引用本文： 伍財亮, 畢學漢, 魏敏, 葛龍, 楊永秀. 腹腔鏡與開腹手術比較治療交界性卵巢腫瘤術后復發的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(8): 913-919. doi: 10.7507/1672-2531.20160141 復制
交界性卵巢腫瘤（borderline ovarian tumors，BOTs）是指一種生物學行為界于良、惡性腫瘤間的特殊類型的卵巢腫瘤，具有低度惡性潛能，其發生率在日本女性中約為0.9～3.4/10萬[1]。因交界性卵巢腫瘤的影像學表現和實驗室檢查結果與卵巢良、惡性腫瘤近似[2]，使得其診斷比較困難，臨床手術中約有5%經術中冰凍切片病理診斷為交界性卵巢腫瘤的患者最終確診為良性腫瘤[3]。有報道結果顯示分別有13.6%和2.3%的交界性卵巢腫瘤被術中冰凍切片病理誤診為侵襲性卵巢癌和良性病變[4]。近年來，交界性卵巢腫瘤在惡性卵巢癌中所占比例有所上升[5]，且相對惡性卵巢癌，交界性卵巢腫瘤在確診時大部分屬早期（Ⅰ期），患者發病年齡年輕化[6]，較惡性卵巢癌早約10年，多數患者仍有生育要求。
卵巢癌的手術治療包括雙側附件、子宮切除，淋巴結清掃和網膜切除[7]。而對于交界性卵巢腫瘤，為明確FIGO分期，原則上手術要求探查腹腔、腹腔沖洗、子宮及雙附件切除以及網膜切除[8]。但多數交界性卵巢腫瘤患者屬育齡期，尚有生育要求，因此常傾向于保守性手術治療。現有研究發現保守性手術治療交界性卵巢腫瘤的復發率高于非保守性手術，但并未增加患者腫瘤復發的死亡率[9]。目前FIGOⅠ期患者的5年、10生存率很高，分別為99%、97% [10]。
目前，腹腔鏡手術在婦產科中的應用已很普遍，腹腔鏡手術因創傷小、恢復快等優點在婦產科中的應用已很普遍。目前也有不少學者將其應用于治療交界性卵巢腫瘤，但由于交界性卵巢腫瘤的特殊性，腹腔鏡治療會不會影響術后復發情況仍有爭議。本研究旨在采用Meta分析方法對現有腹腔鏡和開腹手術比較對交界性卵巢腫瘤復發影響的已發表文獻進行系統評價，以期為臨床治療交界性卵巢腫瘤手術方式的選擇提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
腹腔鏡和開腹手術比較對交界性卵巢腫瘤復發影響的隨機對照試驗（RCT）或隊列研究。
1.1.2 研究對象
確診為交界性卵巢腫瘤患者。
1.1.3 干預措施
在RCT中，試驗組為腹腔鏡手術組，對照組為開腹手術；在隊列研究中，暴露因素為腹腔鏡操作手術。具體手術術式不限（保守或根治術式）。
1.1.4 結局指標
①主要結局指標：交界性卵巢腫瘤復發情況；②次要結局指標：腫塊直徑、腫塊破裂發生情況。
1.1.5 排除標準
①重復發表的文獻；②原始研究數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取者；③非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2015年11期）、Web of Science、EMbase、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，搜集腹腔鏡和開腹手術比較對交界性卵巢腫瘤復發影響的研究文獻，檢索年限均從建庫至2015年11月。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：交界性卵巢腫瘤、交界性卵巢癌、BOT、腹腔鏡等；英文檢索詞包括：borderline ovarian tumors、low malignant potential、BOT*、laparoscop*、peritoneoscop*、celioscop*等。以PubMed為例，其檢索策略見框?1。
框 1 PubMed檢索策略
(borderline ovarian tumors) OR (BOT*) OR (ovar* and low malignant potential) (laparoscop*) OR (peritoneoscop*) OR (celioscop*) OR (laparoscopic surgical procedure*) OR (laparoscopic surger*) #1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價
由2位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③研究對象的基本情況，包括納入例數、年齡等；④所關注的結局指標和結果測量數據。
RCT的偏倚風險采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具[11]進行評價。隊列研究的偏倚風險采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）[12]進行評價，NOS總分≥7分為高質量研究[13]。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。對有明顯的臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。若同時納入RCT和隊列研究，在進行Meta分析時，我們將按研究類型進行亞組分析。使用Stata 12.0軟件進行Egger和Begg檢驗，檢查是否存在發表偏倚。采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻549篇，經逐層篩選后，最終納入19個隊列研究[14-32]，其中來自同一作者的2篇[14, 15]文獻報道了同一研究的結果，但提供的數據互補，故均予納入。文獻篩選流程和結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入文獻的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后復發率
所有納入研究均報告了復發情況，但1個研究[32]未提供相關數據，且聯系作者未果，故未納入Meta分析。18個研究的隨機效應模型Meta分析結果顯示，腹腔鏡手組的術后復發率明顯高于開腹手術組[OR=1.75，95%CI（1.05，2.91），P=0.03]。進一步按手術術式不同進行亞組分析，結果顯示無論是采用保守手術[OR=1.22，95%CI（0.71，2.08），P=0.47]還是根治手術[OR=4.38，95%CI（0.85，22.68），P=0.08]，兩組術后復發率差異無統計學意義，見圖 2。
圖2
腹腔鏡與開腹手術治療交界性卵巢腫瘤復發率比較的Meta分析
2.3.2 術中腫塊破裂發生率
共納入5個研究[17, 23, 25, 30, 31]，622例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，腹腔鏡手術組的腫塊破裂發生率明顯高于開腹手術組，且差異有統計學意義[OR=3.99，95%CI（2.54，6.26），P < 0.000?01]，見圖 3。
圖3
腹腔鏡與開腹手術治療交界性卵巢腫瘤術中腫塊破裂發生率比較的Meta分析
2.3.3 腫塊直徑
共納入8個研究[16, 17, 21-23, 27, 29, 30]，1?037例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，腹腔鏡手術組的腫塊徑線明顯小于開腹手術組，且差異有統計學意義[MD=-6.88，95%CI（-8.15，-5.61），P < 0.000?01]，見圖 4。
圖4
腹腔鏡與開腹手術治療交界性卵巢腫瘤腫塊直徑比較的Meta分析
2.3.4 發表偏倚
我們對術后復發率結果進行發表偏倚風險分析，Egger’s（P=0.069）和Begg’s檢驗（P=0.177）結果顯示存在發表偏倚的可能性較小，見圖 5、6。
圖5
兩組術后復發率的發表偏倚風險分析（Egger’s檢驗）
圖6
兩組術后復發率的發表偏倚風險分析（Begg’s檢驗）
2.3.5 敏感性分析
對術后復發率，我們逐一剔除單個研究進行了敏感性分析，結果顯示剔除單個研究后的合并結果并未發生明顯改變，說明Meta分析結果的穩定性較好。
3 討論
本研究重點關注腹腔鏡手術和開腹手術治療BOTs術后復發情況。有研究指出[30]腹腔鏡手術組術中出血、住院時間較開腹手術組少。本次Meta分析結果提示：對比開腹手術，腹腔鏡手術組中，腫塊直徑小，但術中腫塊破裂和術后復發率高。分析可能的原因為：①腹腔鏡作為一種微創術式，對腫塊大小要求高；②腹腔鏡手術作為一項新興手術操作，術者對腹腔鏡的掌握程度及對鏡下的組織解剖結構認識程度的參差不齊，可能導致術中腫塊破裂的發生；③腫塊破裂后致囊液外滲，一定程度上導致了術后種植復發的發生；④腹腔鏡手術后，大多經腹壁的Trocar路徑將腫塊組織從腹腔取出，在取出腫塊組織及器械的過程中均有可能導致腫瘤腹壁種植[33, 34]。但BOTs的復發因素復雜。近年已有多位學者對影響BOTs復發的因素展開研究，發現手術范圍以及腫瘤組織學類型都與BOTs術后復發相關[35-37]。在手術范圍方面，有研究指出，行保守性手術患者比根治性手術患者更容易復發[35, 36]。在本Meta分析中，對保守性和根治性手術中有限的數據進行了亞組分析，發現腹腔鏡手術組與開腹手術組間的復發率均無差異；在腫瘤組織類型方面，有學者發現漿液性BOTs比黏液性BOTs更容易復發，但是黏液性與乳頭狀結構腫瘤復發時更傾向惡性[36, 37]。由于受納入研究的限制，在對比兩組間術后復發率時，并未對腫瘤性質行亞組分析，探討不同性質腫瘤對BOTs復發的影響，這可能在一定程度上影響結果的可靠性。
本研究的局限性：①納入研究均為回顧性研究，且各研究質量良莠不齊，納入研究組間病例數差距懸殊（604 vs. 1?689）；②影響BOTs術后復發的因素復雜，但受納入研究影響，本次Meta分析并未分析腹腔鏡手術與開腹手術中黏液性與漿液性腫瘤間術后復發率差異；③納入研究間存在明顯的異質性，對結果的影響不可忽視。
綜上所述，腹腔鏡手術治療交界性卵巢癌時，因對腫塊徑線要求較高，且有增加術中腫瘤破裂率及術后復發的風險，應謹慎考慮應用范圍。受納入研究的質量及納入病例數限制，腹腔鏡在交界性卵巢癌中的運用需更多高質量、大樣本研究進一步驗證。本研究僅分析了不同術式（腹腔鏡和開腹手術）治療BOTs的復發情況，但影響BOTs術后復發因素較復雜，如腫瘤的性質、術后的后續治療等，建議今后的研究將這些信息與手術方式聯系，可全面分析腹腔鏡與開腹手術治療交界性卵巢腫瘤術后復發的差異，便于為臨床提供更為寶貴的證據。
交界性卵巢腫瘤（borderline ovarian tumors，BOTs）是指一種生物學行為界于良、惡性腫瘤間的特殊類型的卵巢腫瘤，具有低度惡性潛能，其發生率在日本女性中約為0.9～3.4/10萬[1]。因交界性卵巢腫瘤的影像學表現和實驗室檢查結果與卵巢良、惡性腫瘤近似[2]，使得其診斷比較困難，臨床手術中約有5%經術中冰凍切片病理診斷為交界性卵巢腫瘤的患者最終確診為良性腫瘤[3]。有報道結果顯示分別有13.6%和2.3%的交界性卵巢腫瘤被術中冰凍切片病理誤診為侵襲性卵巢癌和良性病變[4]。近年來，交界性卵巢腫瘤在惡性卵巢癌中所占比例有所上升[5]，且相對惡性卵巢癌，交界性卵巢腫瘤在確診時大部分屬早期（Ⅰ期），患者發病年齡年輕化[6]，較惡性卵巢癌早約10年，多數患者仍有生育要求。
卵巢癌的手術治療包括雙側附件、子宮切除，淋巴結清掃和網膜切除[7]。而對于交界性卵巢腫瘤，為明確FIGO分期，原則上手術要求探查腹腔、腹腔沖洗、子宮及雙附件切除以及網膜切除[8]。但多數交界性卵巢腫瘤患者屬育齡期，尚有生育要求，因此常傾向于保守性手術治療。現有研究發現保守性手術治療交界性卵巢腫瘤的復發率高于非保守性手術，但并未增加患者腫瘤復發的死亡率[9]。目前FIGOⅠ期患者的5年、10生存率很高，分別為99%、97% [10]。
目前，腹腔鏡手術在婦產科中的應用已很普遍，腹腔鏡手術因創傷小、恢復快等優點在婦產科中的應用已很普遍。目前也有不少學者將其應用于治療交界性卵巢腫瘤，但由于交界性卵巢腫瘤的特殊性，腹腔鏡治療會不會影響術后復發情況仍有爭議。本研究旨在采用Meta分析方法對現有腹腔鏡和開腹手術比較對交界性卵巢腫瘤復發影響的已發表文獻進行系統評價，以期為臨床治療交界性卵巢腫瘤手術方式的選擇提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
腹腔鏡和開腹手術比較對交界性卵巢腫瘤復發影響的隨機對照試驗（RCT）或隊列研究。
1.1.2 研究對象
確診為交界性卵巢腫瘤患者。
1.1.3 干預措施
在RCT中，試驗組為腹腔鏡手術組，對照組為開腹手術；在隊列研究中，暴露因素為腹腔鏡操作手術。具體手術術式不限（保守或根治術式）。
1.1.4 結局指標
①主要結局指標：交界性卵巢腫瘤復發情況；②次要結局指標：腫塊直徑、腫塊破裂發生情況。
1.1.5 排除標準
①重復發表的文獻；②原始研究數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取者；③非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2015年11期）、Web of Science、EMbase、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，搜集腹腔鏡和開腹手術比較對交界性卵巢腫瘤復發影響的研究文獻，檢索年限均從建庫至2015年11月。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：交界性卵巢腫瘤、交界性卵巢癌、BOT、腹腔鏡等；英文檢索詞包括：borderline ovarian tumors、low malignant potential、BOT*、laparoscop*、peritoneoscop*、celioscop*等。以PubMed為例，其檢索策略見框?1。
框 1 PubMed檢索策略
(borderline ovarian tumors) OR (BOT*) OR (ovar* and low malignant potential) (laparoscop*) OR (peritoneoscop*) OR (celioscop*) OR (laparoscopic surgical procedure*) OR (laparoscopic surger*) #1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價
由2位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③研究對象的基本情況，包括納入例數、年齡等；④所關注的結局指標和結果測量數據。
RCT的偏倚風險采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具[11]進行評價。隊列研究的偏倚風險采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）[12]進行評價，NOS總分≥7分為高質量研究[13]。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。對有明顯的臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。若同時納入RCT和隊列研究，在進行Meta分析時，我們將按研究類型進行亞組分析。使用Stata 12.0軟件進行Egger和Begg檢驗，檢查是否存在發表偏倚。采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻549篇，經逐層篩選后，最終納入19個隊列研究[14-32]，其中來自同一作者的2篇[14, 15]文獻報道了同一研究的結果，但提供的數據互補，故均予納入。文獻篩選流程和結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入文獻的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后復發率
所有納入研究均報告了復發情況，但1個研究[32]未提供相關數據，且聯系作者未果，故未納入Meta分析。18個研究的隨機效應模型Meta分析結果顯示，腹腔鏡手組的術后復發率明顯高于開腹手術組[OR=1.75，95%CI（1.05，2.91），P=0.03]。進一步按手術術式不同進行亞組分析，結果顯示無論是采用保守手術[OR=1.22，95%CI（0.71，2.08），P=0.47]還是根治手術[OR=4.38，95%CI（0.85，22.68），P=0.08]，兩組術后復發率差異無統計學意義，見圖 2。
圖2
腹腔鏡與開腹手術治療交界性卵巢腫瘤復發率比較的Meta分析
2.3.2 術中腫塊破裂發生率
共納入5個研究[17, 23, 25, 30, 31]，622例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，腹腔鏡手術組的腫塊破裂發生率明顯高于開腹手術組，且差異有統計學意義[OR=3.99，95%CI（2.54，6.26），P < 0.000?01]，見圖 3。
圖3
腹腔鏡與開腹手術治療交界性卵巢腫瘤術中腫塊破裂發生率比較的Meta分析
2.3.3 腫塊直徑
共納入8個研究[16, 17, 21-23, 27, 29, 30]，1?037例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，腹腔鏡手術組的腫塊徑線明顯小于開腹手術組，且差異有統計學意義[MD=-6.88，95%CI（-8.15，-5.61），P < 0.000?01]，見圖 4。
圖4
腹腔鏡與開腹手術治療交界性卵巢腫瘤腫塊直徑比較的Meta分析
2.3.4 發表偏倚
我們對術后復發率結果進行發表偏倚風險分析，Egger’s（P=0.069）和Begg’s檢驗（P=0.177）結果顯示存在發表偏倚的可能性較小，見圖 5、6。
圖5
兩組術后復發率的發表偏倚風險分析（Egger’s檢驗）
圖6
兩組術后復發率的發表偏倚風險分析（Begg’s檢驗）
2.3.5 敏感性分析
對術后復發率，我們逐一剔除單個研究進行了敏感性分析，結果顯示剔除單個研究后的合并結果并未發生明顯改變，說明Meta分析結果的穩定性較好。
3 討論
本研究重點關注腹腔鏡手術和開腹手術治療BOTs術后復發情況。有研究指出[30]腹腔鏡手術組術中出血、住院時間較開腹手術組少。本次Meta分析結果提示：對比開腹手術，腹腔鏡手術組中，腫塊直徑小，但術中腫塊破裂和術后復發率高。分析可能的原因為：①腹腔鏡作為一種微創術式，對腫塊大小要求高；②腹腔鏡手術作為一項新興手術操作，術者對腹腔鏡的掌握程度及對鏡下的組織解剖結構認識程度的參差不齊，可能導致術中腫塊破裂的發生；③腫塊破裂后致囊液外滲，一定程度上導致了術后種植復發的發生；④腹腔鏡手術后，大多經腹壁的Trocar路徑將腫塊組織從腹腔取出，在取出腫塊組織及器械的過程中均有可能導致腫瘤腹壁種植[33, 34]。但BOTs的復發因素復雜。近年已有多位學者對影響BOTs復發的因素展開研究，發現手術范圍以及腫瘤組織學類型都與BOTs術后復發相關[35-37]。在手術范圍方面，有研究指出，行保守性手術患者比根治性手術患者更容易復發[35, 36]。在本Meta分析中，對保守性和根治性手術中有限的數據進行了亞組分析，發現腹腔鏡手術組與開腹手術組間的復發率均無差異；在腫瘤組織類型方面，有學者發現漿液性BOTs比黏液性BOTs更容易復發，但是黏液性與乳頭狀結構腫瘤復發時更傾向惡性[36, 37]。由于受納入研究的限制，在對比兩組間術后復發率時，并未對腫瘤性質行亞組分析，探討不同性質腫瘤對BOTs復發的影響，這可能在一定程度上影響結果的可靠性。
本研究的局限性：①納入研究均為回顧性研究，且各研究質量良莠不齊，納入研究組間病例數差距懸殊（604 vs. 1?689）；②影響BOTs術后復發的因素復雜，但受納入研究影響，本次Meta分析并未分析腹腔鏡手術與開腹手術中黏液性與漿液性腫瘤間術后復發率差異；③納入研究間存在明顯的異質性，對結果的影響不可忽視。
綜上所述，腹腔鏡手術治療交界性卵巢癌時，因對腫塊徑線要求較高，且有增加術中腫瘤破裂率及術后復發的風險，應謹慎考慮應用范圍。受納入研究的質量及納入病例數限制，腹腔鏡在交界性卵巢癌中的運用需更多高質量、大樣本研究進一步驗證。本研究僅分析了不同術式（腹腔鏡和開腹手術）治療BOTs的復發情況，但影響BOTs術后復發因素較復雜，如腫瘤的性質、術后的后續治療等，建議今后的研究將這些信息與手術方式聯系，可全面分析腹腔鏡與開腹手術治療交界性卵巢腫瘤術后復發的差異，便于為臨床提供更為寶貴的證據。
