引用本文： 高志文, 徐輝, 李雅馨, 劉凱. 聯合阿德福韋酯與恩替卡韋比較治療拉米夫定耐藥HBsAg陽性腎移植患者療效的隊列研究. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(8): 882-885. doi: 10.7507/1672-2531.20160136 復制
HBsAg陽性腎移植患者由于術后需要長期使用免疫抑制劑可能會導致HBV再激活，目前認為對于該類患者應在術前或術后即給予預防性抗病毒治療[1-3]。拉米夫定由于上市時間比較早、價格相對便宜、能有效抑制病毒復制且具有良好的耐受性等優點，在核苷類似物投入臨床應用后也常用于腎移植的抗病毒治療[4-6]。但是隨著治療時間的延長，高達40%以上的患者可能出現耐藥[7]，耐藥的出現不僅會降低抗病毒治療的療效，而且雖然大多數患者經過及時挽救治療后預后較好，但仍有小部分患者可能出現致死性的肝功能惡化[7]。阿德福韋酯是腺嘌呤核苷類似物，能有效抑制HBV病毒復制，對于拉米夫定耐藥的慢性乙肝的治療顯示出較好的療效[8]。由于阿德福韋酯代謝產物主要是通過腎臟清除，因此具有潛在腎毒性[9, 10]，能否用于HBsAg陽性腎移植患者仍存在爭議。恩替卡韋可以抑制病毒復制的多個環節，用于對拉米夫定耐藥患者可使肝臟組織學獲得明顯改善、病毒載量下降、ALT下降、具有良好的耐受性[11]，但其應用于HBsAg陽性腎移植患者的臨床資料有限。為了探討該類特殊患者耐藥后較合理的挽救治療方案，本研究回顧性分析了該類患者采用聯合阿德福韋酯或換用恩替卡韋治療的相關資料，對其抗病毒效果進行比較。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇2007年1月至2012年3月在四川大學華西醫院和三臺縣人民醫院門診或住院的經拉米夫定治療后出現耐藥的HBsAg陽性腎移植患者。排除標準：①合并HCV等其他病毒感染；②合并酒精性肝病、自身免疫性肝病、乙肝肝硬失代償期等；③隨訪時間< 12個月；④在隨訪過程中失訪> 6個月。
1.2 治療藥物
所有患者腎移植術后均采用神經鈣蛋白阻滯劑（CsA或FK506）、嗎替麥考酚酸（MMF）、強的松（Pred）為基礎的三聯免疫抑制方案，免疫抑制劑的劑量及方案根據患者血藥濃度及臨床情況調整。本研究根據患者情況及意愿分為聯合阿德福韋酯治療組（A組）和換用恩替卡韋治療組（B組）。抗病毒藥物使用劑量為拉米夫定100 mg/d，阿德福韋酯為10 mg/d，如患者在用藥過程中需要調整劑量，則參照說明書根據患者腎小球濾過率進行調整；恩替卡韋為1.0 mg/d。
1.3 觀察指標
所有納入研究的患者均按照隨訪要求在出現耐藥前及耐藥挽救治療后4周、12周、24周、48周、72周、96周進行門診隨訪，患者肝功能、腎功能（血肌酐、尿素氮）、血清HBV-DNA載量等檢測指標均由四川大學華西醫院或三臺縣人民醫院檢驗科完成。
1.4 診斷標準
患者在病毒學應答后出現病毒學突破伴或不伴生化學突破，并排除其他原因導致的病毒復制則認為出現病毒耐藥。病毒學應答指血清HBV-DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限1×103 copies/mL（完全病毒學應答），或較基線下降≥2 logU/mL（部分病毒學應答）。病毒學突破指在未更改治療的情況下，HBV-DNA水平比治療中最低點上升1 log值，或一度轉陰后又轉為陽性，可有或無ALT升高。生化學突破常發生在病毒學突破后，表現為ALT或/和AST復常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應排除由其他因素引起的ALT和AST升高。
1.5 統計方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，計量資料用均數±標準差（
2 結果
2.1 一般資料
本研究共納入15例患者，A組5例患者，B組10例患者；男性13例，女性2例，以男性患者為主，平均年齡為36.7±6.6歲，HBeAg陽性4例，陰性11例，出現拉米夫定耐藥的時間為4～36月，平均為18.9±8.7月，挽救治療后平均隨訪時間為118.4±36.8周。A、B兩組患者的基本資料見表 1，兩組之間基線具有可比性。
表1
A、B兩組基線水平比較
2.2 肝功能復常率
對出現拉米夫定耐藥的患者給予挽救性抗病毒治療及保肝治療4周、12周、24周、48周、72周、96周后，A、B兩組之間的肝功能復常率見表 2。
表2
A、B兩組不同隨訪時間的肝功能復常率比較[n/N（%）]
2.3 HBV-DNA陰轉率
經治療4周、12周、24周、48周、72周、96周后，A、B兩組HBV-DNA陰轉率（HBV-DNA載量降到最低檢測值下限< 1.00E+03 copies/mL）見表 3，結果發現A、B兩組的HBV-DNA陰轉率差異無統計學意義。此外，A組治療24周后仍有3例患者未達到HBV-DNA陰轉，至隨訪結束，1例患者病毒持續低水平復制。B組至隨訪結束仍有1例患者病毒維持在低水平復制，但患者肝功能完全正常。所有患者至隨訪結束HBV-DNA累積陰轉率見圖 1。
表3
A、B兩組不同隨訪時間HBV-DNA陰轉率比較[n/N（%）]
圖1
A、B兩組累積HBV-DNA陰轉率
2.4 不良反應
15例患者在隨訪期間均未出現不能耐受的不良反應。不同隨訪時間肌酐水平見表 4，結果顯示兩組差異無明顯統計學意義。但A組有2例患者出現一過性肌酐水平的輕度升高，經嚴密動態監測至隨訪結束，2例患者的肌酐水均恢復并保持在正常水平內。
表4
A、B兩組不同隨訪時間肌酐水平比較（μmol/L）
3 討論
抗病毒治療可以降低HBsAg陽性腎移植患者術后發生爆發性肝炎的風險，使其與HBsAg陰性的腎移植患者生存率相似，改善該類患者的預后[12, 13]。然而長期抗病毒治療必然會導致耐藥的出現，其中，以拉米夫定耐藥發生率最高，有文獻報道HBsAg陽性的腎移植患者術后使用拉米夫定抗病毒治療耐藥率高達80% [7]。拉米夫定耐藥的患者如不及時給予挽救治療，將會加速肝炎的進展，導致肝硬化的發生。
目前，關于HBsAg陽性腎移植患者拉米夫定耐藥后的挽救治療方案仍處于探討階段且存在一些治療矛盾，一方面對于腎功不全、腎移植術后患者原則上應盡力避免使用阿德福韋酯、替諾福韋等具有潛在腎毒性的抗病毒藥物；另一方面，阿德福韋酯、替諾福韋在目前核苷類似物耐藥挽救治療方案中又占有重要地位。有研究認為，繼續使用拉米夫定[14]、單用阿德福韋酯[15]、聯合阿德福韋酯[16]、換用恩替卡韋[17]等挽救治療方案有一定的療效，但由于缺乏大樣本及對照研究，不同挽救治療方案效果對比的研究相對較少，因此對于該類患者的挽救治療仍沒有統一的標準。
本研究將聯合阿德福韋酯或換用恩替卡韋的療效進行對比，從研究結果來看兩者在隨訪過程中均出現較高的肝功復常率及HBV-DNA陰轉率，研究結果與吳杭源等[18]研究結果相似，其研究中聯用阿德福韋酯治療與換用恩替卡韋治療的患者在12周、24周、48周和96周的HBV-DNA陰轉率分別為75 vs. 50%、88% vs. 75%、100% vs. 100%、100% vs. 100%，本研究中兩組HBV-DNA載量陰轉率分別為10% vs. 50%、40% vs. 80%、40% vs. 80%、75% vs. 88%，本研究中患者病毒下降速度似乎相對比較緩慢，與TseKC等[19]研究結果一致。由于阿德福韋酯具有潛在的腎毒性，能否用于該類患者仍存在一定爭議，本研究中有2例聯用阿德福韋酯的患者出現一過性肌酐水平的輕度升高，在密切監測腎功能的前提下未調整阿德福韋酯劑量，后患者肌酐水平恢復正常并保持至隨訪結束，與Fontaine等[20]及Tse等[19]研究結果相似。但是樣本量的不足、隨訪不完整，以及只是回顧性觀察，均是本研究的局限性，對于該類患者如需使用阿德福韋酯建議密切監測患者腎功能，根據患者肌酐清除率調整劑量則相對安全。
關于恩替卡韋，有研究表明同阿德福韋和替諾福韋相比沒有明顯的潛在腎毒性[21]，具有良好的安全性和耐受性，可以作用于乙肝病毒復制過程中逆轉錄的3個環節。本研究中換用恩替卡韋的患者在隨訪期間出現較高的病毒學及生化應答率，且未發現明顯不良反應及肌酐水平升高，與Kamar等[17]研究結果類似。既往對于拉米夫定耐藥的慢乙肝患者可考慮采取聯合阿德福韋或換用恩替卡韋[25]，恩替卡韋建議劑量為1.0 mg，但近年來各指南對于無腎功損害患者更傾向于推薦采用聯合阿德福韋或換用替諾福韋的策略。對于腎移植患者以及腎功不全患者，阿德福韋和替諾福韋的潛在腎毒性不容忽視，由此尚未形成一致的挽救治療策略。本研究發現無論采用聯合阿德福韋酯還是換用恩替卡韋治療的挽救治療方案并非所有患者均可達到最佳治療目標，仍有小部分患者病毒不能完全抑制，但所有患者肝功能均恢復正常。
綜上，采用拉米夫定聯合阿德福韋酯或換用恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的HBsAg陽性腎移植患者均可有效抑制病毒復制，促使患者肝功復常。但是部分使用阿德福韋酯的患者可能出現肌酐升高，需密切監測患者腎功能。對于HBsAg陽性腎移植患者而言，考慮到抗病毒治療的長期性以及應盡力避免耐藥發生而不得不使用具有潛在腎毒性的挽救治療藥物，在初始治療時即采用恩替卡韋等高效、低耐藥發生率、安全性高的抗病毒藥物可能更為適合。
HBsAg陽性腎移植患者由于術后需要長期使用免疫抑制劑可能會導致HBV再激活，目前認為對于該類患者應在術前或術后即給予預防性抗病毒治療[1-3]。拉米夫定由于上市時間比較早、價格相對便宜、能有效抑制病毒復制且具有良好的耐受性等優點，在核苷類似物投入臨床應用后也常用于腎移植的抗病毒治療[4-6]。但是隨著治療時間的延長，高達40%以上的患者可能出現耐藥[7]，耐藥的出現不僅會降低抗病毒治療的療效，而且雖然大多數患者經過及時挽救治療后預后較好，但仍有小部分患者可能出現致死性的肝功能惡化[7]。阿德福韋酯是腺嘌呤核苷類似物，能有效抑制HBV病毒復制，對于拉米夫定耐藥的慢性乙肝的治療顯示出較好的療效[8]。由于阿德福韋酯代謝產物主要是通過腎臟清除，因此具有潛在腎毒性[9, 10]，能否用于HBsAg陽性腎移植患者仍存在爭議。恩替卡韋可以抑制病毒復制的多個環節，用于對拉米夫定耐藥患者可使肝臟組織學獲得明顯改善、病毒載量下降、ALT下降、具有良好的耐受性[11]，但其應用于HBsAg陽性腎移植患者的臨床資料有限。為了探討該類特殊患者耐藥后較合理的挽救治療方案，本研究回顧性分析了該類患者采用聯合阿德福韋酯或換用恩替卡韋治療的相關資料，對其抗病毒效果進行比較。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇2007年1月至2012年3月在四川大學華西醫院和三臺縣人民醫院門診或住院的經拉米夫定治療后出現耐藥的HBsAg陽性腎移植患者。排除標準：①合并HCV等其他病毒感染；②合并酒精性肝病、自身免疫性肝病、乙肝肝硬失代償期等；③隨訪時間< 12個月；④在隨訪過程中失訪> 6個月。
1.2 治療藥物
所有患者腎移植術后均采用神經鈣蛋白阻滯劑（CsA或FK506）、嗎替麥考酚酸（MMF）、強的松（Pred）為基礎的三聯免疫抑制方案，免疫抑制劑的劑量及方案根據患者血藥濃度及臨床情況調整。本研究根據患者情況及意愿分為聯合阿德福韋酯治療組（A組）和換用恩替卡韋治療組（B組）。抗病毒藥物使用劑量為拉米夫定100 mg/d，阿德福韋酯為10 mg/d，如患者在用藥過程中需要調整劑量，則參照說明書根據患者腎小球濾過率進行調整；恩替卡韋為1.0 mg/d。
1.3 觀察指標
所有納入研究的患者均按照隨訪要求在出現耐藥前及耐藥挽救治療后4周、12周、24周、48周、72周、96周進行門診隨訪，患者肝功能、腎功能（血肌酐、尿素氮）、血清HBV-DNA載量等檢測指標均由四川大學華西醫院或三臺縣人民醫院檢驗科完成。
1.4 診斷標準
患者在病毒學應答后出現病毒學突破伴或不伴生化學突破，并排除其他原因導致的病毒復制則認為出現病毒耐藥。病毒學應答指血清HBV-DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限1×103 copies/mL（完全病毒學應答），或較基線下降≥2 logU/mL（部分病毒學應答）。病毒學突破指在未更改治療的情況下，HBV-DNA水平比治療中最低點上升1 log值，或一度轉陰后又轉為陽性，可有或無ALT升高。生化學突破常發生在病毒學突破后，表現為ALT或/和AST復常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應排除由其他因素引起的ALT和AST升高。
1.5 統計方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，計量資料用均數±標準差（
2 結果
2.1 一般資料
本研究共納入15例患者，A組5例患者，B組10例患者；男性13例，女性2例，以男性患者為主，平均年齡為36.7±6.6歲，HBeAg陽性4例，陰性11例，出現拉米夫定耐藥的時間為4～36月，平均為18.9±8.7月，挽救治療后平均隨訪時間為118.4±36.8周。A、B兩組患者的基本資料見表 1，兩組之間基線具有可比性。
表1
A、B兩組基線水平比較
2.2 肝功能復常率
對出現拉米夫定耐藥的患者給予挽救性抗病毒治療及保肝治療4周、12周、24周、48周、72周、96周后，A、B兩組之間的肝功能復常率見表 2。
表2
A、B兩組不同隨訪時間的肝功能復常率比較[n/N（%）]
2.3 HBV-DNA陰轉率
經治療4周、12周、24周、48周、72周、96周后，A、B兩組HBV-DNA陰轉率（HBV-DNA載量降到最低檢測值下限< 1.00E+03 copies/mL）見表 3，結果發現A、B兩組的HBV-DNA陰轉率差異無統計學意義。此外，A組治療24周后仍有3例患者未達到HBV-DNA陰轉，至隨訪結束，1例患者病毒持續低水平復制。B組至隨訪結束仍有1例患者病毒維持在低水平復制，但患者肝功能完全正常。所有患者至隨訪結束HBV-DNA累積陰轉率見圖 1。
表3
A、B兩組不同隨訪時間HBV-DNA陰轉率比較[n/N（%）]
圖1
A、B兩組累積HBV-DNA陰轉率
2.4 不良反應
15例患者在隨訪期間均未出現不能耐受的不良反應。不同隨訪時間肌酐水平見表 4，結果顯示兩組差異無明顯統計學意義。但A組有2例患者出現一過性肌酐水平的輕度升高，經嚴密動態監測至隨訪結束，2例患者的肌酐水均恢復并保持在正常水平內。
表4
A、B兩組不同隨訪時間肌酐水平比較（μmol/L）
3 討論
抗病毒治療可以降低HBsAg陽性腎移植患者術后發生爆發性肝炎的風險，使其與HBsAg陰性的腎移植患者生存率相似，改善該類患者的預后[12, 13]。然而長期抗病毒治療必然會導致耐藥的出現，其中，以拉米夫定耐藥發生率最高，有文獻報道HBsAg陽性的腎移植患者術后使用拉米夫定抗病毒治療耐藥率高達80% [7]。拉米夫定耐藥的患者如不及時給予挽救治療，將會加速肝炎的進展，導致肝硬化的發生。
目前，關于HBsAg陽性腎移植患者拉米夫定耐藥后的挽救治療方案仍處于探討階段且存在一些治療矛盾，一方面對于腎功不全、腎移植術后患者原則上應盡力避免使用阿德福韋酯、替諾福韋等具有潛在腎毒性的抗病毒藥物；另一方面，阿德福韋酯、替諾福韋在目前核苷類似物耐藥挽救治療方案中又占有重要地位。有研究認為，繼續使用拉米夫定[14]、單用阿德福韋酯[15]、聯合阿德福韋酯[16]、換用恩替卡韋[17]等挽救治療方案有一定的療效，但由于缺乏大樣本及對照研究，不同挽救治療方案效果對比的研究相對較少，因此對于該類患者的挽救治療仍沒有統一的標準。
本研究將聯合阿德福韋酯或換用恩替卡韋的療效進行對比，從研究結果來看兩者在隨訪過程中均出現較高的肝功復常率及HBV-DNA陰轉率，研究結果與吳杭源等[18]研究結果相似，其研究中聯用阿德福韋酯治療與換用恩替卡韋治療的患者在12周、24周、48周和96周的HBV-DNA陰轉率分別為75 vs. 50%、88% vs. 75%、100% vs. 100%、100% vs. 100%，本研究中兩組HBV-DNA載量陰轉率分別為10% vs. 50%、40% vs. 80%、40% vs. 80%、75% vs. 88%，本研究中患者病毒下降速度似乎相對比較緩慢，與TseKC等[19]研究結果一致。由于阿德福韋酯具有潛在的腎毒性，能否用于該類患者仍存在一定爭議，本研究中有2例聯用阿德福韋酯的患者出現一過性肌酐水平的輕度升高，在密切監測腎功能的前提下未調整阿德福韋酯劑量，后患者肌酐水平恢復正常并保持至隨訪結束，與Fontaine等[20]及Tse等[19]研究結果相似。但是樣本量的不足、隨訪不完整，以及只是回顧性觀察，均是本研究的局限性，對于該類患者如需使用阿德福韋酯建議密切監測患者腎功能，根據患者肌酐清除率調整劑量則相對安全。
關于恩替卡韋，有研究表明同阿德福韋和替諾福韋相比沒有明顯的潛在腎毒性[21]，具有良好的安全性和耐受性，可以作用于乙肝病毒復制過程中逆轉錄的3個環節。本研究中換用恩替卡韋的患者在隨訪期間出現較高的病毒學及生化應答率，且未發現明顯不良反應及肌酐水平升高，與Kamar等[17]研究結果類似。既往對于拉米夫定耐藥的慢乙肝患者可考慮采取聯合阿德福韋或換用恩替卡韋[25]，恩替卡韋建議劑量為1.0 mg，但近年來各指南對于無腎功損害患者更傾向于推薦采用聯合阿德福韋或換用替諾福韋的策略。對于腎移植患者以及腎功不全患者，阿德福韋和替諾福韋的潛在腎毒性不容忽視，由此尚未形成一致的挽救治療策略。本研究發現無論采用聯合阿德福韋酯還是換用恩替卡韋治療的挽救治療方案并非所有患者均可達到最佳治療目標，仍有小部分患者病毒不能完全抑制，但所有患者肝功能均恢復正常。
綜上，采用拉米夫定聯合阿德福韋酯或換用恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的HBsAg陽性腎移植患者均可有效抑制病毒復制，促使患者肝功復常。但是部分使用阿德福韋酯的患者可能出現肌酐升高，需密切監測患者腎功能。對于HBsAg陽性腎移植患者而言，考慮到抗病毒治療的長期性以及應盡力避免耐藥發生而不得不使用具有潛在腎毒性的挽救治療藥物，在初始治療時即采用恩替卡韋等高效、低耐藥發生率、安全性高的抗病毒藥物可能更為適合。
