引用本文： 王敏, 姚建蓉, 楊帆, 劉坪, 童龍霞, 黃偉. 地塞米松預防剖宮產術后采用阿片類藥物鎮痛所致惡心嘔吐的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(8): 933-938. doi: 10.7507/1672-2531.20160144 復制
近年，剖宮產率呈現增長的趨勢。為減輕或者術后疼痛，常通過椎管內給予阿片類藥物（如嗎啡、芬太尼、哌替啶）進行鎮痛。但采用阿片類藥物鎮痛后，患者術后惡心、嘔吐高發。有研究報告，術后惡心、嘔吐發生率可高達30%～65% [1-3]。臨床上通過減少阿片類藥物劑量等進行處理，不但影響術后鎮痛效果，且減輕惡心和嘔吐的效果欠佳。如何在提高鎮痛效果的同時，減少和避免惡心、嘔吐等不良反應的發生，已引起臨床廣泛關注。目前臨床使用的止吐藥物中，五羥色胺受體拮抗劑如恩丹西酮具有很好的效果，但費用較高；而多巴胺受體拮抗劑如氟哌利多可能引起椎體外系癥狀；抗組胺藥和抗膽堿能藥物如東莨菪堿可能導致過度鎮靜和心動過速[4]。地塞米松在預防化療相關的嘔吐和術后惡心、嘔吐（PONV）中具有良好的效果[5]。近年，其也被廣泛用于預防剖宮產術后采用阿片類藥物鎮痛所致惡心、嘔吐，但各研究樣本量較小，且結論不一。為此，本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對地塞米松在中國人群中預防剖宮產術后采用阿片類藥物所致惡心、嘔吐的效果進行綜合評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
行擇期剖宮產術，圍術期椎管內采用阿片類藥單次鎮痛的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組椎管內單次給予地塞米松，劑量> 5 mg；對照組錐管內單次給予生理鹽水或空白對照。
1.1.4 結局指標
術后24小時內惡心、嘔吐的發生情況。
1.1.5 排除標準
重復發表的文獻；數據不全，經聯系原作者后也無法獲得者；除地塞米松外，還使用了其他預防惡心、嘔吐的藥物；研究對象非中國人群；非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，檢索時限均為從建庫至2015年12月31日，搜集地塞米松預防剖宮產術后采用阿片類藥物所致惡心、嘔吐的相關RCT。同時，手檢納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：地塞米松、地米、剖宮產、惡心、嘔吐等。英文檢索詞包括delivery、caesarean section、dexamethasone、nausea、vomiting、PONV等。以CNKI和PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框?1?CNKI和PubMed檢索策略
CNKI檢索策略： ????((SU=’地塞米松’or TI=’地塞米松’or KY=’地塞米松’) or (SU=’地米’or TI=’地米’or KY=’地米’)) and (SU=’剖宮產’or TI=’剖宮產’or KY=’剖宮產’) and ((SU=’惡心’or TI=’惡心’or KY=’惡心’) or (SU=’嘔吐’or TI=’嘔吐’or KY=’嘔吐’)) PubMed檢索策略： dexamethasone Dexamethasone[MeSH] nausea vomiting PONV nausea[MeSH] vomiting[MeSH] caesarean section cesarean delivery cesarean deliveries Caesarean Section[MeSH] #1 OR #2 #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 #8 OR #9 OR #10 OR #11 #12 AND #13 AND #14
1.3 文獻篩選、資料提取及偏倚風險評價
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料、評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇分歧，通過討論達成一致。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；②研究對象的基本特征，包括各組的例數、年齡、體重、ASA分級、所采用麻醉方法、麻醉控制平面、麻醉用藥、所使用阿片類藥及具體用法。③干預措施的具體細節；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。納入研究的偏倚風險采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具[6]進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 納入研究的基本特征
初檢出297篇文獻，經剔除重復文獻，閱讀文題、摘要和全文后，最終納入10篇文獻[4, 7-15]，包含11個RCT，其中中文文獻7篇[7-13]，英文文獻3篇[4, 14, 15]，共1?011例患者，其中地塞米松組521例，對照組491例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基線特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后惡心的發生率
共納入來自7篇文獻[4, 7, 8, 10, 11, 13, 14]的8個研究，包括688例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：地塞米松組患者術后惡心的發生率明顯低于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.50，95%CI（0.39，0.65），P < 0.000?01]（圖 2）。
圖2
地塞米松組與對照組術后惡心發生率比較的Meta分析
2.3.2 術后嘔吐的發生率共納入來自7篇
[4, 7, 8, 10, 11, 13, 14]文獻的8個研究，包括688例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：地塞米松組患者術后嘔吐的發生率明顯低于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.39，95%CI（0.29，0.52），P < 0.000?01]（圖 3）。
圖3
地塞米松組與對照組術后嘔吐發生率比較的Meta分析
2.3.3 術后PONV的發生率共納入來自8篇文獻
[4, 8, 9:11-15]的9個研究，包括772例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：地塞米松組患者術后PONV的發生率明顯低于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.37，95%CI（0.30，0.46），P < 0.000?01]（圖 4）。
圖4
地塞米松組與對照組術后PONV發生率比較的Meta分析
2.3.4 術后救援止吐治療率
共納入3個研究[4, 14, 15]，包括222例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：地塞米松組患者術后救援止吐治療率明顯低于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.34，95%CI（0.19，0.62），P=0.000?5]（圖 5）。
圖5
地塞米松組與對照組術后救援止吐治療率比較的Meta分析
圖6
地塞米松組與對照組術后PONV發生率比較的漏斗圖
2.4 發表偏倚分析
基于PONV發生率的漏斗圖顯示，各研究在漏斗兩側的分布并不對稱，提示存在發表偏倚的較大可能性。
3 討論
硬膜外鎮痛是剖宮產術后廣泛使用的鎮痛方法之一，具有很好的鎮痛效果，但局麻藥物和阿片類藥物的使用使術后惡心嘔吐等不良反應的發生率增加[1-3]。嗎啡是剖宮產術后常用的鎮痛藥物，通過硬膜外腔注入嗎啡，通過作用于脊髓、延髓、中腦和脊側丘腦等痛覺傳導區阿片受體而提高痛閾，起到鎮痛的作用[8]。但嗎啡也可導致第四腦室的化學感受器觸發區阿片受體的激活，從而導致惡心嘔吐等副作用[2]。因此，在不影響術后鎮痛效果的同時，減少惡心嘔吐的發生成為臨床努力的方向。
本次Meta分析全面檢索了國內外文獻，共納入11個RCT，1?011例患者。結果顯示，地塞米松可有效減少剖宮產術后惡心、嘔吐的發生率。地塞米松抗嘔吐的機理至今仍不十分清楚，其首先被報道用于預防化療相關嘔吐[16]，并進而被用于預防術后惡心嘔吐[17]。目前認為其可能的作用機制為：①通過中樞和外周兩條途徑來抑制5-HT3的產生與釋放；②改變血腦屏障對血紅蛋白的通透性，降低血液中5-HT3作用于大腦化學催吐感受區的濃度[18, 19]。Allen等[20]對地塞米松用于剖宮產術和經腹子宮切除術后預防惡心嘔吐的效果進行系統評價，共納入8個研究（剖宮產數和經腹子宮切除術各4個研究），768例患者。其結果顯示，與安慰劑相比，地塞米松組可有效降低術后惡心[RR=0.57，95%CI（0.45，0.72）]和嘔吐[RR=0.56，95%CI（0.43，0.72）]的發生率，以及救援止吐治療率[RR=0.47，95%CI（0.36，0.61）]。但該系統評價除針對剖宮產術外，還針對經腹子宮切除術，且未檢索中文文獻。其納入的患者人群僅包括了中國臺灣地區人群和英國人群。本次Meta分析聚焦于中國人群，且增加了對中文數據庫的檢索，具有更好的臨床適用價值。
Wang等[14]研究了不同劑量地塞米松對剖宮產術后PONV的預防效果，發現2.5 mg的地塞米松與生理鹽水效果相當，5 mg和10 mg劑量的地塞米松在降低PONV方面優于生理鹽水，從而認為地塞米松的最低有效劑量為5 mg。因而，本次Meta分析納入地塞米松劑量> 5 mg的研究或亞組進行分析。
地塞米松也可能導致傷口感染、切開愈合延遲等副作用，在達到預防PONV效果的同時，盡可能減少地塞米松用量非常必要。但由于納入原始研究的限制，我們未能進一步開展劑量效應的Meta分析，以分析不同劑量地塞米松預防PONV有效性和安全性。此外，本研究還存在其他局限性，包括：納入研究質量參差不齊，特別是中國大陸地區研究質量較低，多數未報告具體的隨機方法、分配隱藏和盲法；在文獻篩選時，我們排除了僅有一名作者的文獻，這可能導致將“真正”的RCT排除在本次Meta分析之外；各研究采用的麻醉方法、阻滯平面、阿片類藥物以及地塞米松的劑量和使用時機不盡相同；納入研究的數量較少、樣本量較小，導致Meta分析的樣本量仍可能不足。這些局限性均可能帶來偏倚，從而降低Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，地塞米松用于中國剖宮產婦女，可有效減少剖宮產術后惡心、嘔吐的發生。但受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需進一步開展更多高質量的RCT進行驗證。
近年，剖宮產率呈現增長的趨勢。為減輕或者術后疼痛，常通過椎管內給予阿片類藥物（如嗎啡、芬太尼、哌替啶）進行鎮痛。但采用阿片類藥物鎮痛后，患者術后惡心、嘔吐高發。有研究報告，術后惡心、嘔吐發生率可高達30%～65% [1-3]。臨床上通過減少阿片類藥物劑量等進行處理，不但影響術后鎮痛效果，且減輕惡心和嘔吐的效果欠佳。如何在提高鎮痛效果的同時，減少和避免惡心、嘔吐等不良反應的發生，已引起臨床廣泛關注。目前臨床使用的止吐藥物中，五羥色胺受體拮抗劑如恩丹西酮具有很好的效果，但費用較高；而多巴胺受體拮抗劑如氟哌利多可能引起椎體外系癥狀；抗組胺藥和抗膽堿能藥物如東莨菪堿可能導致過度鎮靜和心動過速[4]。地塞米松在預防化療相關的嘔吐和術后惡心、嘔吐（PONV）中具有良好的效果[5]。近年，其也被廣泛用于預防剖宮產術后采用阿片類藥物鎮痛所致惡心、嘔吐，但各研究樣本量較小，且結論不一。為此，本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對地塞米松在中國人群中預防剖宮產術后采用阿片類藥物所致惡心、嘔吐的效果進行綜合評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
行擇期剖宮產術，圍術期椎管內采用阿片類藥單次鎮痛的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組椎管內單次給予地塞米松，劑量> 5 mg；對照組錐管內單次給予生理鹽水或空白對照。
1.1.4 結局指標
術后24小時內惡心、嘔吐的發生情況。
1.1.5 排除標準
重復發表的文獻；數據不全，經聯系原作者后也無法獲得者；除地塞米松外，還使用了其他預防惡心、嘔吐的藥物；研究對象非中國人群；非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，檢索時限均為從建庫至2015年12月31日，搜集地塞米松預防剖宮產術后采用阿片類藥物所致惡心、嘔吐的相關RCT。同時，手檢納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：地塞米松、地米、剖宮產、惡心、嘔吐等。英文檢索詞包括delivery、caesarean section、dexamethasone、nausea、vomiting、PONV等。以CNKI和PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框?1?CNKI和PubMed檢索策略
CNKI檢索策略： ????((SU=’地塞米松’or TI=’地塞米松’or KY=’地塞米松’) or (SU=’地米’or TI=’地米’or KY=’地米’)) and (SU=’剖宮產’or TI=’剖宮產’or KY=’剖宮產’) and ((SU=’惡心’or TI=’惡心’or KY=’惡心’) or (SU=’嘔吐’or TI=’嘔吐’or KY=’嘔吐’)) PubMed檢索策略： dexamethasone Dexamethasone[MeSH] nausea vomiting PONV nausea[MeSH] vomiting[MeSH] caesarean section cesarean delivery cesarean deliveries Caesarean Section[MeSH] #1 OR #2 #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 #8 OR #9 OR #10 OR #11 #12 AND #13 AND #14
1.3 文獻篩選、資料提取及偏倚風險評價
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料、評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇分歧，通過討論達成一致。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；②研究對象的基本特征，包括各組的例數、年齡、體重、ASA分級、所采用麻醉方法、麻醉控制平面、麻醉用藥、所使用阿片類藥及具體用法。③干預措施的具體細節；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。納入研究的偏倚風險采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具[6]進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 納入研究的基本特征
初檢出297篇文獻，經剔除重復文獻，閱讀文題、摘要和全文后，最終納入10篇文獻[4, 7-15]，包含11個RCT，其中中文文獻7篇[7-13]，英文文獻3篇[4, 14, 15]，共1?011例患者，其中地塞米松組521例，對照組491例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基線特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后惡心的發生率
共納入來自7篇文獻[4, 7, 8, 10, 11, 13, 14]的8個研究，包括688例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：地塞米松組患者術后惡心的發生率明顯低于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.50，95%CI（0.39，0.65），P < 0.000?01]（圖 2）。
圖2
地塞米松組與對照組術后惡心發生率比較的Meta分析
2.3.2 術后嘔吐的發生率共納入來自7篇
[4, 7, 8, 10, 11, 13, 14]文獻的8個研究，包括688例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：地塞米松組患者術后嘔吐的發生率明顯低于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.39，95%CI（0.29，0.52），P < 0.000?01]（圖 3）。
圖3
地塞米松組與對照組術后嘔吐發生率比較的Meta分析
2.3.3 術后PONV的發生率共納入來自8篇文獻
[4, 8, 9:11-15]的9個研究，包括772例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：地塞米松組患者術后PONV的發生率明顯低于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.37，95%CI（0.30，0.46），P < 0.000?01]（圖 4）。
圖4
地塞米松組與對照組術后PONV發生率比較的Meta分析
2.3.4 術后救援止吐治療率
共納入3個研究[4, 14, 15]，包括222例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：地塞米松組患者術后救援止吐治療率明顯低于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.34，95%CI（0.19，0.62），P=0.000?5]（圖 5）。
圖5
地塞米松組與對照組術后救援止吐治療率比較的Meta分析
圖6
地塞米松組與對照組術后PONV發生率比較的漏斗圖
2.4 發表偏倚分析
基于PONV發生率的漏斗圖顯示，各研究在漏斗兩側的分布并不對稱，提示存在發表偏倚的較大可能性。
3 討論
硬膜外鎮痛是剖宮產術后廣泛使用的鎮痛方法之一，具有很好的鎮痛效果，但局麻藥物和阿片類藥物的使用使術后惡心嘔吐等不良反應的發生率增加[1-3]。嗎啡是剖宮產術后常用的鎮痛藥物，通過硬膜外腔注入嗎啡，通過作用于脊髓、延髓、中腦和脊側丘腦等痛覺傳導區阿片受體而提高痛閾，起到鎮痛的作用[8]。但嗎啡也可導致第四腦室的化學感受器觸發區阿片受體的激活，從而導致惡心嘔吐等副作用[2]。因此，在不影響術后鎮痛效果的同時，減少惡心嘔吐的發生成為臨床努力的方向。
本次Meta分析全面檢索了國內外文獻，共納入11個RCT，1?011例患者。結果顯示，地塞米松可有效減少剖宮產術后惡心、嘔吐的發生率。地塞米松抗嘔吐的機理至今仍不十分清楚，其首先被報道用于預防化療相關嘔吐[16]，并進而被用于預防術后惡心嘔吐[17]。目前認為其可能的作用機制為：①通過中樞和外周兩條途徑來抑制5-HT3的產生與釋放；②改變血腦屏障對血紅蛋白的通透性，降低血液中5-HT3作用于大腦化學催吐感受區的濃度[18, 19]。Allen等[20]對地塞米松用于剖宮產術和經腹子宮切除術后預防惡心嘔吐的效果進行系統評價，共納入8個研究（剖宮產數和經腹子宮切除術各4個研究），768例患者。其結果顯示，與安慰劑相比，地塞米松組可有效降低術后惡心[RR=0.57，95%CI（0.45，0.72）]和嘔吐[RR=0.56，95%CI（0.43，0.72）]的發生率，以及救援止吐治療率[RR=0.47，95%CI（0.36，0.61）]。但該系統評價除針對剖宮產術外，還針對經腹子宮切除術，且未檢索中文文獻。其納入的患者人群僅包括了中國臺灣地區人群和英國人群。本次Meta分析聚焦于中國人群，且增加了對中文數據庫的檢索，具有更好的臨床適用價值。
Wang等[14]研究了不同劑量地塞米松對剖宮產術后PONV的預防效果，發現2.5 mg的地塞米松與生理鹽水效果相當，5 mg和10 mg劑量的地塞米松在降低PONV方面優于生理鹽水，從而認為地塞米松的最低有效劑量為5 mg。因而，本次Meta分析納入地塞米松劑量> 5 mg的研究或亞組進行分析。
地塞米松也可能導致傷口感染、切開愈合延遲等副作用，在達到預防PONV效果的同時，盡可能減少地塞米松用量非常必要。但由于納入原始研究的限制，我們未能進一步開展劑量效應的Meta分析，以分析不同劑量地塞米松預防PONV有效性和安全性。此外，本研究還存在其他局限性，包括：納入研究質量參差不齊，特別是中國大陸地區研究質量較低，多數未報告具體的隨機方法、分配隱藏和盲法；在文獻篩選時，我們排除了僅有一名作者的文獻，這可能導致將“真正”的RCT排除在本次Meta分析之外；各研究采用的麻醉方法、阻滯平面、阿片類藥物以及地塞米松的劑量和使用時機不盡相同；納入研究的數量較少、樣本量較小，導致Meta分析的樣本量仍可能不足。這些局限性均可能帶來偏倚，從而降低Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，地塞米松用于中國剖宮產婦女，可有效減少剖宮產術后惡心、嘔吐的發生。但受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需進一步開展更多高質量的RCT進行驗證。
