引用本文： 畢學漢, 王靜, 俞陽, 敦王青, 吳昊森, 伍財亮, 楊永秀. 干濕劑型米索前列醇用于妊娠中期引產有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(8): 926-932. doi: 10.7507/1672-2531.20160143 復制
據統計，全球近28%的育齡期婦女經歷過人工流產[1]，中期妊娠引產人數約占總人工流產的10%～15%，中期引產導致的并發癥約占總人工流產并發癥的2/3 [2]。目前，由于引產藥物的發展使得中期妊娠引產的安全性得到進一步提高。米索前列醇是中期妊娠引產中常用的藥物之一，其具有軟化宮頸、促進子宮收縮的作用，陰道內用藥是臨床常用的給藥途徑，在等效前提下因藥物距靶器官近，藥物吸收迅速，故其用量比口服給藥明顯減少，胃腸道副反應發生率也明顯降低[3]，但臨床應用也發現，陰道內置入米索前列醇干片劑在用藥后數小時內仍未完全溶解吸收，影響其效果。因米索前列醇具有水溶性，其濕化后更有利于陰道黏膜吸收，縮短了血藥濃度所達峰值時間，故臨床出現米索前列醇濕片劑用法，但這是否能提高妊娠引產成功率及其臨床應用的安全性尚存爭議。目前國內外有多個研究[3-7]對比了陰道內放置干、濕片劑米索前列醇用于中期引產，但研究結果不盡相同。基于此，我們采用系統評價和Meta分析方法對米索前列醇干、濕片劑用于妊娠中期引產的有效性和安全性進行綜合評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
采用米索前列醇陰道用藥引產的中期妊娠者，其他配伍藥品不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用陰道內放置米索前列醇濕片劑（不限定濕化劑）；對照組采用陰道內放置米索前列醇干片劑。
1.1.4 結局指標
①引產相關指標：包括放置藥物后24、48小時內引產成功率、引產時間；②安全性相關指標：包括出血量、惡心、嘔吐、腹瀉、寒顫、發熱及胎盤滯留的發生率。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻；②重復發表的文獻；③原始研究數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年11期）、Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集干濕劑型米索前列醇用于妊娠中期引產的相關RCT，檢索年限均為建庫至2015年11月。英文檢索詞包括：induced labor、artificial labor、induced abortion*、abortion*、embryotom*、interruption、termination、cytotec、cytotec、SC-30249、dry、moistened等，中文檢索詞包括：藥物流產、藥流、流產、引產、米索前列醇、干片劑、濕片劑、濕化等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框?1?PubMed檢索策略
“labor, induced”[Mesh] “abortion, induced”[Mesh] induced labor[Title/Abstract] artificial labor[Title/Abstract] induced abortion*[Title/Abstract] interruption[Title/Abstract] termination[Title/Abstract] abortion*[Title/Abstract] embryotom*[Title/Abstract]) #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 “misoprostol”[Mesh cytotec[Title/Abstract] misoprostol[Title/Abstract] SC-30249[Title/Abstract] #11 OR #12 OR #13 OR #14 moistened[Title/Abstract] dry[Title/Abstract] #16 OR #17 #10 AND #15 AND #18
1.3 文獻篩選、資料提取及納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，通過討論解決或交由第三方裁決。缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、年齡等；④所關注的結局指標和結果測量數據。納入RCT的偏倚風險采用Cochrane系統評價員手冊[8]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值及其95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。對有明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。使用漏斗圖評估潛在的發表偏倚[9]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻192篇，通過閱讀文題、摘要及全文，最終納入5個RCT [3-7]，共742名患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入研究基本特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
2.2 納入研究的偏倚風險評價
結果見表 2。
表2
納入研究偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 用藥后24小時內引產成功率
共納入4個RCT [3-5, 7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組用藥后24小時內引產成功率差異無統計學意義[OR=1.23，95%CI（0.85，1.77），P=0.27]（圖 2）。
圖2
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產用藥后24小時內引產成功率比較的Meta分析
2.3.1.2 用藥后48小時內引產成功率
共納入4個RCT [3-5, 7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組用藥后48小時內引產成功率差異無統計學意義[OR=1.14，95%CI（0.67，1.96），P=0.63]（圖 3）。
圖3
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產用藥后48小時內引產成功率比較的Meta分析
2.3.1.3 完全引產時間
共納入4個RCT [3-6]，固定效應模型Meta分析結果顯示，濕片劑組完全引產時間明顯少于干片劑組，且差異有統計學意義[MD=-0.41，95%CI（-0.75，-0.08），P=0.02]（圖 4）。
圖4
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產完全引產時間比較的Meta分析
2.3.2 安全性
2.3.2.1 出血量
共納入2個RCT [4, 6]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組出血量的差異無統計學意義[MD=4.46，95%CI（-15.30，24.22），P=0.66]（圖 5）。
圖5
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產出血量比較的Meta分析
2.3.2.2 寒戰發生率
共納入3個RCT [3, 4, 7]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組間的寒戰發生率差異無統計學意義[OR=2.39，95%CI（0.62，9.19），P=0.21]（圖 6）。
圖6
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產寒戰發生率比較的Meta分析
2.3.2.3 發熱發生率
共納入4個RCT [3-5, 7]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組間的發熱發生率差異無統計學意義[OR=1.58，95%CI（0.73，3.40），P=0.24]（圖 7）。
圖7
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產發熱發生率比較的Meta分析
2.3.2.4 惡心發生率
共納入4個RCT [3-5, 7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組間的惡心發生率差異無統計學意義[OR=1.18，95%CI（0.73，1.93），P=0.49]（圖 8）。
圖8
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產惡心發生率比較的Meta分析
2.3.2.5 嘔吐發生率
共納入4個RCT [3-5, 7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組間的嘔吐發生率差異無統計學意義[OR=1.13，95%CI（0.63，2.04），P=0.68]（圖 9）。
圖9
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產嘔吐發生率比較的Meta分析
2.3.2.6 腹瀉發生率
共納入4個RCT [3-5, 7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組間腹瀉的發生率差異無統計學意義[OR=1.45，95%CI（0.87，2.40），P=0.15]（圖 10）。
圖10
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產腹瀉發生率比較的Meta分析
2.3.2.7 胎盤滯留發生率
共納入3個RCT [3, 4, 7]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組間胎盤滯留發生率差異無統計學意義[OR=0.59，95%CI（0.32，1.09），P=0.09]（圖 11）。
圖11
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產胎盤滯留發生率比較的Meta分析
3 討論
米索前列醇是目前中期妊娠引產的最常用藥物之一，其價格低、藥物易于獲取和保存，使其廣泛應用，尤其在基層醫院[10]。米索前列醇為前列腺素E1的衍生物，與體內分泌的前列腺素一樣能使宮頸結締組織釋放多種蛋白酶，導致膠原纖維降解，在促宮頸軟化的同時誘發子宮體平滑肌收縮，從而發揮引產作用[11-13]。
既往研究較多關注于不同用藥途徑及不同劑量的米索用于中期引產[14-16]，而比較陰道放置干、濕兩種不同劑型米索前列醇用于中期引產的研究較少。本研究僅納入了5個RCT，Meta分析結果顯示：相比干片劑型，濕化后米索前列醇能縮短引產時間，而24及48小時的引產成功率、陰道出血量、發熱、寒戰等不良反應發生率兩組差異無統計學意義。Lee等[17]通過對比監測干濕劑型米索放置陰道后的血漿米索前列酸（MPA）的達峰時間（Tmax）和藥峰濃度（Cmax），結果示濕化劑組的藥峰濃度明顯較干片劑組高，達峰時間也較干片劑短，從理論上支持了濕化劑型的米索經陰道吸收更好、更快，故其可有效縮短引產時間，這與本Meta分析濕化劑組引產時間較短的結論相一致。侯淑萍等[18]的研究發現米索前列醇的臨床作用與較高濃度的MPA維持時間長短有關，而與Cmax無關，而本系統評價中納入研究的給藥途徑均經陰道，且間隔3～6小時重復給藥直至引產成功，因而兩組患者血漿中高濃度MPA維持時間相似，故理論上解釋了本Meta分析中兩組引產成功率相當的結果。此外有研究對比了干濕劑型米索前列醇在終止早期妊娠及晚期妊娠引產中的效果：如Creinin等[19]的多中心RCT評估了兩組早期妊娠患者肌注氨甲蝶呤5～6天后經陰道放置干濕劑型米索800μg觀察流產效果的研究，結果顯示兩組流產成功率差異無統計學意義，但濕片劑組的發熱、寒戰及腹瀉發生率較干片劑組更高；Gilles等[20]研究經陰道給予干濕劑型米索800μg用于早期稽留流產，得出相同結論。Sanchez-Ramos等[21]開展了以3%乙酸濕化米索50μg對比同劑量未濕化米索用于妊娠晚期引產的研究，發現濕化組未能提高引產成功率，且兩組均無發熱、寒戰及消化系統不良反應發生。以上研究[19-21]均發現干劑型組與濕化劑組流產、引產成功率差異均無統計學意義，這與本Meta分析中兩組24 h及48 h引產成功率差異無統計學意義的結果相一致。但Creinin等[19]及Gilles等[20]研究顯示濕化劑組的部分不良反應如發熱、寒戰、腹瀉等發生率較干片劑組高，與本Meta分析中納入的Saipin等[4]研究中濕化劑組發熱、寒戰發生率明顯增高相一致，考慮不良反應發生率增高可能與米索前列醇的劑量過高及重復給藥間隔過短密切相關。
本系統評價的局限性：①納入RCT試驗設計方案不一，納入各RCT間選擇的配伍藥物及濕化劑選擇不同，用藥劑量不同，存在一定的異質性，特別是藥物不良反應的發生率與用藥劑量相關，納入不同研究間的米索前列醇用藥劑量不同，使得本系統評價中不良反應發生率的Meta分析結果的可信度降低；②僅納入中、英文文獻，存在語種偏倚的可能性；③納入研究質量參差不齊，納入的2篇中文文獻[6, 7]及1篇英文文獻[9]質量不高，可能影響Meta分析結果；④納入RCT數量少，總樣本量較小，可能影響Meta分析結果內部真實性。
期待今后開展更多大樣本、多中心、高質量且給藥方案規范統一的RCT為臨床提供有力證據；同時期望以后的研究及臨床實踐中能關注非藥物因素的結局指標，如患者的心理因素干預等，目前有研究表明意外流產患者抑郁、焦慮發生比例較高[22, 23]，已有小樣本RCT關注米索前列醇用于早期妊娠流產后包括抑郁、社會功能等在內的生活質量的變化[24]，但樣本量小，缺乏相關干預措施。期待未來開展的RCT能關注其對女性生活質量等方面的影響。
綜上所述，現有研究證據表明干濕劑型米索前列醇均有較高的中期引產成功率，且無嚴重不良反應，相比干劑型米索前列醇，濕化劑型經陰道用藥能有效縮短引產時間，兩組引產成功率及不良反應發生率無明顯差異。但這一結論仍需要更多高質量的研究來進一步證實。
據統計，全球近28%的育齡期婦女經歷過人工流產[1]，中期妊娠引產人數約占總人工流產的10%～15%，中期引產導致的并發癥約占總人工流產并發癥的2/3 [2]。目前，由于引產藥物的發展使得中期妊娠引產的安全性得到進一步提高。米索前列醇是中期妊娠引產中常用的藥物之一，其具有軟化宮頸、促進子宮收縮的作用，陰道內用藥是臨床常用的給藥途徑，在等效前提下因藥物距靶器官近，藥物吸收迅速，故其用量比口服給藥明顯減少，胃腸道副反應發生率也明顯降低[3]，但臨床應用也發現，陰道內置入米索前列醇干片劑在用藥后數小時內仍未完全溶解吸收，影響其效果。因米索前列醇具有水溶性，其濕化后更有利于陰道黏膜吸收，縮短了血藥濃度所達峰值時間，故臨床出現米索前列醇濕片劑用法，但這是否能提高妊娠引產成功率及其臨床應用的安全性尚存爭議。目前國內外有多個研究[3-7]對比了陰道內放置干、濕片劑米索前列醇用于中期引產，但研究結果不盡相同。基于此，我們采用系統評價和Meta分析方法對米索前列醇干、濕片劑用于妊娠中期引產的有效性和安全性進行綜合評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
采用米索前列醇陰道用藥引產的中期妊娠者，其他配伍藥品不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用陰道內放置米索前列醇濕片劑（不限定濕化劑）；對照組采用陰道內放置米索前列醇干片劑。
1.1.4 結局指標
①引產相關指標：包括放置藥物后24、48小時內引產成功率、引產時間；②安全性相關指標：包括出血量、惡心、嘔吐、腹瀉、寒顫、發熱及胎盤滯留的發生率。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻；②重復發表的文獻；③原始研究數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年11期）、Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集干濕劑型米索前列醇用于妊娠中期引產的相關RCT，檢索年限均為建庫至2015年11月。英文檢索詞包括：induced labor、artificial labor、induced abortion*、abortion*、embryotom*、interruption、termination、cytotec、cytotec、SC-30249、dry、moistened等，中文檢索詞包括：藥物流產、藥流、流產、引產、米索前列醇、干片劑、濕片劑、濕化等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框?1?PubMed檢索策略
“labor, induced”[Mesh] “abortion, induced”[Mesh] induced labor[Title/Abstract] artificial labor[Title/Abstract] induced abortion*[Title/Abstract] interruption[Title/Abstract] termination[Title/Abstract] abortion*[Title/Abstract] embryotom*[Title/Abstract]) #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 “misoprostol”[Mesh cytotec[Title/Abstract] misoprostol[Title/Abstract] SC-30249[Title/Abstract] #11 OR #12 OR #13 OR #14 moistened[Title/Abstract] dry[Title/Abstract] #16 OR #17 #10 AND #15 AND #18
1.3 文獻篩選、資料提取及納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，通過討論解決或交由第三方裁決。缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、年齡等；④所關注的結局指標和結果測量數據。納入RCT的偏倚風險采用Cochrane系統評價員手冊[8]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值及其95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。對有明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。使用漏斗圖評估潛在的發表偏倚[9]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻192篇，通過閱讀文題、摘要及全文，最終納入5個RCT [3-7]，共742名患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入研究基本特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
2.2 納入研究的偏倚風險評價
結果見表 2。
表2
納入研究偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 用藥后24小時內引產成功率
共納入4個RCT [3-5, 7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組用藥后24小時內引產成功率差異無統計學意義[OR=1.23，95%CI（0.85，1.77），P=0.27]（圖 2）。
圖2
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產用藥后24小時內引產成功率比較的Meta分析
2.3.1.2 用藥后48小時內引產成功率
共納入4個RCT [3-5, 7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組用藥后48小時內引產成功率差異無統計學意義[OR=1.14，95%CI（0.67，1.96），P=0.63]（圖 3）。
圖3
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產用藥后48小時內引產成功率比較的Meta分析
2.3.1.3 完全引產時間
共納入4個RCT [3-6]，固定效應模型Meta分析結果顯示，濕片劑組完全引產時間明顯少于干片劑組，且差異有統計學意義[MD=-0.41，95%CI（-0.75，-0.08），P=0.02]（圖 4）。
圖4
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產完全引產時間比較的Meta分析
2.3.2 安全性
2.3.2.1 出血量
共納入2個RCT [4, 6]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組出血量的差異無統計學意義[MD=4.46，95%CI（-15.30，24.22），P=0.66]（圖 5）。
圖5
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產出血量比較的Meta分析
2.3.2.2 寒戰發生率
共納入3個RCT [3, 4, 7]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組間的寒戰發生率差異無統計學意義[OR=2.39，95%CI（0.62，9.19），P=0.21]（圖 6）。
圖6
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產寒戰發生率比較的Meta分析
2.3.2.3 發熱發生率
共納入4個RCT [3-5, 7]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組間的發熱發生率差異無統計學意義[OR=1.58，95%CI（0.73，3.40），P=0.24]（圖 7）。
圖7
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產發熱發生率比較的Meta分析
2.3.2.4 惡心發生率
共納入4個RCT [3-5, 7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組間的惡心發生率差異無統計學意義[OR=1.18，95%CI（0.73，1.93），P=0.49]（圖 8）。
圖8
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產惡心發生率比較的Meta分析
2.3.2.5 嘔吐發生率
共納入4個RCT [3-5, 7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組間的嘔吐發生率差異無統計學意義[OR=1.13，95%CI（0.63，2.04），P=0.68]（圖 9）。
圖9
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產嘔吐發生率比較的Meta分析
2.3.2.6 腹瀉發生率
共納入4個RCT [3-5, 7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組間腹瀉的發生率差異無統計學意義[OR=1.45，95%CI（0.87，2.40），P=0.15]（圖 10）。
圖10
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產腹瀉發生率比較的Meta分析
2.3.2.7 胎盤滯留發生率
共納入3個RCT [3, 4, 7]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組間胎盤滯留發生率差異無統計學意義[OR=0.59，95%CI（0.32，1.09），P=0.09]（圖 11）。
圖11
米索前列醇濕片劑與干片劑用于妊娠中期引產胎盤滯留發生率比較的Meta分析
3 討論
米索前列醇是目前中期妊娠引產的最常用藥物之一，其價格低、藥物易于獲取和保存，使其廣泛應用，尤其在基層醫院[10]。米索前列醇為前列腺素E1的衍生物，與體內分泌的前列腺素一樣能使宮頸結締組織釋放多種蛋白酶，導致膠原纖維降解，在促宮頸軟化的同時誘發子宮體平滑肌收縮，從而發揮引產作用[11-13]。
既往研究較多關注于不同用藥途徑及不同劑量的米索用于中期引產[14-16]，而比較陰道放置干、濕兩種不同劑型米索前列醇用于中期引產的研究較少。本研究僅納入了5個RCT，Meta分析結果顯示：相比干片劑型，濕化后米索前列醇能縮短引產時間，而24及48小時的引產成功率、陰道出血量、發熱、寒戰等不良反應發生率兩組差異無統計學意義。Lee等[17]通過對比監測干濕劑型米索放置陰道后的血漿米索前列酸（MPA）的達峰時間（Tmax）和藥峰濃度（Cmax），結果示濕化劑組的藥峰濃度明顯較干片劑組高，達峰時間也較干片劑短，從理論上支持了濕化劑型的米索經陰道吸收更好、更快，故其可有效縮短引產時間，這與本Meta分析濕化劑組引產時間較短的結論相一致。侯淑萍等[18]的研究發現米索前列醇的臨床作用與較高濃度的MPA維持時間長短有關，而與Cmax無關，而本系統評價中納入研究的給藥途徑均經陰道，且間隔3～6小時重復給藥直至引產成功，因而兩組患者血漿中高濃度MPA維持時間相似，故理論上解釋了本Meta分析中兩組引產成功率相當的結果。此外有研究對比了干濕劑型米索前列醇在終止早期妊娠及晚期妊娠引產中的效果：如Creinin等[19]的多中心RCT評估了兩組早期妊娠患者肌注氨甲蝶呤5～6天后經陰道放置干濕劑型米索800μg觀察流產效果的研究，結果顯示兩組流產成功率差異無統計學意義，但濕片劑組的發熱、寒戰及腹瀉發生率較干片劑組更高；Gilles等[20]研究經陰道給予干濕劑型米索800μg用于早期稽留流產，得出相同結論。Sanchez-Ramos等[21]開展了以3%乙酸濕化米索50μg對比同劑量未濕化米索用于妊娠晚期引產的研究，發現濕化組未能提高引產成功率，且兩組均無發熱、寒戰及消化系統不良反應發生。以上研究[19-21]均發現干劑型組與濕化劑組流產、引產成功率差異均無統計學意義，這與本Meta分析中兩組24 h及48 h引產成功率差異無統計學意義的結果相一致。但Creinin等[19]及Gilles等[20]研究顯示濕化劑組的部分不良反應如發熱、寒戰、腹瀉等發生率較干片劑組高，與本Meta分析中納入的Saipin等[4]研究中濕化劑組發熱、寒戰發生率明顯增高相一致，考慮不良反應發生率增高可能與米索前列醇的劑量過高及重復給藥間隔過短密切相關。
本系統評價的局限性：①納入RCT試驗設計方案不一，納入各RCT間選擇的配伍藥物及濕化劑選擇不同，用藥劑量不同，存在一定的異質性，特別是藥物不良反應的發生率與用藥劑量相關，納入不同研究間的米索前列醇用藥劑量不同，使得本系統評價中不良反應發生率的Meta分析結果的可信度降低；②僅納入中、英文文獻，存在語種偏倚的可能性；③納入研究質量參差不齊，納入的2篇中文文獻[6, 7]及1篇英文文獻[9]質量不高，可能影響Meta分析結果；④納入RCT數量少，總樣本量較小，可能影響Meta分析結果內部真實性。
期待今后開展更多大樣本、多中心、高質量且給藥方案規范統一的RCT為臨床提供有力證據；同時期望以后的研究及臨床實踐中能關注非藥物因素的結局指標，如患者的心理因素干預等，目前有研究表明意外流產患者抑郁、焦慮發生比例較高[22, 23]，已有小樣本RCT關注米索前列醇用于早期妊娠流產后包括抑郁、社會功能等在內的生活質量的變化[24]，但樣本量小，缺乏相關干預措施。期待未來開展的RCT能關注其對女性生活質量等方面的影響。
綜上所述，現有研究證據表明干濕劑型米索前列醇均有較高的中期引產成功率，且無嚴重不良反應，相比干劑型米索前列醇，濕化劑型經陰道用藥能有效縮短引產時間，兩組引產成功率及不良反應發生率無明顯差異。但這一結論仍需要更多高質量的研究來進一步證實。
