引用本文： 王愛華, 劉小艷, 劉祺, 馮欣. 靜脈鈣劑預防卵巢過度刺激綜合征有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(8): 920-925. doi: 10.7507/1672-2531.20160142 復制
卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是控制性促排卵過程中最常見的并發癥，主要是由于血管通透性的增加導致液體向第三室富集，從而產生腹水、腹部不適、腹痛、卵巢增大等癥狀，嚴重時可威脅生命[1, 2]。目前的研究認為血管內皮生長因子（VEGF）在OHSS的病理生理學中起重要作用[3]。此外，腎素-血管緊張素系統（RAS）的改變也可能影響OHSS的發生。研究顯示，血清腎素水平和腎素活性在OHSS的患者中顯著增加[4]。OHSS的腹水中血管緊張素Ⅱ水平是非OHSS腹水的100倍[5]。研究發現，血管緊張素Ⅱ可通過刺激人顆粒黃體細胞中VEGF mRNA的表達水平，從而增加局部VEGF的分泌[6]。此外，細胞內鈣的降低可刺激腺苷酸環化酶，導致環磷腺苷（cAMP）的合成和腎素的釋放，因此鈣可調節cAMP介導腎素-信號通路[7]。在OHSS高危患者中，靜脈鈣劑可能通過抑制腎素的分泌，從而減少血管緊張素Ⅱ的合成，最終降低VEGF水平，預防OHSS的發生[8]。目前，評價靜脈鈣劑在OHSS高危患者中作用的相關研究陸續開展，然而，其有效性和安全性仍有待進一步驗證。本研究旨在采用系統評價和Meta分析的方法，對靜脈鈣劑預防OHSS的有效性和安全性進行綜合評價，以期為臨床上預防及治療OHSS提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
靜脈鈣劑預防OHSS的隨機對照試驗（RCT）或非隨機對照試驗（non-RCT）。
1.1.2 研究對象
在人工輔助生殖過程中接受控制性促排卵的成人患者（年齡≥18歲）。OHSS的高危患者由各原始研究進行定義。
1.1.3 干預措施
治療組采用靜脈鈣劑（葡萄糖酸鈣）治療，對照組采用其他陽性藥物/安慰劑/不治療。
1.1.4 結局指標
①OHSS的發生率（重度及中度）；②活產率；③妊娠率；④副作用。
1.1.5 排除標準
①無明確定義OHSS高危患者的文獻；②無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年7期），Sinomed、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集靜脈鈣劑預防卵巢過度刺激綜合征的RCT和non-RCT，檢索時限均為從建庫至2015年7月。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞包括鈣、卵巢過度刺激綜合征等；英文檢索詞包括calcium、ovarian hyperstimulation syndrome、OHSS。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框?1?PubMed檢索策略
calcium ovarian hyperstimulation syndrome OR OHSS #1 AND #2
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；②研究對象的基本情況；③干預措施的具體細節；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入RCT的偏倚風險[8, 9]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用風險比（risk ratio，RR）作為療效分析統計量，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。由于納入研究數小于10篇，未能采用倒漏斗圖評價其發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻65篇，經逐層篩選后，最終納入6個研究[8, 10-14]，包括1?061名婦女。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征及質量
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 中度OHSS發生率
共5個研究[8, 10-13]評價了靜脈鈣劑對中度OHSS結局的影響，Meta分析結果顯示靜脈鈣劑可顯著降低中度OHSS的發生率[RR=0.27，95%CI（0.11，0.65），P=0.003]。根據對照藥物的不同進行亞組分析，結果顯示：與安慰劑相比，靜脈鈣劑可顯著降低中度OHSS的發生率[RR=0.20，95%CI（0.05，0.80），P=0.02]；但靜脈鈣劑與羥乙基淀粉和卡麥角林治療間無顯著差異（圖 2）。
圖2
靜脈鈣劑預防中度OHSS發生率的Meta分析
2.3.2 重度OHSS發生率
共5個研究[8, 11-14]評價了靜脈鈣劑對重度OHSS結局的影響，Meta分析結果顯示靜脈鈣劑未能顯著降低重度OHSS的發生率[RR=0.77，95%CI（0.23，2.63），P=0.68]。根據對照藥物的不同進行亞組分析，結果顯示：與安慰劑、羥乙基淀粉和卡麥角林相比，靜脈鈣劑均未能顯著降低重度OHSS的發生率（圖 3）。
圖3
靜脈鈣劑預防重度OHSS發生率的Meta分析
2.3.3 活產率
僅1個研究[13]報告了活產率，結果顯示靜脈鈣劑組與對照組活產率無顯著差異[RR=0.93，95%CI（0.72，1.20），P=0.57]。
2.3.4 妊娠率
共5個研究[8, 10, 12-14]報告了靜脈鈣劑對妊娠率影響的數據，Meta分析結果顯示，靜脈鈣劑可在一定程度上提高妊娠率，但差異無統計學意義[RR=1.19，95%CI（0.94，1.50），P=0.15]。按照對照藥物的不同進行亞組分析，結果顯示，與安慰劑和羥乙基淀粉相比，靜脈鈣劑也未能提高妊娠率（圖 4）。
圖4
靜脈鈣劑對妊娠率的影響的Meta分析
2.3.5 副作用
共3個研究[8, 11, 13]評價了靜脈鈣劑的副作用，研究中均報道未發現副作用。
3 討論
OHSS是促超排卵后引起的一種醫源性疾病，多種措施已被廣泛用于預防OHSS，例如，靜脈注射白蛋白、口服多巴胺受體激動劑等[15]。本系統評價結果顯示，在OHSS高風險的患者中，與安慰劑相比，靜脈鈣劑可顯著降低中度OHSS的發生率，但未能顯著降低重度OHSS的發生率。原因可能是由于靜脈鈣劑通過減少OHSS高危患者腹水的形成，從而在一定程度上預防OHSS的發生。研究發現除VEGF外，RAS的作用與OHSS的發生也存在一定的關系[7]。雖然鈣離子并不直接調控腎素的分泌，但鈣離子水平的增加可通過影響cAMP來抑制或者減少腎素的分泌[16]，因此，OHSS高危患者使用靜脈鈣劑可能通過抑制腎素的分泌，進而降低血管緊張素Ⅱ合成，從而最終削弱VEGF的促發作用。此外，鈣離子可通過降低毛細血管的通透性并增強其致密性，來防止液體滲出，從而減輕腹水和胸水的癥狀。因此，本研究顯示靜脈鈣劑可能作為預防OHSS的有效措施。
在納入研究中，僅1個研究評價了活產率，結果顯示靜脈鈣劑與不治療相比無顯著差異。共5個研究評價了妊娠率，與安慰劑或者羥乙基淀粉相比，靜脈鈣劑有增加妊娠率的趨勢，但沒有顯著差異。因此，本研究顯示，在活產率和妊娠率方面，治療組與對照組無顯著差異。
本研究的局限性：①本研究僅納入6項研究涉及1?061名患者，納入研究數較少，且各研究樣本量較小；②僅1項研究為低偏倚風險，1項研究為非隨機對照試驗，偏倚風險高，其余研究由于缺乏相關的信息被判定為不清楚，1項研究未明確對OHSS進行分類，默認其為中度OHSS并對其進行分析[9]，因此，在一定程度上影響了本研究的證據強度和臨床應用。
綜上所述，現有證據表明，靜脈鈣劑能有效預防OHSS，而不影響妊娠結局。靜脈鈣劑與其他陽性對照相比，在OHSS發生率和妊娠率等結局方面沒有顯著差異。受納入研究數量和質量限制，上述結論仍需開展高質量研究加以驗證。
卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是控制性促排卵過程中最常見的并發癥，主要是由于血管通透性的增加導致液體向第三室富集，從而產生腹水、腹部不適、腹痛、卵巢增大等癥狀，嚴重時可威脅生命[1, 2]。目前的研究認為血管內皮生長因子（VEGF）在OHSS的病理生理學中起重要作用[3]。此外，腎素-血管緊張素系統（RAS）的改變也可能影響OHSS的發生。研究顯示，血清腎素水平和腎素活性在OHSS的患者中顯著增加[4]。OHSS的腹水中血管緊張素Ⅱ水平是非OHSS腹水的100倍[5]。研究發現，血管緊張素Ⅱ可通過刺激人顆粒黃體細胞中VEGF mRNA的表達水平，從而增加局部VEGF的分泌[6]。此外，細胞內鈣的降低可刺激腺苷酸環化酶，導致環磷腺苷（cAMP）的合成和腎素的釋放，因此鈣可調節cAMP介導腎素-信號通路[7]。在OHSS高危患者中，靜脈鈣劑可能通過抑制腎素的分泌，從而減少血管緊張素Ⅱ的合成，最終降低VEGF水平，預防OHSS的發生[8]。目前，評價靜脈鈣劑在OHSS高危患者中作用的相關研究陸續開展，然而，其有效性和安全性仍有待進一步驗證。本研究旨在采用系統評價和Meta分析的方法，對靜脈鈣劑預防OHSS的有效性和安全性進行綜合評價，以期為臨床上預防及治療OHSS提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
靜脈鈣劑預防OHSS的隨機對照試驗（RCT）或非隨機對照試驗（non-RCT）。
1.1.2 研究對象
在人工輔助生殖過程中接受控制性促排卵的成人患者（年齡≥18歲）。OHSS的高危患者由各原始研究進行定義。
1.1.3 干預措施
治療組采用靜脈鈣劑（葡萄糖酸鈣）治療，對照組采用其他陽性藥物/安慰劑/不治療。
1.1.4 結局指標
①OHSS的發生率（重度及中度）；②活產率；③妊娠率；④副作用。
1.1.5 排除標準
①無明確定義OHSS高危患者的文獻；②無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年7期），Sinomed、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集靜脈鈣劑預防卵巢過度刺激綜合征的RCT和non-RCT，檢索時限均為從建庫至2015年7月。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞包括鈣、卵巢過度刺激綜合征等；英文檢索詞包括calcium、ovarian hyperstimulation syndrome、OHSS。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框?1?PubMed檢索策略
calcium ovarian hyperstimulation syndrome OR OHSS #1 AND #2
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；②研究對象的基本情況；③干預措施的具體細節；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入RCT的偏倚風險[8, 9]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用風險比（risk ratio，RR）作為療效分析統計量，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。由于納入研究數小于10篇，未能采用倒漏斗圖評價其發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻65篇，經逐層篩選后，最終納入6個研究[8, 10-14]，包括1?061名婦女。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征及質量
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 中度OHSS發生率
共5個研究[8, 10-13]評價了靜脈鈣劑對中度OHSS結局的影響，Meta分析結果顯示靜脈鈣劑可顯著降低中度OHSS的發生率[RR=0.27，95%CI（0.11，0.65），P=0.003]。根據對照藥物的不同進行亞組分析，結果顯示：與安慰劑相比，靜脈鈣劑可顯著降低中度OHSS的發生率[RR=0.20，95%CI（0.05，0.80），P=0.02]；但靜脈鈣劑與羥乙基淀粉和卡麥角林治療間無顯著差異（圖 2）。
圖2
靜脈鈣劑預防中度OHSS發生率的Meta分析
2.3.2 重度OHSS發生率
共5個研究[8, 11-14]評價了靜脈鈣劑對重度OHSS結局的影響，Meta分析結果顯示靜脈鈣劑未能顯著降低重度OHSS的發生率[RR=0.77，95%CI（0.23，2.63），P=0.68]。根據對照藥物的不同進行亞組分析，結果顯示：與安慰劑、羥乙基淀粉和卡麥角林相比，靜脈鈣劑均未能顯著降低重度OHSS的發生率（圖 3）。
圖3
靜脈鈣劑預防重度OHSS發生率的Meta分析
2.3.3 活產率
僅1個研究[13]報告了活產率，結果顯示靜脈鈣劑組與對照組活產率無顯著差異[RR=0.93，95%CI（0.72，1.20），P=0.57]。
2.3.4 妊娠率
共5個研究[8, 10, 12-14]報告了靜脈鈣劑對妊娠率影響的數據，Meta分析結果顯示，靜脈鈣劑可在一定程度上提高妊娠率，但差異無統計學意義[RR=1.19，95%CI（0.94，1.50），P=0.15]。按照對照藥物的不同進行亞組分析，結果顯示，與安慰劑和羥乙基淀粉相比，靜脈鈣劑也未能提高妊娠率（圖 4）。
圖4
靜脈鈣劑對妊娠率的影響的Meta分析
2.3.5 副作用
共3個研究[8, 11, 13]評價了靜脈鈣劑的副作用，研究中均報道未發現副作用。
3 討論
OHSS是促超排卵后引起的一種醫源性疾病，多種措施已被廣泛用于預防OHSS，例如，靜脈注射白蛋白、口服多巴胺受體激動劑等[15]。本系統評價結果顯示，在OHSS高風險的患者中，與安慰劑相比，靜脈鈣劑可顯著降低中度OHSS的發生率，但未能顯著降低重度OHSS的發生率。原因可能是由于靜脈鈣劑通過減少OHSS高危患者腹水的形成，從而在一定程度上預防OHSS的發生。研究發現除VEGF外，RAS的作用與OHSS的發生也存在一定的關系[7]。雖然鈣離子并不直接調控腎素的分泌，但鈣離子水平的增加可通過影響cAMP來抑制或者減少腎素的分泌[16]，因此，OHSS高危患者使用靜脈鈣劑可能通過抑制腎素的分泌，進而降低血管緊張素Ⅱ合成，從而最終削弱VEGF的促發作用。此外，鈣離子可通過降低毛細血管的通透性并增強其致密性，來防止液體滲出，從而減輕腹水和胸水的癥狀。因此，本研究顯示靜脈鈣劑可能作為預防OHSS的有效措施。
在納入研究中，僅1個研究評價了活產率，結果顯示靜脈鈣劑與不治療相比無顯著差異。共5個研究評價了妊娠率，與安慰劑或者羥乙基淀粉相比，靜脈鈣劑有增加妊娠率的趨勢，但沒有顯著差異。因此，本研究顯示，在活產率和妊娠率方面，治療組與對照組無顯著差異。
本研究的局限性：①本研究僅納入6項研究涉及1?061名患者，納入研究數較少，且各研究樣本量較小；②僅1項研究為低偏倚風險，1項研究為非隨機對照試驗，偏倚風險高，其余研究由于缺乏相關的信息被判定為不清楚，1項研究未明確對OHSS進行分類，默認其為中度OHSS并對其進行分析[9]，因此，在一定程度上影響了本研究的證據強度和臨床應用。
綜上所述，現有證據表明，靜脈鈣劑能有效預防OHSS，而不影響妊娠結局。靜脈鈣劑與其他陽性對照相比，在OHSS發生率和妊娠率等結局方面沒有顯著差異。受納入研究數量和質量限制，上述結論仍需開展高質量研究加以驗證。
