意和基本滿意，或者治療效果為基本治愈和好轉認定為臨床療效優良。《大骨節病治療效果判定》WS-T 79-1996具體如下：①基本治愈：自覺腕、肘、膝、踝關節疼痛消失，手掌伸直陰性，能做合掌、背掌試驗，能完成手觸肩、下蹲試驗，關節功能明顯好轉，勞動能力恢復正常；②好轉：自覺腕、肘、膝、踝關節疼痛明顯減輕，手掌不能完全伸直，合掌、背掌試驗、手觸肩、下蹲試驗差，關節功能部分改善，勞動能力有所提高；③無效：治療前后自覺癥狀無減輕，關節功能無改善甚或加重。次要結局指標：各種關節炎指數，例如Lequesne指數、WOMAC關節炎指數評分。
1.1.5 排除標準
①重復發表的文獻；②無法提取有效數據；③年齡< 18歲。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年1期）、CBM、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集關節腔內注射透明質酸鈉治療大骨節病的相關RCT，檢索時限均從建庫至2016年1月31日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括大骨節病、柳拐子病、玻璃酸鈉、透明質酸鈉、隨機、對照。英文檢索詞包括kashin-beck disease、hyaluronic acid、randomized controlled trial。以Ovid為例，其具體檢索策略見框?1。
框?1? Ovid檢索策略
exp kashin-beck disease/ kashin-beck disease.tw. kashin-bek disease.tw. big bone disease.tw. endemic osteoarthritis.tw. Urov disease.tw. OR/ #1-#6 hyaluronic acid.tw. hyaluronan.tw. hyaluronate.tw. sodium hyaluronate.tw. OR / #8-#11 #7 AND #12 randomized controlled trial.pt. controlled clinical trial.pt. randmoized.ab. placebo.ab. drug therapy.fs. randomly.ab. trial.ab. groups.ab. #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 limit #22 to human #13 AND #23
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾診斷分期；③干預措施的具體細節、隨訪時間等；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[13]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻2 288篇，經逐層篩選后，最終納入6個RCT [14-19]，共1?276例KBD患者。6個RCT中，3篇[16-18]為中文，3篇[14, 15, 19]為英文。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 臨床優良率
共納入5個RCT [14, 16-19]。固定效應模型Meta分析結果顯示，透明質酸鈉組的臨床優良率明顯高于對照組，差異有統計學意義[OR=5.89，95%CI（4.10，8.47），P < 0.000?01]。進一步的亞組分析結果顯示，無論是關節鏡清理術+IAHA亞組[OR=5.84，95%CI（3.13，10.91），P < 0.000?01]還是單純IAHA亞組[OR=5.92，95%CI（3.80，9.21），P < 0.000?01]，透明質酸鈉組臨床療效均明顯優于對照組，且差異有統計學意義（圖 2）。
圖2
透明質酸鈉組vs.對照組治療后臨床優良率比較的Meta分析
2.3.2 Lequesne指數
共納入2個RCT [16, 18]。固定效應模型Meta分析結果顯示，隨訪3個月后，透明質酸鈉組的Lequesne指數明顯低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.66，95%CI（-2.14，-1.13），P < 0.000?01]（圖 3）。
圖3
透明質酸鈉組vs.對照組3月后Lequesne指數比較的Meta分析
2.3.3 WOMAC指數
共納入3個RCT [14, 15, 19]。由于異質性較大，僅進行描述分析。Tang等[14]的研究報告了3個月后的WOMAC指數，結果顯示透明質酸鈉組與對照組對患者疼痛評分和僵硬評分的改善類似，差異無統計學意義（P > 0.05）；但透明質酸鈉組的WOMAC功能評分明顯優于對照組，且差異具有統計學意義[MD=4.09，95%CI（2.90，5.28)，P < 0.05]。Xia等[19]的研究報告了患者8周后的WOMAC指數改變，結果顯示試驗組在疼痛評分[MD=11.31，95%CI（7.25，15.37），P < 0.001]、僵硬評分[MD=6.00，95%CI（4.00，8.00），P < 0.001]、功能評分[MD=34.15，95%CI（22.57，45.73），P < 0.001]均優于對照組，差異有統計學意義。Wang等[15]的研究報告了12個月的WOMAC疼痛評分，結果顯示兩組差異無統計學意義（P > 0.05）；但18個月后試驗組疼痛評分的改善明顯優于對照組，且差異具有統計學意義[MD=55.10，95%CI（12.49，97.71），P < 0.05]。
3 討論
KBD是危害我國人民健康的嚴重地方病之一，其病理學改變與骨關節炎非常類似。目前對成人KBD的治療方案如解熱鎮痛藥[20]、軟骨營養類藥物[21]等均參照骨關節炎的治療方案，并顯示出一定的治療效果。而透明質酸鈉作為潤滑及營養關節軟骨藥物，在KBD的治療中應用越來越廣泛。
本研究共納入6個RCT，比較關節腔注射透明質酸鈉與其他療法治療KBD的效果，Meta分析結果提示，關節腔注射透明質酸鈉治療可明顯提高患者的臨床優良率以及Lequesne指數；此外，亞組分析也支持這一結論。但納入研究的方法學質量評價結果總體較低，僅有2篇文獻描述了隨機方法，其余所有文獻均未描述具體的隨機方法，僅在文中提及“隨機”分為試驗組和對照組；所有文獻均未進行分配方案的隱藏，選擇性偏倚可能性高。僅有2項研究采用了單盲法。除1項研究失訪率高，其余文獻數據均較完整。
透明質酸鈉是關節液及軟骨基質的主要組成部分，外源性透明質酸鈉能補充或提高滑液中透明質酸鈉的水平，增加關節液的黏稠性和潤滑性，阻止炎性介質或軟骨基質降解酶與軟骨的接觸，防止軟骨基質破壞；此外還可以減少關節內炎性細胞數量，抑制炎性介質的分泌和擴散，減少滑膜的通透性及關節內滲液；可抑制致痛物質產生，并能覆蓋和保護痛覺感受器，迅速而持久地緩解關節疼痛；能抑制軟骨破壞，加速軟骨合成代謝，穩定和修復關節軟骨[22]。國內外研究發現透明質酸鈉可以改善骨關節炎患者的癥狀[23-25]。而對于IAHA治療KBD的效果，迄今為止僅有2014年發表的1篇系統評價[26]，提示其臨床效果優于對照組，與本系統評價結論一致。但本系統評價在2014年系統評價的基礎上增加了2篇文獻[14, 19]，并對文獻的質量進行了更準確的評估，且排除了2014年系統評價中誤納入的一篇非RCT [27]，使得系統評價的結論更可靠。
本系統評價存在一定局限性：①由于研究條件所限，本系統評價僅檢索到中英文發表的文獻，對國外一些灰色文獻的檢索不夠全面，因此可能存在選擇性偏倚。②納入研究樣本量較小，部分納入研究未報告分配隱藏和盲法的實施情況，可能會導致選擇偏倚和實施偏倚。③納入研究結果間異質性普遍偏高，可能與未隱藏隨機方案、樣本量小、藥物制備工藝的差異等因素有關。④納入的6個RCT中，僅2個報告了不良反應事件，其余4個RCT均未報告安全性指標，應該在將來的研究中注意評估IAHA是否存在并發癥及不良反應。
綜上所述，目前IAHA可以改善關節積分，提示臨床可以用于KBD的癥狀改善。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需進一步開展更多高質量、大樣本的RCT加以驗證。
